Anticoncepción oral y riesgo de cáncer: análisis de la nueva evidencia

Jorge Sánchez Lander*

Paula Cortiñas Sardi**

 

Se suele desconocer lo que se tiene más cerca.

Rosanna Di Turi, El Libro del Ron, Caracas 2015

English version:  Oral Contraceptives and Cancer Risk: Analyzing the New Evidence

Los anticonceptivos orales (ACO) se han convertido en la medicación con mayor prescripción en los EEUU en mujeres entre 18-44 años de edad1. Una medida farmacológica con un favorable impacto en la disminución de la mortalidad materno-infantil a nivel global y de forma mucho más marcada en los países en vías de desarrollo. Desde el punto de vista social, los ACO han sido un factor determinante en el logro de una mayor libertad, desarrollo  y equidad para las mujeres.

Los beneficios contraceptivos, al permitir el empoderamiento de la mujer gracias a la capacidad de planificar su descendencia en base a sus deseos y condiciones de vida, son indiscutibles. Así mismo los aportes no contraceptivos, como la disminución de riesgo en patologías neoplásicas como cáncer de endometrio y ovario, son cada vez más notables. Sin embargo, como toda medicación utilizada en pacientes sanas, presenta exigencias en cuanto a tolerancia y seguridad mucho más estrictas que aquella medicación dirigida a solucionar una patología, por ejemplo la hiperlipidemia, la hipertensión arterial o la diabetes mellitus.  La tolerancia a los efectos secundarios o al aumento del riesgo para cualquier patología, son mejor aceptados, por ejemplo, en un antihipertensivo que con una vacuna o un ACO. De manera que es un hecho real que toda intervención farmacológica, en mujeres sanas, va a estar escrutada por una lupa de mayor aumento. Hay, sin duda, una mayor exigencia en la evaluación estadística del riesgo y se requiere  una evidencia más robusta que mida, de manera confiable, la eventual relación con las nuevas formulaciones de ACO. Se ha convertido en una necesidad ineludible responder a una sociedad con mayor acceso a la información y con interés en conocer el perfil de riesgo de cada medida que se asuma.

Se puede afirmar que desde hace unas tres décadas, se registra una favorable tendencia caracterizada por lograr un perfil de vida más saludable, a través de una nutrición adecuada, ejercicio sistemático y la prevención de los dos enemigos principales de la población mundial como son el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo este interesante fenómeno puede venir matizado por una cancerofobia extrema que va moviéndose de forma caprichosa en un espectro atizado por una excesiva presión mediática, a favor o en contra del uso de ACO. Es ahí donde el médico tiene el desafío de convertirse en un elemento de equilibrio, que responda de forma veraz, basado en la evidencia disponible, las interrogantes que cada mujer tenga a la hora de considerar iniciar el uso de ACO.

La evidencia recopilada hasta la fecha, en cuanto a la relación en el riesgo de padecer cáncer mamario o ginecológico, se puede dividir en aquella publicada antes y después de 2012. Con la publicación de los resultados de grandes estudios de cohortes, como el  Oxford Family Planning Association (Oxford-FPA) en 20132, el del Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study3 (RCGPS) en 2017 y el meta-análisis de Gierisch JM  y cols de la Duke University en Carolina del Norte4 (MDU), publicado en 2013, se ha generado un punto de inflexión interesante.  La nueva evidencia se presenta de forma más cuidada, en cuanto a la metodología para la inclusión y análisis de los datos. De igual forma se evidencia , en estos tres estudios, un franco interés en apuntar a evaluar el riesgo con las nuevas formulaciones e ir interrumpiendo progresivamente una data existente que preponderantemente utilizaba formulaciones, en cuanto a la dosis de etinilestradiol (EE), ostensiblemente mucho más altas que las formulaciones actuales. Específicamente en el meta-análisis de Gierisch, uno de los criterios de inclusión fue evaluar estudios publicados a partir del año 2000 y lograr una data lo más cercana a las formulaciones vigentes. En el Oxford-FPA el reclutamiento se realizó entre 1968 y 1974, y la mayoría de mujeres (67 %) utilizaron ACO combinados con 50 mcgr de EE, 18% de ellas con menos de 50 mcgr de EE, 2% con dosis mayores a 50 mcgr y 13%  utilizaron solo progestágenos. En vista de este cambio, necesariamente se van a observar variaciones en los próximos años  en las tendencias estadísticas del riesgo, que serán un mejor reflejo del uso de las formulaciones vigentes.

ACO y riesgo para cáncer de mama:

La percepción general que existe sobre la eventual relación entre el aumento del riesgo de padecer cáncer de mama entre las usuarias de ACO, sigue siendo un fuerte patrón de pensamiento. Sin embargo se ha registrado un cambio en las tendencias estadísticas, en base a la nueva evidencia disponible. En el MDU, que incluyó 76 estudios, con más de 100 sujetos por estudio, se registró un muy discreto aumento del riesgo para todos los estudios (OR: 1,08 CI: 1,03-1,17)  y para todos los estudios realizados en EEUU (OR: 1,03, CI: 0,93–1,14), este último sin alcanzar una diferencia estadísticamente significativa.  No se encontró relación entre el riesgo y el tiempo de uso (1 mes – 120 meses), no obstante con una heterogeneidad en la muestra  importante. Se estimó de forma proporcional un aumento del riesgo de 0,89%, cifra evidentemente más baja que la obtenida para riesgo atribuible en el RCGPS que se ubicó en 3%.

En el análisis de los datos del Oxford-FPA no se demostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama en usuarias de ACO independientemente del tiempo de duración de la medicación, inclusive por encima de los 8 años. Resultando en un RR de 1,0 (CI: 0,9-1,1) para el análisis consolidado de todas las duraciones.

En cuanto al análisis del riesgo en usuarias, relacionado al tiempo transcurrido desde la última toma, no se evidenció un aumento del Riesgo Relativo (RR), oscilando entre un RR de 1,1 ( CI: 0,9-1,4) con menos de dos años y 0,9 (CI: 0,8 -1,2) para aquellas con más de 28 años desde la última toma. En el RCGPS se registró un aumento de la tasa de incidencia, estadísticamente válida, en usuarias actuales y recientes, con menos de 5 años de la última toma (RR 1,48, IC 1,10-1,47), el cual se va corrigiendo progresivamente para alcanzar un RR de 0,75 (CI; 0,60-0,93) por encima de los 35 años desde la suspensión.

Cáncer de cuello uterino y ACO:

Si bien la evidencia reciente apunta a una elevación del riesgo de cáncer de cuello uterino entre usuarias de ACO, los estudios disponibles no han logrado establecer de forma consistente este riesgo entre usuarias sin infección persistente por Virus de Papiloma Humano (VPH). El modelo de carcinogénesis basado en la infección persistente por VPH, es quizás el modelo con mayor solidez para explicar los eventos que conllevan a la transformación maligna a nivel de las células de la zona de transformación. Si bien se ha propuesto como mecanismo la acción de los estrógenos como cofactores promotores de la carcinogénesis iniciada por el virus, para explicar esta eventual relación, esto aún no encaja satisfactoriamente con una explicación convincente. No obstante tanto el Oxford-FPA y el RCGPS han comunicado un aumento significativo del riesgo entre usuarias del ACO.

Para el Oxford-FPA este incremento es dependiente del tiempo de exposición, con una elevación progresiva a partir de los dos años (RR: 2,3; CI: 0,8-7,1) y que alcanza, para todas las duraciones, un RR de 3,4 (CI: 1,6-8,9). Este aumento mostró una tendencia entre usuarias por más de seis años, que registra un pico a partir de los dos años de la última toma (RR: 5,3; CI: 2,2-15) y desciende muy paulatinamente a los 12 años o más de la última dosis (RR: 3,2; CI: 1,0-10,2).

Para el RCGPS, el riesgo atribuible  fue de 25,2%, un riesgo ostensiblemente mayor que en otros estudios. En cuanto al tiempo transcurrido desde la última toma, se registró una tendencia diferente al Oxford-FPA con un aumento de la tasa de incidencia, estadísticamente significativa, en usuarias actuales y recientes (menos de 5 años) de 2,34 (CI: 1,24-4,34) y que se corrige  de forma progresiva, hasta alcanzar  una tasa de incidencia de 0,51 (CI: 0,16-1,67) más allá de los 35 años del último uso.

En el MDU, se mostró un aumento del riesgo para cáncer de cuello uterino con un OR de 1,29 (CI: 0,88–1,91) y para carcinoma in situ (CIS) con un OR: 2,54 (CI: 0,95–6,78), los cuales no fueron estadísticamente significativos. En cuanto a la relación con el tiempo de uso, en mujeres con infección por VPH, se comunicó un aumento estadísticamente significativo entre usuarias  entre 5 a 9 años (OR: 2,82; CI: 1,46-5,42)  y para usuarias con 10 o más años (OR: 4,03; CI: 2,09-8,02). En  mujeres  sin infección por VPH, se reportó un aumento del riesgo que no alcanzó una diferencia estadísticamente significativa (OR: 1.21; CI: 0,91–1,61) y que no mostró relación con el tiempo de uso.

En un estudio publicado en 2016 por el European Prospective Investigation into Cancer And Nutrition5, realizado en 308.036 pacientes, el uso de ACO por más de 15 años se asoció con un aumento de riesgo para NIC3/CIS (HR: 1,6) y cáncer de cuello uterino (HR: 1,8). Sin embargo este grupo de trabajo estimó que el apego a esquemas de pesquisa y prevención primaria, a través de la vacunación profiláctica contra VPH, permitiría contrabalancear de manera eficiente este riesgo y evitar que un grupo importante de mujeres no pudieran obtener los importantes beneficios contraceptivos y no contraceptivos, especialmente en la disminución de otras neoplasias como endometrio, colon y ovario.

Cáncer de ovario, endometrio y colon en relación a uso de ACO:

Uno de los mayores beneficios no contraceptivos de los ACO, es a través de la disminución del riesgo para el cáncer de ovario, la neoplasia ginecológica más letal y que carece de un modelo de pesquisa eficiente. Se estima que desde hace más de 50 años cerca de 200.000 casos nuevos y 100.000 muertes han sido evitados por el uso difundido de ACO6.  Hoy en día se considera que el uso de ACO, es la medida más eficaz en la disminución del riesgo de cáncer de ovario que existe, después de la anexectomía de intervención de riesgo, solo reservada para mujeres con alto riesgo genético.

En los resultados del Oxford-FPA, se evidencia una sólida y persistente disminución del riesgo para cáncer de ovario y endometrio. En relación al tiempo de uso, se registró un RR de 0,5 (CI: 0,3-0,7) para cáncer de endometrio y de 0,5 (CI: 0,4-0,7)  para cáncer de ovario, para todas las duraciones. Este efecto se observó a partir de los dos años de uso y se mantuvo de forma significativa hasta los 20 años después de la última toma para cáncer de endometrio (RR 0,4; CI: 0,2-0,7) y hasta los 28 años para cáncer de ovario (0,6; CI: 0,3-0,9). Estos datos coinciden con el RCGPS en su reporte de 2017, en el cual se evidenció que el uso de ACO se relacionó con una reducción de  34,3 %  de los casos esperados de cáncer de endometrio y de 33,6 % para cáncer de  ovario. De igual forma para el MDU, se registró un efecto protector estadísticamente significativo para cáncer de endometrio con un OR: 0,57 (CI: 0,43–0,77) para todos los estudios incluidos y  un OR: 0,34 (CI: 0,25–0,47), para los estudios realizados en EEUU.

En cuanto al cáncer de endometrio y colon, dos de las neoplasias con mayor incidencia en la mujer, la disminución del riesgo se considera uno de los  beneficios con mayor alcance epidemiológico. Para cáncer de colon, la reducción del riesgo reportada en el MDU, para todos los estudios, fue estadísticamente significativa (OR: 0,86 CI: 0,79–0,95). Esta disminución de riesgo no alcanzó una diferencia significativa en los estudios realizados en EEUU, por una discreta diferencia en el intervalo de confianza (OR: 0,83 CI, 0,69–1,01). Por su parte, para el RCGPS, la disminución porcentual de los casos esperados, entre las usuarias de ACO, fue de 19,1 %.

En relación a otras neoplasias, el RCGPS reportó una marcada disminución del riesgo de cualquier patología neoplásica de  4,2%, de 26,4% para neoplasias linfo-hematopoyéticas, de 12,5% para esófago-estómago y de 18,7% para cáncer hepático y vesicular. Por el contrario se evidenció un aumento del riesgo atribuible para cáncer de piel excluyendo el melanoma de 9% y de 7,2% solo para melanoma maligno. Para cáncer de tiroides se registró un aumento del riesgo atribuible de 5,8%.  Respecto al cáncer de pulmón,  el riesgo atribuible se elevó entre usuarias en un 16,8%, algo preocupante en una patología de alta incidencia y con una tendencia con un ascenso alarmante a nivel global. Sin embargo cuando se diferenció el riesgo de cáncer de pulmón en usuarias de ACO entre no fumadoras y fumadoras, se evidenció un IRR (Incidence Rate Ratio) de 0,73 (CI: 0.42 -1.26) y 1.34 (CI: 1.06 – 1.69), respectivamente. Esto permite interpretar que el aumento del riesgo atribuible para cáncer de pulmón, esté más en relación con el hábito tabáquico que con el uso de ACO.

El riesgo es un hecho inherente a la vida. La cuantificación del riesgo, a través de las cada vez mejor estructuradas herramientas estadísticas y de registro, es un elemento muy representativo, pero puede resultar estático y debe ser contrastado con otros aspectos.  Una mirada inteligente del riesgo pasa por considerar los posibles beneficios o perjuicios de asumir una medicación con un perfil de riesgo dado. La pregunta que debemos hacernos ante una mujer que nos pide nuestra opinión sobre si iniciar un plan de anticoncepción oral o no, es si los beneficios contraceptivos y no contraceptivos exceden de forma evidente los posibles riesgos. De esta forma la toma de decisiones estará finalmente en las manos de una mujer orientada por su médico. Si bien  la evidencia en cuanto al uso de ACO ha cambiado hacia una visión más segura y equilibrada, aún el patrón de percepción sigue anclado en considerar a los ACO, como los sospechosos habituales. Indicar un ACO en base a la evidencia más reciente y a las características clínicas de la mujer, es lo que debe preponderar. Negarle la oportunidad de los beneficios contraceptivos y no contraceptivos basados en una visión miope y estrecha será tan inconveniente como desestimar los eventuales riesgos.

*Cirujano oncólogo , especialista en ginecología oncológica y mastología. Servicio de Ginecología Oncológica. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

** Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción Humana. Coordinadora del Programa de Prevención de Cáncer de Cuello Uterino Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Cogliano V, et al F. Carcinogenicity of combined oestrogen-progestagen contraceptives and menopausal treatment. Lancet Oncol 2005;6:552–3.
  2. Vessey M, Yeates D. Oral Contraceptive use and cancer: final report from the Oxford-Family planning Association contraceptive study. Contraception 2013:88:678
  3. Iversen L. Lifetime cancer risk and combined oral contraceptives: the Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study. Am J Obstet Gynecol 2017. pii: S0002-9378(17)30179-5. doi: 10.1016/j.ajog.2017.02.002
  4. Gierisch JM, et al. Oral Contraceptive Use and Risk of Breast, Cervical, Colorectal, and Endometrial Cancers: A Systematic Review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013; 22(11): 1931–43.
  5. Roura, E., Travier, N., Waterboer, T., de Sanjosé, S., Bosch, F. X., Pawlita, M., … & Gram, I. T. (2016). The Influence of Hormonal Factors on the Risk of Developing Cervical Cancer and Pre-Cancer: Results from the EPIC Cohort. PloS one, 11(1), e0147029.
  6. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and oral anticonceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23257 women with ovarian cancer and 87303 controls. Lancet 2008;371:303
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Resonancia magnética en cáncer de cuello uterino precoz: nuevas perspectivas

gotaNo hagas lo que sinceramente no quieres hacer. Nunca confundas movimiento con acción.

Ernest Hemingway

English version: Magnetic Resonance Imaging in Early Cervical Cancer: new perspectives

El tratamiento de elección del cáncer de cuello uterino estadio IB1  sigue siendo la histerectomía radical (HR), con tasas de supervivencia libre de enfermedad y global excelentes. Sin embargo un grupo de estas pacientes, con ganglios y márgenes negativos, presentarán criterios compatibles con un mayor riesgo de recurrencia tales como la invasión linfovascular, tamaño tumoral e  invasión profunda del estroma. Tomando en cuenta los criterios de Sedlis y cols,  se considera que aun un tumor de apenas 1 cm de diámetro con invasión linfovascular y afectación del tercio profundo del estroma cervical se beneficiará de radioterapia externa adyuvante1. No obstante, este esquema que incluye la HR y la radioterapia adyuvante presenta una tasa de complicaciones y secuelas a mediano y largo plazo que no es despreciable. Por esta razón surge una interrogante que desde hace unos años se ha intentado descifrar: ¿Es posible predecir en la evaluación preoperatoria clínica, histopatológica e imagenológica cuales pacientes tendrán criterios para recibir radioterapia adyuvante?  Sobre este aspecto Charles Levenback escribió en 2003 lo siguiente: En el M. D. Anderson, un factor fundamental que influye en la decisión de escoger entre la cirugía y la radioterapia para el cáncer cervical temprano, es la probabilidad de recomendar, tras la cirugía,  tratamiento con radioterapia pelviana debido a factores de alto riesgo como ganglios positivos, márgenes positivos o afectación parametrial. La evaluación  previa al tratamiento debe incluir una estimación de la probabilidad de indicar radioterapia postoperatoria posterior a una histerectomía radical. Cuando la probabilidad  supera el 40%-50%, nuestra recomendación por lo general se inclina hacia la radioterapia primaria2.

 En julio de 2016 se publica en Gynecologic Oncology el artículo Treatment outcomes in patients with FIGO stage IB–IIA cervical cancer and a focally disrupted cervical stromal ring on magnetic resonance imaging: A propensity score matching study3. Este interesante trabajo plantea como objetivo analizar los resultados del tratamiento y la morbilidad relacionada con HR seguida por la terapia con radioterapia adyuvante comparada con aquellas que recibieron radioterapia con quimioterapia concurrente (RtQt) primaria,  en pacientes con cáncer de cuello uterino estadios IB-IIA y con signos de disrupción focal del anillo del estroma cervical, en los cortes axiales resonancia magnética (RM) (secuencias T2 ponderadas). Desde el punto de vista estructural, el cuello uterino normal se muestra en la RM, en secuencias T2 axiales, como una imagen circular con un centro hiperintenso (mucosa endocervical) y un anillo hipointenso constituido por el estroma cervical.   La rotura focal de ese anillo estromal (RFAE) se ha relacionado con una infiltración del estroma y un alto riesgo de infiltración incipiente del parametrio, difícilmente detectable en el examen físico4.

Mediante un estudio retrospectivo, Kong TW et al del Gynecologic Cancer Center de la Universidad de Ajou en Suwon, Corea de Sur, recolectaron los datos de 156 pacientes con diagnóstico de cáncer de cuello uterino  (epidermoide, adenoescamoso o adenocarcinoma) estadio IB-IIA con RFAE en las secuencias T2 axiales oblícuas. La pérdida total del anillo hipointenso estromal se consideró como un criterio de infiltración parametrial (estadio IIB) y fueron excluidas del análisis. Las imágenes fueron obtenidas mediante un resonador de 3T y con un protocolo de exploración estándar que incluía cortes axiales del cérvix en forma oblicua (perpendiculares al canal endocervical),  a fin de evaluar el anillo estromal. En el brazo de RtQt se incluyeron 102 pacientes y 54 en el brazo de HR. Las pacientes en el grupo de HR con dos o más criterios de riesgo intermedio en la biopsia de la pieza quirúrgica (invasión linfovascular, tamaño tumoral igual o mayor de 4 cms y invasión estromal mayor del 50%),  se indicó radioterapia adyuvante. Por otra parte, las pacientes con ganglios positivos, márgenes positivos o infiltración parametrial microscópica recibieron radioterapia externa con braquiterapia (en aquellas con márgenes vaginales positivos) con un esquema de quimioterapia con 5-flouracilo y cisplatino. La dosis media de radioterapia fue de 4.930 cGy para radioterapia adyuvante externa y de 8.150 cGy en RtQt primaria.

El manejo estadístico de la muestra permitió equilibrar las covariables en los dos grupos, reduciendo  el efecto del sesgo de selección. Las puntuaciones de tendencias estimadas fueron usadas para hacer coincidir el grupo con RtQt con el grupo de HR.  En base a esta instrumentación estadística, 54 pacientes que se sometieron a RtQt primaria fueron comparadas con 54 pacientes que recibieron HR más radioterapia adyuvante.

En cuanto a los resultados, la tasa de recurrencia local fue de 5,6% y 11,1% para el grupo de RtQt y HR más radioterapia adyuvante, respectivamente (p=0,489).  En cuanto a la recurrencia a distancia fue de 7,4% en ambos grupos (p>0,999). La tasa total de recaída fue de 13% para el grupo con RtQt y de 20,4% para el grupo con HR y radioterapia adyuvante (p=0,302). Como puede apreciarse a pesar de que las tasas de recaídas son proporcionalmente mayores en el grupo RtQt, la diferencia no alcanzó a ser estadísticamente significativa.

 La incidencia de efectos adversos tardíos a nivel genitourinario (grado 3) fue de 0% en el grupo RtQt frente a 14,8%  en el grupo HR más radioterapia adyuvante, diferencia que resultó estadísticamente significativa (p = 0,006).   Sin embargo, no hubo diferencias en las complicaciones hematológicas graves (18,5% en el grupo RtQt vs 22,2% en el grupo con HR y radioterapia adyuvante, p = 0,633); gastrointestinal 1,9% en el grupo con RtQt vs 5,6% en HR y radioterapia adyuvante (p = 0,618) o linfedema de miembros inferiores tardío (grado 3) (3,7% en el grupo con RtQt versus 13,0% en el grupo con HR, p =0,161) entre los dos grupos. Entre las ocho pacientes con efectos genitourinarios adversos, cinco fueron sometidas a intervenciones quirúrgicas urológicas. La supervivencia libre de enfermedad a los cinco años no mostró una diferencia estadísticamente válida, siendo de 83.1%  y 77,4% para el grupo de RtQt y HR más radioterapia adyuvante respectivamente (p =0,228).

En la muy bien documentada discusión, los autores proponen utilizar el criterio del RFAE en las secuencias T2 axiales en RM como una alternativa a la baja acuciosidad de la palpación bimanual parametrial, tomando en cuenta que el valor de predicción negativo, en varias series citadas por los autores,  oscila entre 94-100%.  En particular, en las pacientes  con diagnóstico de cáncer de cuello uterino estadio IB1 con tumores menores o iguales a 3-4 cm que presentan una RFAE en la RM, este hallazgo se relacionó adecuadamente con la infiltración microscópica parametrial, con un valor de predicción positivo de  72,2%.

Así mismo, en una serie citada por los autores5,  se estimaron los resultados clínicos y de costos,  incluyendo la calidad de vida y el costo del tratamiento de cada complicación en un análisis de costo-utilidad, confirmaron que fue menos costo-eficiente cuando se añadió quimiorradiación adyuvante. Por lo tanto, el tratamiento bimodal puede resultar más costoso debido a las complicaciones relacionadas con el tratamiento y la disminución en la calidad de vida.

Si bien es un estudio con ciertas limitaciones en cuanto a la evidencia y a la metodología utilizada en emparejar adecuadamente los grupos analizados, refleja una tendencia muy arraigada en centros de gran experiencia  como el MD Anderson Cancer Center, la cual recomienda determinar en la evaluación previa al tratamiento, en pacientes con estadios IB-IIA, aquellos criterios con un buen peso específico que muestren una alta probabilidad de que tras la histerectomía radical se requerirá de radioterapia adyuvante, con el fin de omitir la intervención e inclinarse por la radioterapia con quimioterapia concurrente de manera primaria. Esta tendencia también se inclina en desarrollar herramientas que permitan reconocer de forma exacta las pacientes con enfermedad menor de 3-4 cms de diámetro sin RFAE y sin extensión extracervical,  las cuales serían las mejores candidatas para ser sometidas a una histerectomía radical como terapia única y sin el riesgo de tener que indicar radioterapia adyuvante, con su innegable impacto en el perfil de tolerancia y morbilidad tardía. La concepción moderna de la precisión en oncología radica no solo en no quedarse corto, sino también no exceder de forma injustificada  el tratamiento.

*Cirujano oncólogo, especialista en ginecología oncológica y mastología. Servicio de Ginecología Oncológica del Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

 

  1. Sedlis A, Bundy BN, Rotman MZ, Lentz SS, Muderspach LI, Zaino RJ. A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 1999;73(2):177-83.
  2. Levenback Ch. Treatment of Early Cervical Cancer. En Gynecology Oncology, MD Anderson Cancer Care Series , P.J. Eifel, D.M. Gershenson, J.J. Kavanagh, and E.G. Silva, Springer, New York 2006.
  3. Kong TW, Lee JD, Son JH, Paek J, Chun M, Chang  SJ, Ryu HS. Treatment outcomes in patients with FIGO stage IB–IIA cervical cancer and a focally disrupted cervical stromal ring on magnetic resonance imaging: A propensity score matching study. Gynecol Oncol 2016; 143: 77–82.
  4. Kaur H, Silverman PM, Iyer RB, Verschraegen CF, Eifel PJ, Charnsangavej C. Diagnosis, staging, and surveillance of cervical carcinoma.  Am J Roentgenol 2003; 180: 1621–1631.
  5. Katanyoo K, Praditsitthikorn N, Tangjitgamol S, Manusirivithaya S, Supawattanabodee B, Cost-utility analysis of treatments for stage IB cervical cancer. J Gynecol Oncol 2014; 25: 97–104.

Preservación de fertilidad en cáncer de cuello uterino: una nueva perspectiva

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Jorge Sánchez-Lander*

 

La primera virtud del conocimiento es la capacidad de enfrentarse a lo que no es evidente.

Jacques Lacan

English version: Preservation of fertility in cervical cancer: a new look

El desarrollo de los procedimientos quirúrgicos de preservación de fertilidad en cáncer de cuello uterino en las últimas dos décadas ha permitido que una importante proporción de pacientes puedan no solo ser curadas de su enfermedad, sino mantener su potencial reproductivo. En junio de 2016 Enrica Bentivegna y cols1. publican en Lancet Oncology el artículo Oncological outcomes after fertility-sparing surgery for cervical cancer: a systematic review, una interesante revisión sobre la seguridad oncológica de los procedimientos preservadores de fertilidad. En él hacen un minucioso recorrido sobre los distintos procedimientos disponibles para el momento: la traquelectomía radical vaginal u operación de Dargent, la traquelectomía simple o conización, la traquelectomía por vía abdominal, laparoscópica o asistida por robot y la quimioterapia neoadyuvante con cirugía preservadora.

 En una revisión de la literatura en inglés y francés publicada entre enero de 1987 y febrero de 2016, insistieron en el análisis de factores como tamaño tumoral, tipo histológico, invasión linfovascular  (ILV) y tipo histológico. Así mismo evaluaron la influencia de los márgenes  en la morbi-mortalidad y el desempeño en preservación de fertilidad. Uno de los aspectos de mayor interés fue el análisis del patrón de recaída y la importancia de la invasión estromal, dos de los aspectos menos estudiados hasta la fecha. Los resultados de su análisis fueron reportados de forma separada según el tipo de procedimiento.

Uno de los aportes más novedosos de esta revisión fueron los datos presentados con el uso de la quimioterapia neoadyuvante y los procedimientos de preservación de fertilidad. Se recolectaron  114 casos, agrupados en 17 series. Ochenta y seis pacientes (75%) tenían enfermedad estadio IB1, mientras que las 28 pacientes restantes presentaban enfermedad  más avanzada (25 estadio IB2 y 3 estadio IIA1).  Dentro de las pacientes con estadio IB1, el 66% (52 pacientes) presentaban tumores entre 2 y 4 cm. Trece pacientes fueron excluidas por afectación ganglionar, progresión de la enfermedad o márgenes positivos. En  total 99 pacientes fueron sometidas a quimioterapia neoadyuvante y preservación uterina.

Casi todas las pacientes recibieron esquemas a base de platino por via intraarterial exclusivamente (femoral o uterina) o bien en combinación con terapia intravenosa. En algunas pacientes se decidió realizar una linfadenectomía previa a la terapia neoadyuvante a fin de establecer el estado ganglionar.

Cuarenta y dos pacientes fueron sometidas a traquelectomía radical, mientras que a 51 pacientes se les realizó una traquelectomía simple, conización en frío o con láser. Para el momento de la publicación dos pacientes estaban en espera de su intervención quirúrgica. Cuarenta y cinco pacientes presentaron una respuesta histopatológica completa o presencia de enfermedad preinvasiva, siete tuvieron una respuesta mayor del 50% y en 31 pacientes se registró una   persistencia tumoral igual o mayor de 3mm. Diecinueve pacientes requirieron algún tipo de terapia adyuvante y 15 fueron sometidas a una histerectomía, por enfermedad residual voluminosa, márgenes positivos o progresión de enfermedad. Seis pacientes (6%) recurrieron, de las cuales 2 fallecieron. Estas seis recurrencias se distribuyeron de la forma siguiente: dos pacientes con enfermedad IB2 y enfermedad residual postquimioterapia neoadyuvante, tres en pacientes con estadio IB1 con tumores entre 2 y 4 cm y una paciente con estadio IB1 y enfermedad menor de 2 cm.

 Se registraron 54 embarazos, observándose una mejor tendencia en las pacientes que fueron sometidas a procedimientos quirúrgicos que no incluyeron una parametrectomía. En dicha serie no se comunica el número de nacimientos vivos y tasas de partos prematuros.

Si bien esta revisión es la mejor documentada que se ha publicado hasta el momento, sus resultados no permiten obtener una aplicabilidad clínica inmediata, sin embargo si se logra delinear de mejor forma los criterios para incluir pacientes con tumores voluminosos en un tratamiento que preserve su fertilidad. Es bien conocido que alrededor de un tercio de las pacientes con estadio IB2 tendrán metástasis ganglionar pelviana y/o para-aórtica para el momento del diagnóstico, en las cuales sería ineludible  el tratamiento con quimio-radiación concurrente. En menor proporción los tumores estadio IB1 con diámetros entre 2 y 4 cm, especialmente con invasión profunda del estroma, presentarán un mayor riesgo de metástasis ganglionar pelviana que las lesiones menores de 2 cm. Es por esta razón que este subgrupo de pacientes con estadio IB1 mayores de 2 cm, es prudente recomendar un procedimiento que permita establecer con certeza el estado ganglionar antes de indicar quimioterapia neoadyuvante complementado con cualquier procedimiento quirúrgico que preserve el útero. Dentro de los métodos que se perfilan está la disección linfática pelviana por vía extraperitoneal o bien la biopsia de ganglio centinela laparoscópica.

En cuanto a la estimación del volumen tumoral, la resonancia magnética se mantiene como el método de elección no solo para evaluar el diámetro y la invasión estromal sino la posibilidad de prever de mejor forma un margen suficiente en el istmo uterino. El tipo histológico sigue siendo uno de los factores limitantes en la selección de las pacientes, manteniéndose los tumores neuroendocrinos como la principal contraindicación.  En tumores adenoescamosos o en los glassy cell, la indicación de un procedimiento preservador de fertilidad debe hacerse de forma muy cautelosa. En el establecimiento de la ILV, especialmente en estadios IB1 menor de 2 cms, los autores plantean la necesidad de realizar conizaciones estadiadoras con el fin de determinar de forma consistente la ILV en pacientes candidatas para un procedimiento preservador, ya que una biopsia en sacabocado no es suficiente para evaluar este aspecto.

Las recomendaciones para el estadios  IB1 menor de 2 cm sin ILV , los autores proponen son una conización con márgenes suficientes o bien una traquelectomía simple, procedimientos con tasas de control de enfermedad muy similares. Es de hacer notar que muy probablemente en muy pocos años con la publicación de los datos de los estudios SHAPE2, ConCerv3 y GOG 2784 la  parametrectomía no será necesaria en pacientes con tumores menores de 2 cm.

En pacientes con enfermedad IB1 con ILV, la traquelectomía vaginal con linfadenectomía laparoscópica u operación de Dargent es la indicación más idónea. La realización de una traquelectomía radical abdominal emerge como una excelente alternativa en equipos de atención sin experiencia en cirugía radical vaginal.

En cuanto a los estadios IB1 entre 2 y 4 cm, dado el mejor perfil de márgenes laterales, la traquelectomía abdominal convencional, laparoscópica o asistida por robot, es la indicación más aceptada en los actuales momentos. Es necesario destacar que se ha comunicado una tasa de recurrencia discretamente mayor en pacientes tratadas por laparoscopia. De igual forma se ha reportado que la operación de Dargent presenta una tasa de recurrencia en este subgrupo de 17%, lo que limita su papel de forma absoluta. El uso de quimioterapia neoadyuvante, en este subgrupo de pacientes, seguido de un procedimiento preservador luce como una opción atractiva, sin embargo en comparación con la traquelectomía radical abdominal, el perfil de tolerancia es mejor para esta última opción. La tasas de recurrencia y de embarazos para la traquelectomía radical abdominal y la quimioterapia neoadyuvante más cirugía fue de 7% vs 6% y 49% vs 69%, respectivamente.  Estos aspectos podrán ser mejor aclarados con la publicación de los estudios NCT02624531 y NCT02323841.

Finalmente, para estadios IB2, un estadio que sigue siendo considerado potencialmente letal, los autores opinan que con los datos existentes y evaluados en su revisión intentar un procedimiento preservador de fertilidad, cualquiera que sea, es inviable.

*Cirujano oncólogo, especialista en ginecología oncológica y mastología. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

1) Bentivegna E, et al. Oncological outcomes after fertility-sparing surgery for cervical cancer: a systematic review. Lancet Oncol 2016;17:e240-53.

2) Planté M, et al. The Shape Trial. http://www.gcig.igcs.org/Spring2012/2012_june_shape_trial.pdf

3) Schmeler KM, Frumovitz M, Ramirez PT. Conservative management of early stage cervical cancer: Is there a role for less radical surgery? Gynecol Oncol. 2011;120:321-5.

4) Covens A, a et al. Protocol GOG 278. http://www.gcis.igcs.org/Spring2012/2012_june_cervix_cancer_committer.pdf.