Los últimos reductos de la Cirugía Ultrarradical

Jorge Sánchez-Lander*

Flip Flap

Doctor: usted es solo el resultado de su entrenamiento.

Alexander Brunschwig (1901-1969)

English version: The Last Remmants of Ultra-radical Surgery

La cirugía para finales de la década de 1940 entra en esa fase que desembocará en su actual esplendor. Desde finales del siglo XIX hasta mediados de los años 1940 se consolidó la formulación de procedimientos radicales como la mastectomía radical de Halsted-Meyer, la histerectomía radical de Wertheim-Meigs-Okabayashi y la vulvectomía radical, algunos de ellos, aún vigentes. De forma incidental, para esa misma fecha el mundo se recuperaba de la irracional devastación de la Segunda Guerra Mundial. La destrucción masiva e instantánea de Hiroshima y Nagasaki en 1945 coincide cronológicamente  con el surgimiento del pensamiento ultrarradical en cirugía oncológica en su máxima expresión.  Una tendencia que se planteaba dar la lucha contra un tumor mediante la cirugía más agresiva que la humanidad habría de conocer.  Si con los procedimientos radicales se registraban resultados cada vez más alentadores, ¿por qué no ir más lejos?  Bajo esa premisa surgen las mastectomías ultrarradicales con resecciones extensas de pared torácica, vaciamientos linfáticos en sitios recónditos,  pancreatoduodenectomías, resecciones interescápulo-torácicas, comandos maxilares y hasta hemicorporectomias como parte del variado repertorio técnico de esa tendencia.

En ginecología oncológica la figura más importante asociada a la escuela ultrarradical fue Alexander Brunschwig (1901-1969). Nacido en El Paso, Texas e hijo de inmigrantes alsacianos, fue un estudiante de excelencia. Inicialmente realizó una residencia en patología, desarrollando posteriormente  su entrenamiento quirúrgico en las Universidades de Chicago y de Estrasburgo, en una etapa histórica caracterizada por la predominancia de la cirugía; momento en el cual la radioterapia era la alternativa más prometedora e interesante, pero que aún considerada como experimental.

En 1935, Whipple, Parsons y Mullins describieron la primera pancreatoduodenectomía por un cáncer de cabeza pancreática en dos tiempos, es decir con la fase de reconstrucción anastomótica diferida. Sin embargo, se ha reconocido a Brunschwig como el primero en realizarla en un solo tiempo en 1937, hecho que fue reconocido por Schwartz y Maingot en sus famosos textos de cirugía en 1974.

En 1947, Brunschwig es invitado  a encabezar el departamento de ginecología oncológica del Memorial de Nueva York. Coincidía con dos de los más destacados ultrarradicalistas: Hays Martin en el departamento de cabeza y cuello  y con Ted Miller pionero de las amputaciones ultrarradicales. Como bien describe Boronow, fueron los días gloriosos de la cirugía ultrarradical.  En cuanto a las grandes resecciones pelvianas, a pesar que el primer procedimiento de exenteración total pelviana por cáncer de recto  se le atribuye a Eugene Bricker en 1940, Brunschwig fue uno de los especialistas con mayor experiencia en este procedimiento, especialmente en cáncer ginecológico. La extensa intervención consistía en la escisión en bloc de vejiga, uréteres distales, útero, anexos, vagina y una resección abdominoperineal de anorrecto, conjuntamente con todo el contenido célulo-ganglionar pelviano.   La reconstrucción del tracto urinario y digestivo se realizaba mediante una ureterocolostomía, bautizada como wet colostomy.  Era indispensable un estricto soporte hemodinámico con soluciones hidroelectrolíticas y hemoderivados que fluían a la par del veloz movimiento de las gigantescas tijeras especialmente diseñadas para dicha intervención. Una vez concluida la fase de resección y exteriorización de los estomas, la pelvis era empacada con voluminosos rollos de gasa que se retiraban bajo sedación 48-72 horas después por vía perineal en la habitación. Esta cirugía constituyó, para su momento, una alternativa terapéutica con demostrada eficacia, con una supervivencia global de alrededor de 20% a los cinco años. Sin embargo, para su primer informe con 22 casos, una de cada cuatro pacientes falleció durante el acto operatorio debido a una hemorragia incontenible.

Actualmente, es un procedimiento reservado en ginecología  especialmente para el rescate quirúrgico de pacientes con recaídas centrales de tumores de cuello uterino y de vagina tratados previamente con quimio-radioterapia, erigiéndose como uno de los últimos reductos de la Era Ultrarradical. Con una mortalidad perioperatoria menor del 5% y una supervivencia global a los 5 años entre 30 y 50%, que ha mejorado debido principalmente a la acuciosa selección de los casos en los cuales se podría registrar un verdadero beneficio. El uso de los estudios avanzados de imágenes y la laparoscopia preoperatoria también han sido cruciales en este sentido. Otro de los aspectos que ha evolucionado de forma marcada son los métodos de reconstrucción independientes como las neovejigas heterotópicas continentes, las neovaginas y las anastomosis colo-anales bajas, con una disminución de las secuelas postquirúrgicas. Así mismo el abordaje laparoscópico convencional y recientemente asistido por robótica, apuntan a la mejoría en el control de la enfermedad y en la morbilidad postoperatoria.

La exenteración pelviana, un procedimiento que el mismo Brunschwig calificó como cruel y brutal,   preserva de forma indeleble en su esencia el haberse ideado en el período de mayor radicalidad de la historia de la cirugía. No obstante se reedita desde hace pocos años como una alternativa válida pero con un costo en morbilidad e impacto emocional en la paciente importante. Se considera  como la única forma eficaz de rescate en una recaída centropelviana cuando la quimiorradioterapia ya no es una opción y con una tasa de supervivencia realmente interesante. Una intervención quirúrgica que se ha ido reinventando inteligentemente en su percepción, indicaciones y técnica desde hace siete décadas, como una de las más patentes demostraciones de que la cirugía, al igual que la energía, no se crea ni se destruye, solo se transforma.

*Cirujano Oncólogo, especialista en Ginecología Oncológica y Mastología. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clinica Santa Sofía. Caracas, Venezuela.

  1. Boronow RC. Remembering Alexander Brunschwig, MD (1901–1969).Gynecologic Oncology 2008; 111: S2–S8
  2. Brunschwig A. Complete excision of pelvic viscera for advanced carcinoma. Cancer 1948;1:177-183.
  3. Levine DA, Bochner BH,Chi DS Pelvic Exenteration. Atlas of Procedures in Gynecologic Oncology. Levine DA, Barakat RR, Abu Rustum, NR. Ed. Informa, London, United Kingdom 2008.

Vacuna nonavalente contra VPH: la nueva generación.

 

Paula Cortiñas Sardi*

00046072Vivir, errar, caer, triunfar, crear la vida a partir de la vida.

James Joyce, 1915.

English version: 9-Valent HPV vaccine: the new generation

Es ampliamente conocido que el cáncer de cuello uterino es prevenible a través del tratamiento adecuado de las lesiones preinvasivas. Además, siendo su etiología producto de la carcinogénesis inducida por algunos tipos de virus de papiloma humano (VPH), es prevenible, desde hace algunos años, a través de la inmunización contra los tipos virales más frecuentemente asociados al desarrollo de este tipo de neoplasia. Hasta la fecha, se disponía de dos vacunas: una bivalente contra los tipos 16 y 18 y otra tetravalente, contra 16, 18, 6 y 11. Además del cáncer de cuello uterino, estas vacunas profilácticas también previenen otros cánceres donde el VPH juega un papel importante en su iniciación y desarrollo, como vulva, vagina y ano, principalmente.

El 10 de diciembre de 2014, la Food and Drug Administration (FDA) de los EEUU aprobó la vacuna nonavalente, Gardasil 9, que previene la infección por 9 tipos de VPH: además de los tipos 6, 11, 16 y 18, previamente incluidos en la vacuna tetravalente, incluye a 31, 33, 45, 52 y 58. La aprobación es para niñas y mujeres entre los 9 y 26 años y varones entre los 9 y 15 años, para prevenir cáncer cervical, vulvar, vaginal y anal causado por los tipos de VPH de alto riesgo 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 y la prevención de las verrugas genitales asociadas a los tipos de VPH de bajo riesgo 6 y 111.

De acuerdo a estudios de incidencia de infección por tipos de VPH en cáncer de cuello uterino, incluyendo un estudio realizado en Venezuela2, si se le atribuye a los tipos 16 y 18 al menos un 70% de los casos, la vacuna nonavalente aumentaría la cobertura hasta un 90%, evitando a su vez entre el 75 y el 85% de los casos de NIC2-33. Esta nueva vacuna tiene un diseño similar a la tetravalente, con la misma dosificación y perfil similar de eficacia, seguridad y efectos secundarios.

Se realizaron varios estudios en Fase III que están en proceso de publicación: un primer estudio de eficacia realizado en 14.000 mujeres entre 16 y 26 años para evaluar dosificación, eficacia, inmunogenicidad y seguridad. Los estudios donde se comparó la inmunogenicidad de la vacuna entre adolescentes de ambos sexos y en relación a los adultos. Los estudios de uso concomitante con otras vacunas en adolescentes como vacuna antimeningocóccica, refuerzo de vacuna triple y Repevax, que incluye polio. También se hizo un estudio de seguridad en pacientes previamente vacunadas con la vacuna tetravalente contra VPH. Es importante destacar, que en estos estudios, por razones éticas, no se utilizó placebo, como en los estudios realizados con la vacuna tetravalente, sino que se comparó con esta última. Los diseños fueron de no-inferioridad con respecto a la vacuna tetravalente en lo que respecta a los tipos 6, 11, 16 y 18, y de eficacia superior con respecto a los nuevos tipos de la vacuna nonavalente. Hay otros dos estudios en fase III que no han concluido que son los de comparación de respuesta inmunológica entre mujeres y hombres y el estudio de vacunación en dos dosis.

Los resultados de los estudios de eficacia4 demostraron no inferioridad al comparar los mismos tipos de ambas vacunas (6, 11, 16 y 18), una protección mayor del 97% contra los tipos 31, 33, 45, 52 y 58 y una inmunogenicidad no inferior entre mujeres jóvenes y adolescentes de ambos sexos. Esto significa que la nueva vacuna podría ser tan eficiente como la anterior para la prevención de los cuatro tipos iniciales y previene de forma adecuada la infección por los tipos recientemente incluidos al compararla con la vacuna tetravalente. Los efectos adversos fueron similares al comparar ambas vacunas. No hubo interferencia de la vacuna nonavalente al usarla concomitantemente con otras vacunas; tampoco se evidenciaron efectos indeseables al inmunizar a pacientes previamente vacunadas con la vacuna tetravalente contra VPH.

Existen varios aspectos qué destacar antes de iniciarse esta nueva fase de prevención primaria de cáncer de cuello uterino. En primer lugar, cuál va a ser el costo de la vacuna nonavalente en comparación con la tetravalente y la bivalente, que probablemente será mayor, y si la relación costo-beneficio es similar o mayor al comparar con las vacunas ya existentes, sabiendo que el aumento de la prevención sería aproximadamente de un 20%. El impacto sobre el desarrollo de verrugas genitales y otras patologías asociadas a los virus de bajo riesgo teóricamente se mantendrá igual, pues la nueva vacuna no ofrece diferencia al respecto.

El otro aspecto a considerar es si la vacuna nonavalente sustituiría a las vacunas disponibles. Pareciera adecuado, de ahora en adelante, vacunar a las niñas con la nonavalente, porque protege contra un número mayor de tipos oncogénicos de VPH, pero nuevamente, deberá considerarse el costo-beneficio comparando los tres tipos de vacuna existentes para prevenir el cáncer de cuello uterino, ya que los tipos 16 y 18, además de ser los más prevalentes, son los tipos más oncogénicos. Es necesario evaluar, si una diferencia del 20% justificaría una inversión mayor en inmunización. Hasta el momento, los países que no tienen una implementación satisfactoria de las vacunas disponibles presentan una mayor incidencia de cáncer de cuello uterino5. De mantenerse esta tendencia es poco probable que mejoren los programas de prevención primaria, en esas regiones, con el advenimiento de la nueva vacuna. La desigualdad que se evidencia con respecto a la pesquisa y tratamiento de lesiones preinvasivas de cuello uterino, desafortunadamente se suma a la falta de un plan eficiente de vacunación contra VPH en los países con mayor incidencia.

El tercer aspecto y, quizás el más importante, es decidir qué hacer con las millones de personas ya vacunadas con las vacunas bivalente y tetravalente: si serán inmunizadas con la nueva vacuna nonavalente, si se justifica sintetizar una vacuna complementaria con los cinco tipos no presentes en las vacunas originales, lo cual parece poco probable, y vacunarlas, o si simplemente se les realizaría un seguimiento más estricto que a aquellas inmunizadas con la nonavalente. Muchas de las niñas vacunadas en su momento ya son mujeres y la mayoría habrá iniciado su actividad sexual, por lo que ya no se considerarían como población objetivo para la nueva vacuna, por la probabilidad que tienen de haber estado en contacto con algunos de los virus recientemente incluidos.

Otro aspecto a evaluar, probablemente en el mediano plazo, es cómo se modificarían los esquemas de pesquisa en la población que ha sido vacuna contra los nueve tipos de VPH, ya que la probabilidad de desarrollar cáncer de cuello uterino o lesiones preinvasivas, es mucho menor. Probablemente este aspecto se irá modificando sobre la marcha realizando pesquisas más selectivas a poblaciones desprotegidas o identificando los tipos no incluidos en ninguna de las inmunizaciones.

La introducción de la vacuna nonavalente es definitivamente una buena noticia. Ampliando el espectro de protección contra VPH, el cerco alrededor del cáncer de cuello uterino y de otros tipos de cáncer asociados a este virus, se va estrechando. Probablemente la disminución sustancial en la incidencia de cáncer de cuello uterino, que será a largo plazo, es una realidad tangible siempre que los programas organizados de inmunizaciones y pesquisa tengan una cobertura adecuada en los países con mayor incidencia de la enfermedad. Ese debe ser el compromiso de todos los que abogamos por la erradicación del cáncer de cuello uterino en las generaciones futuras.

*Centro de Especialidades Salud Chacao, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía. Caracas, Venezuela.

  1. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm426485.htm
  2. Sánchez-Lander JE et al. Human Papillomavirus in invasive cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia 2 and 3 in Venezuela: a cross sectional study. Cancer Epidemiol 2012;36(5):e284
  3. http://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-oct-2013/03-HPV-Luxembourg.pdf
  4. http://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2014-06/HPV-02-Luxembourgpost.pdf
  5. Hawkes S, Lewis DA. HPV vaccine strategies: equitable and effective. Sex Trans Dis 2014;90(7):510.

Vacunación contra VPH: ¿es necesario vacunar a todas?

Paula Cortiñas Sardi*

Maria-2-(2)Cuando emprendas tu viaje a Ítaca
pide que el camino sea largo,
…Que sean muchas las mañanas de verano
en que llegues -¡con qué placer y alegría! –
a puertos nunca antes vistos.
C.P. Cavafis, Ítaca. Alianza Editorial 1982.

English version: HPV Vaccination: Is necesary vaccinate everyone?

 

Para la prevención primaria del cáncer de cuello uterino se dispone actualmente de dos vacunas que evitan la infección por VPH 16 y 18: la tetravalente, que además evita la infección por VPH 6 y 11 asociados con el desarrollo de condilomas, y la bivalente. Ambas vacunas han demostrado ser seguras y eficaces en los numerosos ensayos clínicos y estudios realizados hasta el momento. Estas vacunas son preventivas, por lo que evitan la infección por los tipos virales incluidos en las mismas; es por esta razón que se recomienda vacunar a niñas y niños entre 9 y 14 años, como población objetivo debido a la baja probabilidad de que hayan estado en contacto con estos tipos de VPH, con la ventaja adicional de tener una mejor inmunogenicidad relacionada con la edad. Además de la recomendación de cubrir esta población joven, se aconseja extender la inmunización a la población entre 15 y 26 años, edades en las cuales es mayor la incidencia de infección por VPH.

Surge entonces la siguiente interrogante: ¿Sería beneficioso vacunar a mujeres mayores de 26 años? Para responder a esta pregunta es necesario analizar varias consideraciones para poder justificar la vacunación contra VPH en mujeres mayores. En primer lugar, es imprescindible estimar cuál es la incidencia de VPH en este grupo de mujeres. El pico de incidencia de infección por todos los tipos de VPH está ubicado entre los 20 y 25 años, cuando se inicia un descenso progresivo alcanzando una meseta a partir de los 30 años; igualmente ocurre al evaluar la incidencia de la infección por VPH oncogénicos1. Esto significa, que la infección por VPH en mayores de 30 años, es ostensiblemente menor, por lo que pareciera que la necesidad de una vacuna profiláctica disminuye a medida que aumenta la edad de la población. Además, la presencia de infección por encima de los 30 años está relacionada con una infección persistente que fue adquirida a edades más tempranas 2.

En segundo lugar, es necesario evaluar si las vacunas son efectivas en este grupo de población. Se han realizado algunos ensayos clínicos evaluando la eficacia de ambas vacunas en mujeres mayores de 16 años, así como la frecuencia de eventos secundarios. Se realizó una meta-análisis que incluyó todos los estudios de efectividad realizados con ambas vacunas con 40.000 pacientes evaluando el riesgo de desarrollar NIC2 y lesiones más avanzadas en pacientes entre 16 y 45 años3. En el análisis a 8 años de la población con intención de tratar, que incluye al grupo heterogéneo de población vacunada (con y sin infección previa con VPH y aplicación de al menos una dosis de vacuna), hay una disminución del riesgo de desarrollar NIC2 y lesiones más severas cercano al 70%. En el análisis de la población con apego a protocolo a los 4 años (pacientes sin infección previa por VPH y aplicación de las tres dosis de vacuna) se aprecia que la reducción de riesgo es del 95%, lo que indica que la efectividad de las vacunas es similar en este grupo de edad al observado en pacientes menores de 16 años.

En tercer lugar es importante evaluar cuál es el impacto de la vacuna en pacientes con infección previa por VPH o pacientes tratadas por una enfermedad preinvasiva, ya que en pacientes mayores de 26 años, es más frecuente esta posibilidad. Llegado a este punto, hay varios escenarios posibles:

Primer escenario: la paciente que nunca ha estado en contacto con el VPH. Este es el escenario ideal debido a que las vacunas son profilácticas y evitan la infección cuando son administradas antes del contacto con el virus. Este grupo de pacientes obtendrían un beneficio similar que al de la población objetivo.

Segundo escenario: la paciente que ha estado en contacto con alguno de los virus incluidos en la vacuna, pero que no presenta infección activa en la actualidad. Este tipo de pacientes se beneficiarían para la prevención de la infección por los tipos incluidos en la vacuna distintos a los que estuvo en contacto previamente. La infección simultánea por los tipos incluidos en la vacuna tetravalente es muy infrecuente (< 0,1%) por lo que siempre hay alguna protección, aunque no igual a la que se presenta en el primer escenario 4. No se descarta sin embargo, la prevención de la reinfección, ya que pareciera que la vacuna podría funcionar como un refuerzo contra el tipo de virus con el que la paciente estuvo en contacto en el pasado 5. Habría que esperar resultados de estudios diseñados adecuadamente para probar esta hipótesis.

El tercer escenario es la paciente que tiene una infección activa por algún tipo de VPH incluido en las vacunas. En este tipo de paciente, no se ha visto que la vacuna altere el curso natural de esta infección, bien sea la eliminación o la persistencia de la misma 5. Sin embargo, hay un beneficio de prevención de infección por los otros tipos con los cuales no ha estado en contacto 4, pero comparado con los grupos anteriores, el beneficio es mucho menor.

El cuarto y último escenario, es la paciente que ha estado en contacto con alguno de los tipos virales y presenta una infección activa persistente. Este tipo de pacientes es el que menos beneficio tiene de la vacunación, ya que la vacuna no altera el curso de la enfermedad y no previene ni modifica el desarrollo de una lesión ginecológica asociada a la infección 6 y probablemente, si la pacientes no es tratada, desarrollará una lesión asociada al virus con infección persistente.

Entonces, ¿cuáles argumentos estarían a favor de la vacunación de mujeres mayores de 26 años?: las vacunas son eficaces en este grupo de edad; además, las vacunas son polivalentes, por lo que brindaría protección para las infecciones por tipos distintos a los previamente adquiridos; ante una cobertura primaria deficiente entre los 9 y 14 años, el efecto de rebaño es mayor si se vacunan más pacientes y, por último, las mujeres de mayor edad tienen mayor conciencia de la enfermedad y la aceptación de la vacunación es mejor que en las niñas y adolescentes. ¿Cuáles serían los argumentos en contra? La menor incidencia de infección por VPH a edades mayores, una mayor probabilidad de presencia de infecciones o lesiones previas por VPH y, en vista de lo anterior, probablemente la costo-efectividad de la vacuna podría ser menor que en la población objetivo.

Probablemente, la conclusión más sensata, según la evidencia disponible, es que la vacunación de las mujeres de edades mayores debe ser individualizada y realizarse después de haber cumplido con la mayor cobertura posible de vacunación de la población objetivo. Es necesario comprender que la vacunación contra VPH evitará el cáncer de cuello uterino en las mujeres adultas de las próximas generaciones, con poco impacto en la generación actual, por lo que los esfuerzos deben canalizarse en la vacunación de nuestras niñas y en lograr una mayor cobertura de pesquisa en las mujeres mayores de 25 años y así, combinando prevención primaria y secundaria, disminuir la incidencia de cáncer de cuello uterino en un corto plazo.

*Instituto de Oncología Luis Razetti, Centro de Especialidades SaludChacao y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

References

  1. Castellsagué X et al. HPV vaccination against cervical cancer in women above 25 years of age: key considerations and current perspectives. Gynecol Oncol 2009;115:S15
  2. Grant LA et al. Considerations for human papillomavirus (HPV) vaccination of mid-adult women in the United States. Vaccine 2011;29:2365
  3. Couto E et al. HPV catch-up vaccination of young women: a systematic review and meta-analysis. BMC Public Health 2014;14:867
  4. The FUTURE II Group. Prophylactic efficacy of a cuadrivalent Human Papillomavirus (HPV) Vaccine in women with virological evidence of HPV infection. JID 2007;196:1438
  5. Effects of Human papillomavirus 16/18 L1 virus-like particle vaccine amog young women with preexisting infection. Hildesheim A et al. JAMA 2007;298;743
  6. Haupt RM et al. Impact of an HPV 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine on progression to cervical intraepithelial neoplasia in seropositive women with HPV 16/18 infection. Int J Cancer 2011;129:2632