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Anticoncepción oral y riesgo de cáncer: análisis de la nueva evidencia

Jorge Sánchez Lander*

Paula Cortiñas Sardi**

 

Se suele desconocer lo que se tiene más cerca.

Rosanna Di Turi, El Libro del Ron, Caracas 2015

English version:  Oral Contraceptives and Cancer Risk: Analyzing the New Evidence

Los anticonceptivos orales (ACO) se han convertido en la medicación con mayor prescripción en los EEUU en mujeres entre 18-44 años de edad1. Una medida farmacológica con un favorable impacto en la disminución de la mortalidad materno-infantil a nivel global y de forma mucho más marcada en los países en vías de desarrollo. Desde el punto de vista social, los ACO han sido un factor determinante en el logro de una mayor libertad, desarrollo  y equidad para las mujeres.

Los beneficios contraceptivos, al permitir el empoderamiento de la mujer gracias a la capacidad de planificar su descendencia en base a sus deseos y condiciones de vida, son indiscutibles. Así mismo los aportes no contraceptivos, como la disminución de riesgo en patologías neoplásicas como cáncer de endometrio y ovario, son cada vez más notables. Sin embargo, como toda medicación utilizada en pacientes sanas, presenta exigencias en cuanto a tolerancia y seguridad mucho más estrictas que aquella medicación dirigida a solucionar una patología, por ejemplo la hiperlipidemia, la hipertensión arterial o la diabetes mellitus.  La tolerancia a los efectos secundarios o al aumento del riesgo para cualquier patología, son mejor aceptados, por ejemplo, en un antihipertensivo que con una vacuna o un ACO. De manera que es un hecho real que toda intervención farmacológica, en mujeres sanas, va a estar escrutada por una lupa de mayor aumento. Hay, sin duda, una mayor exigencia en la evaluación estadística del riesgo y se requiere  una evidencia más robusta que mida, de manera confiable, la eventual relación con las nuevas formulaciones de ACO. Se ha convertido en una necesidad ineludible responder a una sociedad con mayor acceso a la información y con interés en conocer el perfil de riesgo de cada medida que se asuma.

Se puede afirmar que desde hace unas tres décadas, se registra una favorable tendencia caracterizada por lograr un perfil de vida más saludable, a través de una nutrición adecuada, ejercicio sistemático y la prevención de los dos enemigos principales de la población mundial como son el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo este interesante fenómeno puede venir matizado por una cancerofobia extrema que va moviéndose de forma caprichosa en un espectro atizado por una excesiva presión mediática, a favor o en contra del uso de ACO. Es ahí donde el médico tiene el desafío de convertirse en un elemento de equilibrio, que responda de forma veraz, basado en la evidencia disponible, las interrogantes que cada mujer tenga a la hora de considerar iniciar el uso de ACO.

La evidencia recopilada hasta la fecha, en cuanto a la relación en el riesgo de padecer cáncer mamario o ginecológico, se puede dividir en aquella publicada antes y después de 2012. Con la publicación de los resultados de grandes estudios de cohortes, como el  Oxford Family Planning Association (Oxford-FPA) en 20132, el del Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study3 (RCGPS) en 2017 y el meta-análisis de Gierisch JM  y cols de la Duke University en Carolina del Norte4 (MDU), publicado en 2013, se ha generado un punto de inflexión interesante.  La nueva evidencia se presenta de forma más cuidada, en cuanto a la metodología para la inclusión y análisis de los datos. De igual forma se evidencia , en estos tres estudios, un franco interés en apuntar a evaluar el riesgo con las nuevas formulaciones e ir interrumpiendo progresivamente una data existente que preponderantemente utilizaba formulaciones, en cuanto a la dosis de etinilestradiol (EE), ostensiblemente mucho más altas que las formulaciones actuales. Específicamente en el meta-análisis de Gierisch, uno de los criterios de inclusión fue evaluar estudios publicados a partir del año 2000 y lograr una data lo más cercana a las formulaciones vigentes. En el Oxford-FPA el reclutamiento se realizó entre 1968 y 1974, y la mayoría de mujeres (67 %) utilizaron ACO combinados con 50 mcgr de EE, 18% de ellas con menos de 50 mcgr de EE, 2% con dosis mayores a 50 mcgr y 13%  utilizaron solo progestágenos. En vista de este cambio, necesariamente se van a observar variaciones en los próximos años  en las tendencias estadísticas del riesgo, que serán un mejor reflejo del uso de las formulaciones vigentes.

ACO y riesgo para cáncer de mama:

La percepción general que existe sobre la eventual relación entre el aumento del riesgo de padecer cáncer de mama entre las usuarias de ACO, sigue siendo un fuerte patrón de pensamiento. Sin embargo se ha registrado un cambio en las tendencias estadísticas, en base a la nueva evidencia disponible. En el MDU, que incluyó 76 estudios, con más de 100 sujetos por estudio, se registró un muy discreto aumento del riesgo para todos los estudios (OR: 1,08 CI: 1,03-1,17)  y para todos los estudios realizados en EEUU (OR: 1,03, CI: 0,93–1,14), este último sin alcanzar una diferencia estadísticamente significativa.  No se encontró relación entre el riesgo y el tiempo de uso (1 mes – 120 meses), no obstante con una heterogeneidad en la muestra  importante. Se estimó de forma proporcional un aumento del riesgo de 0,89%, cifra evidentemente más baja que la obtenida para riesgo atribuible en el RCGPS que se ubicó en 3%.

En el análisis de los datos del Oxford-FPA no se demostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama en usuarias de ACO independientemente del tiempo de duración de la medicación, inclusive por encima de los 8 años. Resultando en un RR de 1,0 (CI: 0,9-1,1) para el análisis consolidado de todas las duraciones.

En cuanto al análisis del riesgo en usuarias, relacionado al tiempo transcurrido desde la última toma, no se evidenció un aumento del Riesgo Relativo (RR), oscilando entre un RR de 1,1 ( CI: 0,9-1,4) con menos de dos años y 0,9 (CI: 0,8 -1,2) para aquellas con más de 28 años desde la última toma. En el RCGPS se registró un aumento de la tasa de incidencia, estadísticamente válida, en usuarias actuales y recientes, con menos de 5 años de la última toma (RR 1,48, IC 1,10-1,47), el cual se va corrigiendo progresivamente para alcanzar un RR de 0,75 (CI; 0,60-0,93) por encima de los 35 años desde la suspensión.

Cáncer de cuello uterino y ACO:

Si bien la evidencia reciente apunta a una elevación del riesgo de cáncer de cuello uterino entre usuarias de ACO, los estudios disponibles no han logrado establecer de forma consistente este riesgo entre usuarias sin infección persistente por Virus de Papiloma Humano (VPH). El modelo de carcinogénesis basado en la infección persistente por VPH, es quizás el modelo con mayor solidez para explicar los eventos que conllevan a la transformación maligna a nivel de las células de la zona de transformación. Si bien se ha propuesto como mecanismo la acción de los estrógenos como cofactores promotores de la carcinogénesis iniciada por el virus, para explicar esta eventual relación, esto aún no encaja satisfactoriamente con una explicación convincente. No obstante tanto el Oxford-FPA y el RCGPS han comunicado un aumento significativo del riesgo entre usuarias del ACO.

Para el Oxford-FPA este incremento es dependiente del tiempo de exposición, con una elevación progresiva a partir de los dos años (RR: 2,3; CI: 0,8-7,1) y que alcanza, para todas las duraciones, un RR de 3,4 (CI: 1,6-8,9). Este aumento mostró una tendencia entre usuarias por más de seis años, que registra un pico a partir de los dos años de la última toma (RR: 5,3; CI: 2,2-15) y desciende muy paulatinamente a los 12 años o más de la última dosis (RR: 3,2; CI: 1,0-10,2).

Para el RCGPS, el riesgo atribuible  fue de 25,2%, un riesgo ostensiblemente mayor que en otros estudios. En cuanto al tiempo transcurrido desde la última toma, se registró una tendencia diferente al Oxford-FPA con un aumento de la tasa de incidencia, estadísticamente significativa, en usuarias actuales y recientes (menos de 5 años) de 2,34 (CI: 1,24-4,34) y que se corrige  de forma progresiva, hasta alcanzar  una tasa de incidencia de 0,51 (CI: 0,16-1,67) más allá de los 35 años del último uso.

En el MDU, se mostró un aumento del riesgo para cáncer de cuello uterino con un OR de 1,29 (CI: 0,88–1,91) y para carcinoma in situ (CIS) con un OR: 2,54 (CI: 0,95–6,78), los cuales no fueron estadísticamente significativos. En cuanto a la relación con el tiempo de uso, en mujeres con infección por VPH, se comunicó un aumento estadísticamente significativo entre usuarias  entre 5 a 9 años (OR: 2,82; CI: 1,46-5,42)  y para usuarias con 10 o más años (OR: 4,03; CI: 2,09-8,02). En  mujeres  sin infección por VPH, se reportó un aumento del riesgo que no alcanzó una diferencia estadísticamente significativa (OR: 1.21; CI: 0,91–1,61) y que no mostró relación con el tiempo de uso.

En un estudio publicado en 2016 por el European Prospective Investigation into Cancer And Nutrition5, realizado en 308.036 pacientes, el uso de ACO por más de 15 años se asoció con un aumento de riesgo para NIC3/CIS (HR: 1,6) y cáncer de cuello uterino (HR: 1,8). Sin embargo este grupo de trabajo estimó que el apego a esquemas de pesquisa y prevención primaria, a través de la vacunación profiláctica contra VPH, permitiría contrabalancear de manera eficiente este riesgo y evitar que un grupo importante de mujeres no pudieran obtener los importantes beneficios contraceptivos y no contraceptivos, especialmente en la disminución de otras neoplasias como endometrio, colon y ovario.

Cáncer de ovario, endometrio y colon en relación a uso de ACO:

Uno de los mayores beneficios no contraceptivos de los ACO, es a través de la disminución del riesgo para el cáncer de ovario, la neoplasia ginecológica más letal y que carece de un modelo de pesquisa eficiente. Se estima que desde hace más de 50 años cerca de 200.000 casos nuevos y 100.000 muertes han sido evitados por el uso difundido de ACO6.  Hoy en día se considera que el uso de ACO, es la medida más eficaz en la disminución del riesgo de cáncer de ovario que existe, después de la anexectomía de intervención de riesgo, solo reservada para mujeres con alto riesgo genético.

En los resultados del Oxford-FPA, se evidencia una sólida y persistente disminución del riesgo para cáncer de ovario y endometrio. En relación al tiempo de uso, se registró un RR de 0,5 (CI: 0,3-0,7) para cáncer de endometrio y de 0,5 (CI: 0,4-0,7)  para cáncer de ovario, para todas las duraciones. Este efecto se observó a partir de los dos años de uso y se mantuvo de forma significativa hasta los 20 años después de la última toma para cáncer de endometrio (RR 0,4; CI: 0,2-0,7) y hasta los 28 años para cáncer de ovario (0,6; CI: 0,3-0,9). Estos datos coinciden con el RCGPS en su reporte de 2017, en el cual se evidenció que el uso de ACO se relacionó con una reducción de  34,3 %  de los casos esperados de cáncer de endometrio y de 33,6 % para cáncer de  ovario. De igual forma para el MDU, se registró un efecto protector estadísticamente significativo para cáncer de endometrio con un OR: 0,57 (CI: 0,43–0,77) para todos los estudios incluidos y  un OR: 0,34 (CI: 0,25–0,47), para los estudios realizados en EEUU.

En cuanto al cáncer de endometrio y colon, dos de las neoplasias con mayor incidencia en la mujer, la disminución del riesgo se considera uno de los  beneficios con mayor alcance epidemiológico. Para cáncer de colon, la reducción del riesgo reportada en el MDU, para todos los estudios, fue estadísticamente significativa (OR: 0,86 CI: 0,79–0,95). Esta disminución de riesgo no alcanzó una diferencia significativa en los estudios realizados en EEUU, por una discreta diferencia en el intervalo de confianza (OR: 0,83 CI, 0,69–1,01). Por su parte, para el RCGPS, la disminución porcentual de los casos esperados, entre las usuarias de ACO, fue de 19,1 %.

En relación a otras neoplasias, el RCGPS reportó una marcada disminución del riesgo de cualquier patología neoplásica de  4,2%, de 26,4% para neoplasias linfo-hematopoyéticas, de 12,5% para esófago-estómago y de 18,7% para cáncer hepático y vesicular. Por el contrario se evidenció un aumento del riesgo atribuible para cáncer de piel excluyendo el melanoma de 9% y de 7,2% solo para melanoma maligno. Para cáncer de tiroides se registró un aumento del riesgo atribuible de 5,8%.  Respecto al cáncer de pulmón,  el riesgo atribuible se elevó entre usuarias en un 16,8%, algo preocupante en una patología de alta incidencia y con una tendencia con un ascenso alarmante a nivel global. Sin embargo cuando se diferenció el riesgo de cáncer de pulmón en usuarias de ACO entre no fumadoras y fumadoras, se evidenció un IRR (Incidence Rate Ratio) de 0,73 (CI: 0.42 -1.26) y 1.34 (CI: 1.06 – 1.69), respectivamente. Esto permite interpretar que el aumento del riesgo atribuible para cáncer de pulmón, esté más en relación con el hábito tabáquico que con el uso de ACO.

El riesgo es un hecho inherente a la vida. La cuantificación del riesgo, a través de las cada vez mejor estructuradas herramientas estadísticas y de registro, es un elemento muy representativo, pero puede resultar estático y debe ser contrastado con otros aspectos.  Una mirada inteligente del riesgo pasa por considerar los posibles beneficios o perjuicios de asumir una medicación con un perfil de riesgo dado. La pregunta que debemos hacernos ante una mujer que nos pide nuestra opinión sobre si iniciar un plan de anticoncepción oral o no, es si los beneficios contraceptivos y no contraceptivos exceden de forma evidente los posibles riesgos. De esta forma la toma de decisiones estará finalmente en las manos de una mujer orientada por su médico. Si bien  la evidencia en cuanto al uso de ACO ha cambiado hacia una visión más segura y equilibrada, aún el patrón de percepción sigue anclado en considerar a los ACO, como los sospechosos habituales. Indicar un ACO en base a la evidencia más reciente y a las características clínicas de la mujer, es lo que debe preponderar. Negarle la oportunidad de los beneficios contraceptivos y no contraceptivos basados en una visión miope y estrecha será tan inconveniente como desestimar los eventuales riesgos.

*Cirujano oncólogo , especialista en ginecología oncológica y mastología. Servicio de Ginecología Oncológica. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

** Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción Humana. Coordinadora del Programa de Prevención de Cáncer de Cuello Uterino Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Cogliano V, et al F. Carcinogenicity of combined oestrogen-progestagen contraceptives and menopausal treatment. Lancet Oncol 2005;6:552–3.
  2. Vessey M, Yeates D. Oral Contraceptive use and cancer: final report from the Oxford-Family planning Association contraceptive study. Contraception 2013:88:678
  3. Iversen L. Lifetime cancer risk and combined oral contraceptives: the Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study. Am J Obstet Gynecol 2017. pii: S0002-9378(17)30179-5. doi: 10.1016/j.ajog.2017.02.002
  4. Gierisch JM, et al. Oral Contraceptive Use and Risk of Breast, Cervical, Colorectal, and Endometrial Cancers: A Systematic Review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013; 22(11): 1931–43.
  5. Roura, E., Travier, N., Waterboer, T., de Sanjosé, S., Bosch, F. X., Pawlita, M., … & Gram, I. T. (2016). The Influence of Hormonal Factors on the Risk of Developing Cervical Cancer and Pre-Cancer: Results from the EPIC Cohort. PloS one, 11(1), e0147029.
  6. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and oral anticonceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23257 women with ovarian cancer and 87303 controls. Lancet 2008;371:303

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Resonancia magnética en cáncer de cuello uterino precoz: nuevas perspectivas

gotaNo hagas lo que sinceramente no quieres hacer. Nunca confundas movimiento con acción.

Ernest Hemingway

English version: Magnetic Resonance Imaging in Early Cervical Cancer: new perspectives

El tratamiento de elección del cáncer de cuello uterino estadio IB1  sigue siendo la histerectomía radical (HR), con tasas de supervivencia libre de enfermedad y global excelentes. Sin embargo un grupo de estas pacientes, con ganglios y márgenes negativos, presentarán criterios compatibles con un mayor riesgo de recurrencia tales como la invasión linfovascular, tamaño tumoral e  invasión profunda del estroma. Tomando en cuenta los criterios de Sedlis y cols,  se considera que aun un tumor de apenas 1 cm de diámetro con invasión linfovascular y afectación del tercio profundo del estroma cervical se beneficiará de radioterapia externa adyuvante1. No obstante, este esquema que incluye la HR y la radioterapia adyuvante presenta una tasa de complicaciones y secuelas a mediano y largo plazo que no es despreciable. Por esta razón surge una interrogante que desde hace unos años se ha intentado descifrar: ¿Es posible predecir en la evaluación preoperatoria clínica, histopatológica e imagenológica cuales pacientes tendrán criterios para recibir radioterapia adyuvante?  Sobre este aspecto Charles Levenback escribió en 2003 lo siguiente: En el M. D. Anderson, un factor fundamental que influye en la decisión de escoger entre la cirugía y la radioterapia para el cáncer cervical temprano, es la probabilidad de recomendar, tras la cirugía,  tratamiento con radioterapia pelviana debido a factores de alto riesgo como ganglios positivos, márgenes positivos o afectación parametrial. La evaluación  previa al tratamiento debe incluir una estimación de la probabilidad de indicar radioterapia postoperatoria posterior a una histerectomía radical. Cuando la probabilidad  supera el 40%-50%, nuestra recomendación por lo general se inclina hacia la radioterapia primaria2.

 En julio de 2016 se publica en Gynecologic Oncology el artículo Treatment outcomes in patients with FIGO stage IB–IIA cervical cancer and a focally disrupted cervical stromal ring on magnetic resonance imaging: A propensity score matching study3. Este interesante trabajo plantea como objetivo analizar los resultados del tratamiento y la morbilidad relacionada con HR seguida por la terapia con radioterapia adyuvante comparada con aquellas que recibieron radioterapia con quimioterapia concurrente (RtQt) primaria,  en pacientes con cáncer de cuello uterino estadios IB-IIA y con signos de disrupción focal del anillo del estroma cervical, en los cortes axiales resonancia magnética (RM) (secuencias T2 ponderadas). Desde el punto de vista estructural, el cuello uterino normal se muestra en la RM, en secuencias T2 axiales, como una imagen circular con un centro hiperintenso (mucosa endocervical) y un anillo hipointenso constituido por el estroma cervical.   La rotura focal de ese anillo estromal (RFAE) se ha relacionado con una infiltración del estroma y un alto riesgo de infiltración incipiente del parametrio, difícilmente detectable en el examen físico4.

Mediante un estudio retrospectivo, Kong TW et al del Gynecologic Cancer Center de la Universidad de Ajou en Suwon, Corea de Sur, recolectaron los datos de 156 pacientes con diagnóstico de cáncer de cuello uterino  (epidermoide, adenoescamoso o adenocarcinoma) estadio IB-IIA con RFAE en las secuencias T2 axiales oblícuas. La pérdida total del anillo hipointenso estromal se consideró como un criterio de infiltración parametrial (estadio IIB) y fueron excluidas del análisis. Las imágenes fueron obtenidas mediante un resonador de 3T y con un protocolo de exploración estándar que incluía cortes axiales del cérvix en forma oblicua (perpendiculares al canal endocervical),  a fin de evaluar el anillo estromal. En el brazo de RtQt se incluyeron 102 pacientes y 54 en el brazo de HR. Las pacientes en el grupo de HR con dos o más criterios de riesgo intermedio en la biopsia de la pieza quirúrgica (invasión linfovascular, tamaño tumoral igual o mayor de 4 cms y invasión estromal mayor del 50%),  se indicó radioterapia adyuvante. Por otra parte, las pacientes con ganglios positivos, márgenes positivos o infiltración parametrial microscópica recibieron radioterapia externa con braquiterapia (en aquellas con márgenes vaginales positivos) con un esquema de quimioterapia con 5-flouracilo y cisplatino. La dosis media de radioterapia fue de 4.930 cGy para radioterapia adyuvante externa y de 8.150 cGy en RtQt primaria.

El manejo estadístico de la muestra permitió equilibrar las covariables en los dos grupos, reduciendo  el efecto del sesgo de selección. Las puntuaciones de tendencias estimadas fueron usadas para hacer coincidir el grupo con RtQt con el grupo de HR.  En base a esta instrumentación estadística, 54 pacientes que se sometieron a RtQt primaria fueron comparadas con 54 pacientes que recibieron HR más radioterapia adyuvante.

En cuanto a los resultados, la tasa de recurrencia local fue de 5,6% y 11,1% para el grupo de RtQt y HR más radioterapia adyuvante, respectivamente (p=0,489).  En cuanto a la recurrencia a distancia fue de 7,4% en ambos grupos (p>0,999). La tasa total de recaída fue de 13% para el grupo con RtQt y de 20,4% para el grupo con HR y radioterapia adyuvante (p=0,302). Como puede apreciarse a pesar de que las tasas de recaídas son proporcionalmente mayores en el grupo RtQt, la diferencia no alcanzó a ser estadísticamente significativa.

 La incidencia de efectos adversos tardíos a nivel genitourinario (grado 3) fue de 0% en el grupo RtQt frente a 14,8%  en el grupo HR más radioterapia adyuvante, diferencia que resultó estadísticamente significativa (p = 0,006).   Sin embargo, no hubo diferencias en las complicaciones hematológicas graves (18,5% en el grupo RtQt vs 22,2% en el grupo con HR y radioterapia adyuvante, p = 0,633); gastrointestinal 1,9% en el grupo con RtQt vs 5,6% en HR y radioterapia adyuvante (p = 0,618) o linfedema de miembros inferiores tardío (grado 3) (3,7% en el grupo con RtQt versus 13,0% en el grupo con HR, p =0,161) entre los dos grupos. Entre las ocho pacientes con efectos genitourinarios adversos, cinco fueron sometidas a intervenciones quirúrgicas urológicas. La supervivencia libre de enfermedad a los cinco años no mostró una diferencia estadísticamente válida, siendo de 83.1%  y 77,4% para el grupo de RtQt y HR más radioterapia adyuvante respectivamente (p =0,228).

En la muy bien documentada discusión, los autores proponen utilizar el criterio del RFAE en las secuencias T2 axiales en RM como una alternativa a la baja acuciosidad de la palpación bimanual parametrial, tomando en cuenta que el valor de predicción negativo, en varias series citadas por los autores,  oscila entre 94-100%.  En particular, en las pacientes  con diagnóstico de cáncer de cuello uterino estadio IB1 con tumores menores o iguales a 3-4 cm que presentan una RFAE en la RM, este hallazgo se relacionó adecuadamente con la infiltración microscópica parametrial, con un valor de predicción positivo de  72,2%.

Así mismo, en una serie citada por los autores5,  se estimaron los resultados clínicos y de costos,  incluyendo la calidad de vida y el costo del tratamiento de cada complicación en un análisis de costo-utilidad, confirmaron que fue menos costo-eficiente cuando se añadió quimiorradiación adyuvante. Por lo tanto, el tratamiento bimodal puede resultar más costoso debido a las complicaciones relacionadas con el tratamiento y la disminución en la calidad de vida.

Si bien es un estudio con ciertas limitaciones en cuanto a la evidencia y a la metodología utilizada en emparejar adecuadamente los grupos analizados, refleja una tendencia muy arraigada en centros de gran experiencia  como el MD Anderson Cancer Center, la cual recomienda determinar en la evaluación previa al tratamiento, en pacientes con estadios IB-IIA, aquellos criterios con un buen peso específico que muestren una alta probabilidad de que tras la histerectomía radical se requerirá de radioterapia adyuvante, con el fin de omitir la intervención e inclinarse por la radioterapia con quimioterapia concurrente de manera primaria. Esta tendencia también se inclina en desarrollar herramientas que permitan reconocer de forma exacta las pacientes con enfermedad menor de 3-4 cms de diámetro sin RFAE y sin extensión extracervical,  las cuales serían las mejores candidatas para ser sometidas a una histerectomía radical como terapia única y sin el riesgo de tener que indicar radioterapia adyuvante, con su innegable impacto en el perfil de tolerancia y morbilidad tardía. La concepción moderna de la precisión en oncología radica no solo en no quedarse corto, sino también no exceder de forma injustificada  el tratamiento.

*Cirujano oncólogo, especialista en ginecología oncológica y mastología. Servicio de Ginecología Oncológica del Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

 

  1. Sedlis A, Bundy BN, Rotman MZ, Lentz SS, Muderspach LI, Zaino RJ. A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 1999;73(2):177-83.
  2. Levenback Ch. Treatment of Early Cervical Cancer. En Gynecology Oncology, MD Anderson Cancer Care Series , P.J. Eifel, D.M. Gershenson, J.J. Kavanagh, and E.G. Silva, Springer, New York 2006.
  3. Kong TW, Lee JD, Son JH, Paek J, Chun M, Chang  SJ, Ryu HS. Treatment outcomes in patients with FIGO stage IB–IIA cervical cancer and a focally disrupted cervical stromal ring on magnetic resonance imaging: A propensity score matching study. Gynecol Oncol 2016; 143: 77–82.
  4. Kaur H, Silverman PM, Iyer RB, Verschraegen CF, Eifel PJ, Charnsangavej C. Diagnosis, staging, and surveillance of cervical carcinoma.  Am J Roentgenol 2003; 180: 1621–1631.
  5. Katanyoo K, Praditsitthikorn N, Tangjitgamol S, Manusirivithaya S, Supawattanabodee B, Cost-utility analysis of treatments for stage IB cervical cancer. J Gynecol Oncol 2014; 25: 97–104.

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Preservación de fertilidad en cáncer de cuello uterino: una nueva perspectiva

@selfieonbike

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Jorge Sánchez-Lander*

 

La primera virtud del conocimiento es la capacidad de enfrentarse a lo que no es evidente.

Jacques Lacan

English version: Preservation of fertility in cervical cancer: a new look

El desarrollo de los procedimientos quirúrgicos de preservación de fertilidad en cáncer de cuello uterino en las últimas dos décadas ha permitido que una importante proporción de pacientes puedan no solo ser curadas de su enfermedad, sino mantener su potencial reproductivo. En junio de 2016 Enrica Bentivegna y cols1. publican en Lancet Oncology el artículo Oncological outcomes after fertility-sparing surgery for cervical cancer: a systematic review, una interesante revisión sobre la seguridad oncológica de los procedimientos preservadores de fertilidad. En él hacen un minucioso recorrido sobre los distintos procedimientos disponibles para el momento: la traquelectomía radical vaginal u operación de Dargent, la traquelectomía simple o conización, la traquelectomía por vía abdominal, laparoscópica o asistida por robot y la quimioterapia neoadyuvante con cirugía preservadora.

 En una revisión de la literatura en inglés y francés publicada entre enero de 1987 y febrero de 2016, insistieron en el análisis de factores como tamaño tumoral, tipo histológico, invasión linfovascular  (ILV) y tipo histológico. Así mismo evaluaron la influencia de los márgenes  en la morbi-mortalidad y el desempeño en preservación de fertilidad. Uno de los aspectos de mayor interés fue el análisis del patrón de recaída y la importancia de la invasión estromal, dos de los aspectos menos estudiados hasta la fecha. Los resultados de su análisis fueron reportados de forma separada según el tipo de procedimiento.

Uno de los aportes más novedosos de esta revisión fueron los datos presentados con el uso de la quimioterapia neoadyuvante y los procedimientos de preservación de fertilidad. Se recolectaron  114 casos, agrupados en 17 series. Ochenta y seis pacientes (75%) tenían enfermedad estadio IB1, mientras que las 28 pacientes restantes presentaban enfermedad  más avanzada (25 estadio IB2 y 3 estadio IIA1).  Dentro de las pacientes con estadio IB1, el 66% (52 pacientes) presentaban tumores entre 2 y 4 cm. Trece pacientes fueron excluidas por afectación ganglionar, progresión de la enfermedad o márgenes positivos. En  total 99 pacientes fueron sometidas a quimioterapia neoadyuvante y preservación uterina.

Casi todas las pacientes recibieron esquemas a base de platino por via intraarterial exclusivamente (femoral o uterina) o bien en combinación con terapia intravenosa. En algunas pacientes se decidió realizar una linfadenectomía previa a la terapia neoadyuvante a fin de establecer el estado ganglionar.

Cuarenta y dos pacientes fueron sometidas a traquelectomía radical, mientras que a 51 pacientes se les realizó una traquelectomía simple, conización en frío o con láser. Para el momento de la publicación dos pacientes estaban en espera de su intervención quirúrgica. Cuarenta y cinco pacientes presentaron una respuesta histopatológica completa o presencia de enfermedad preinvasiva, siete tuvieron una respuesta mayor del 50% y en 31 pacientes se registró una   persistencia tumoral igual o mayor de 3mm. Diecinueve pacientes requirieron algún tipo de terapia adyuvante y 15 fueron sometidas a una histerectomía, por enfermedad residual voluminosa, márgenes positivos o progresión de enfermedad. Seis pacientes (6%) recurrieron, de las cuales 2 fallecieron. Estas seis recurrencias se distribuyeron de la forma siguiente: dos pacientes con enfermedad IB2 y enfermedad residual postquimioterapia neoadyuvante, tres en pacientes con estadio IB1 con tumores entre 2 y 4 cm y una paciente con estadio IB1 y enfermedad menor de 2 cm.

 Se registraron 54 embarazos, observándose una mejor tendencia en las pacientes que fueron sometidas a procedimientos quirúrgicos que no incluyeron una parametrectomía. En dicha serie no se comunica el número de nacimientos vivos y tasas de partos prematuros.

Si bien esta revisión es la mejor documentada que se ha publicado hasta el momento, sus resultados no permiten obtener una aplicabilidad clínica inmediata, sin embargo si se logra delinear de mejor forma los criterios para incluir pacientes con tumores voluminosos en un tratamiento que preserve su fertilidad. Es bien conocido que alrededor de un tercio de las pacientes con estadio IB2 tendrán metástasis ganglionar pelviana y/o para-aórtica para el momento del diagnóstico, en las cuales sería ineludible  el tratamiento con quimio-radiación concurrente. En menor proporción los tumores estadio IB1 con diámetros entre 2 y 4 cm, especialmente con invasión profunda del estroma, presentarán un mayor riesgo de metástasis ganglionar pelviana que las lesiones menores de 2 cm. Es por esta razón que este subgrupo de pacientes con estadio IB1 mayores de 2 cm, es prudente recomendar un procedimiento que permita establecer con certeza el estado ganglionar antes de indicar quimioterapia neoadyuvante complementado con cualquier procedimiento quirúrgico que preserve el útero. Dentro de los métodos que se perfilan está la disección linfática pelviana por vía extraperitoneal o bien la biopsia de ganglio centinela laparoscópica.

En cuanto a la estimación del volumen tumoral, la resonancia magnética se mantiene como el método de elección no solo para evaluar el diámetro y la invasión estromal sino la posibilidad de prever de mejor forma un margen suficiente en el istmo uterino. El tipo histológico sigue siendo uno de los factores limitantes en la selección de las pacientes, manteniéndose los tumores neuroendocrinos como la principal contraindicación.  En tumores adenoescamosos o en los glassy cell, la indicación de un procedimiento preservador de fertilidad debe hacerse de forma muy cautelosa. En el establecimiento de la ILV, especialmente en estadios IB1 menor de 2 cms, los autores plantean la necesidad de realizar conizaciones estadiadoras con el fin de determinar de forma consistente la ILV en pacientes candidatas para un procedimiento preservador, ya que una biopsia en sacabocado no es suficiente para evaluar este aspecto.

Las recomendaciones para el estadios  IB1 menor de 2 cm sin ILV , los autores proponen son una conización con márgenes suficientes o bien una traquelectomía simple, procedimientos con tasas de control de enfermedad muy similares. Es de hacer notar que muy probablemente en muy pocos años con la publicación de los datos de los estudios SHAPE2, ConCerv3 y GOG 2784 la  parametrectomía no será necesaria en pacientes con tumores menores de 2 cm.

En pacientes con enfermedad IB1 con ILV, la traquelectomía vaginal con linfadenectomía laparoscópica u operación de Dargent es la indicación más idónea. La realización de una traquelectomía radical abdominal emerge como una excelente alternativa en equipos de atención sin experiencia en cirugía radical vaginal.

En cuanto a los estadios IB1 entre 2 y 4 cm, dado el mejor perfil de márgenes laterales, la traquelectomía abdominal convencional, laparoscópica o asistida por robot, es la indicación más aceptada en los actuales momentos. Es necesario destacar que se ha comunicado una tasa de recurrencia discretamente mayor en pacientes tratadas por laparoscopia. De igual forma se ha reportado que la operación de Dargent presenta una tasa de recurrencia en este subgrupo de 17%, lo que limita su papel de forma absoluta. El uso de quimioterapia neoadyuvante, en este subgrupo de pacientes, seguido de un procedimiento preservador luce como una opción atractiva, sin embargo en comparación con la traquelectomía radical abdominal, el perfil de tolerancia es mejor para esta última opción. La tasas de recurrencia y de embarazos para la traquelectomía radical abdominal y la quimioterapia neoadyuvante más cirugía fue de 7% vs 6% y 49% vs 69%, respectivamente.  Estos aspectos podrán ser mejor aclarados con la publicación de los estudios NCT02624531 y NCT02323841.

Finalmente, para estadios IB2, un estadio que sigue siendo considerado potencialmente letal, los autores opinan que con los datos existentes y evaluados en su revisión intentar un procedimiento preservador de fertilidad, cualquiera que sea, es inviable.

*Cirujano oncólogo, especialista en ginecología oncológica y mastología. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

1) Bentivegna E, et al. Oncological outcomes after fertility-sparing surgery for cervical cancer: a systematic review. Lancet Oncol 2016;17:e240-53.

2) Planté M, et al. The Shape Trial. http://www.gcig.igcs.org/Spring2012/2012_june_shape_trial.pdf

3) Schmeler KM, Frumovitz M, Ramirez PT. Conservative management of early stage cervical cancer: Is there a role for less radical surgery? Gynecol Oncol. 2011;120:321-5.

4) Covens A, a et al. Protocol GOG 278. http://www.gcis.igcs.org/Spring2012/2012_june_cervix_cancer_committer.pdf.

 

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Histerectomía radical preservadora de inervación y el legado de la escuela japonesa

Jorge Sánchez-Lander

Me gusta escuchar el rayo,

aunque me deje aturdío

me gusta correr chubasco

si el viento lleva tronío.

Águila sobre la quema,

reto del toro bravío.

 

La leyenda de Florentino y el Diablo. Alberto Arvelo Torrealba, 1940.

English version: Nerve-sparing radical hysterectomy and the legacy of Japanese school

 

El concepto de radicalidad ha ido remodelándose primeramente en la racionalización de los procedimientos quirúrgicos. Por ejemplo, en cáncer endometrial limitado al cuerpo uterino y en cáncer de vulva precoz, la linfadenectomía sistemática resulta innecesaria en cerca de 85% de los casos. Gracias a la biopsia del ganglio centinela hoy es posible indicar dicha intervención solo en los casos necesarios. De igual forma se ha ido repensando la cirugía radical en la extensión de la resección del tumor primario en muchas patologías. Se han modificado de forma evidente los márgenes de resección y afinado constantemente los criterios para hacer una cirugía suficiente pero resguardando gran parte de la funcionalidad en riesgo y disminuyendo las secuelas postoperatorias.

En el caso de la histerectomía radical ideada a finales del siglo XIX por cirujanos europeos como Freund, Ries, Wertheim y Schauta, entre otros, fue reformulada gracias a los aportes de Joe Vicent Meigs entre las décadas de 1930-1940. Este cirujano norteamericano, después de un intenso viaje para presenciar el trabajo de  Bonney en  Lóndres, Wanekros en Alemania y de Adler en Austria, inició su extensa experiencia en el Pondville Hospital de Norfolk, Massachusetts. En 1944 publica una serie de 100 pacientes con cáncer de cuello uterino estadio I y II, sin mortalidad perioperatoria y con una supervivencia a los 5 años de más de 80% para los estadios I y de 62% para los estadios II. Esta intervención, conocida comúnmente en el mundo occidental como Histerectomía Radical de Wertheim- Meigs,  se arraigó profundamente en las más prestigiosas escuelas de ginecología de todo mundo y se mantendría de forma invariable en su técnica e indicaciones hasta principios de la década de 19901.

Paralelamente, en Kyoto, antigua capital imperial de Japón, Hidekazu Okabayashi publica en 1921 una modificación de la histerectomía radical específicamente en el manejo de los parametrios. Mientras la sólida propuesta occidental consistía en una resección en bloque de esta estructura anatómica, Okabayashi lograba una técnica considerada mucho más radical pero con la ligadura y sección del parametrio de forma minuciosa. Es por esta razón que en muchos textos de ginecología oncológica, previos a la introducción de la nueva nomenclatura para la clasificación de las histerectomías ampliadas, se reconoció merecidamente su trabajo con la denominación de Histerectomía Radical de Wertheim-Meigs-Okabayashi.

Es indiscutible que los aportes de Okabayashi, han conformado las bases anatómicas para el intenso trabajo que la escuela japonesa ha realizado, sobre preservación nerviosa en la cirugía radical pelviana, desde hace casi un siglo. En 2008, Shingo Fujii, profesor de la Universidad de Kyoto y, como el mismo se define, descendiente de Okabayashi, en una de sus más importantes publicaciones nos describe como se fue construyendo el conocimiento anatómico y funcional que derivó en una propuesta concreta en este campo 2. Para 1961 Kobayashi, en la Universidad de Tokio, describe los cambios funcionales vesicales en el postoperatorio y la importancia de la preservación del nervio esplácnico pelviano. En 1983 Fujiwara y en 1992 Sakamoto se centran en la preservación de la rama vesical del plexo hipogástrico inferior. A este esfuerzo se sumaron numerosos estudios en cadáveres realizados en universidades japonesas, así como en países occidentales. Para Fujii et al 2, en 2007, aún seguía sin dilucidarse la anatomía precisa de este plexo nervioso y escriben sobre este aspecto lo siguiente:

A través de esta literatura fuimos aprendiendo el concepto de preservar la inervación pelviana. Sin embargo, esa misma literatura carecía de las ilustraciones o fotografías tan necesarias para la comprensión detallada  de la anatomía  a fin de lograr la preservación de la rama vesical del plexo hipogástrico inferior.

En 2008 se descubre un video original de una intervención realizada por Okabayashi en 1932, el cual fue publicado en la Internacional Journal of Gynecologic Cancer 3,  junto con dos videos realizados por Fujii. Esta publicación se convirtió en una referencia obligada y uno de los pilares en esta naciente tendencia preservadora. Meses más tarde, en un artículo titulado Anatomic identification of nerve-sparing radical hysterectomy: A step-by-step procedure y mediante el uso de magníficas  ilustraciones de su autoría, Fujii hace una brillante y didáctica descripción de la  anatomía nerviosa de la pelvis central y  expone metódicamente  cómo preservarla 4.  En octubre de 2010, en el Biennial Meeting of the International Gynecologic Cancer Society celebrado en Praga, Fujii presentó su conferencia Surgical Anatomy of the Inferior Hypogastric Plexus, en la cual mostró su propuesta. Alrededor de 300 asistentes pudimos disfrutar de una exposición detallada de la técnica, apoyada además por vídeos y sus dibujos. Su planteamiento, centrado en la identificación y preservación de la inervación autonómica de la pelvis central,  mediante la disección metódica de la vena uterina profunda, sustituye el pinzamiento en masa del ligamento vesicouterino (LVU) por una escisión segmentaria del mismo. De igual forma propone la visualización y conservación de la rama vesical del plexo hipogástrico inferior, ligando y seccionando de manera individual la vena vesical inferior. Con la disección independiente de la hoja posterior del LVU se logra  aislar la rama uterina del plexo y seccionarla de forma individual, sin sacrificar las demás ramas.  En sentido cefálico,  la identificación y preservación de los nervios hipogástricos inferiores, a nivel de la base de los ligamentos úterosacros constituye igualmente una parte fundamental de su propuesta.

Así podemos ver que gracias a estos aportes en anatomía quirúrgica, la preservación de la inervación pelviana es hoy parte esencial de los procedimientos quirúrgicos en cirugía ginecológica, urológica y del tracto digestivo inferior. A esto se suma, como ventaja,  la clara visualización y  capacidad de instrumentación precisa de estas delgadas estructuras nerviosas, durante la cirugía radical laparoscópica o bien robótica. La creciente cantidad y difusión de videos de excelente calidad, obtenidos durante las intervenciones asistidas por robótica, constituye actualmente uno de los mejores modelos de enseñanza en anatomía y técnicas quirúrgicas. En el Servicio de Ginecología Oncológica del Instituto de Oncología Luis Razetti de Caracas desde finales de 2008 se ha adoptado esta técnica en cirugía abierta, siguiendo los precisos lineamientos de Fujii et al, lográndose disminuir en forma ostensible, al igual que en muchas partes del mundo,  la incidencia de disfunción vesical y sexual posterior a la cirugía radical.

En 1944, un año antes de que Japón quedara arrasada tras el final de la Segunda Guerra Mundial, Hidekazu Okabayashi,  vaticinó en un artículo en japonés  5, citado y traducido por Fujii, que la preservación de la función nerviosa pelviana sería uno de los desafíos en la futura optimización de la técnica de la cirugía radical, y no se equivocó.

Referencias

1) Joe Vincent Meigs (1892–1963). CA: A Cancer Journal for Clinicians 1975; 25: 31–32

2) Fujii S, Takakura K, Matsumura N, Higuchi T, Yura S, Mandai M, et al. Anatomic identification and functional outcomes of the nerve sparing Okabayashi radical hysterectomy. Gynecol Oncol 2007;107:4-13.

3) Fujii S. Original film of the Okabayashi’s radical hysterectomy by Okabayashi himself in 1932, and two films of the precise anatomy necessary for nerve-sparing Okabayashi’s radical hysterectomy clarified by Shingo Fujii. International Journal of Gynecological Cancer 2008; 18: 383–385

4) Fujii S. Anatomic identification of nerve-sparing radical hysterectomy: A step-by-step procedure. Gynecol Oncol 2008;111 : S33–S41

5) Okabayashi H. Comments to the article entitled “Mibayashi’s radical surgery for cervical cancer” (in Japanese). Jpn Med Wochenschr, Tokyo 1944;1124:8–10. Citado en Fujii S, Takakura K, Matsumura N, Higuchi T, Yura S, Mandai M, et al. Anatomic identification and functional outcomes of the nerve sparing Okabayashi radical hysterectomy. Gynecol Oncol 2007;107:4-13.

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Los últimos reductos de la Cirugía Ultrarradical

Jorge Sánchez-Lander*

Flip Flap

Doctor: usted es solo el resultado de su entrenamiento.

Alexander Brunschwig (1901-1969)

English version: The Last Remmants of Ultra-radical Surgery

La cirugía para finales de la década de 1940 entra en esa fase que desembocará en su actual esplendor. Desde finales del siglo XIX hasta mediados de los años 1940 se consolidó la formulación de procedimientos radicales como la mastectomía radical de Halsted-Meyer, la histerectomía radical de Wertheim-Meigs-Okabayashi y la vulvectomía radical, algunos de ellos, aún vigentes. De forma incidental, para esa misma fecha el mundo se recuperaba de la irracional devastación de la Segunda Guerra Mundial. La destrucción masiva e instantánea de Hiroshima y Nagasaki en 1945 coincide cronológicamente  con el surgimiento del pensamiento ultrarradical en cirugía oncológica en su máxima expresión.  Una tendencia que se planteaba dar la lucha contra un tumor mediante la cirugía más agresiva que la humanidad habría de conocer.  Si con los procedimientos radicales se registraban resultados cada vez más alentadores, ¿por qué no ir más lejos?  Bajo esa premisa surgen las mastectomías ultrarradicales con resecciones extensas de pared torácica, vaciamientos linfáticos en sitios recónditos,  pancreatoduodenectomías, resecciones interescápulo-torácicas, comandos maxilares y hasta hemicorporectomias como parte del variado repertorio técnico de esa tendencia.

En ginecología oncológica la figura más importante asociada a la escuela ultrarradical fue Alexander Brunschwig (1901-1969). Nacido en El Paso, Texas e hijo de inmigrantes alsacianos, fue un estudiante de excelencia. Inicialmente realizó una residencia en patología, desarrollando posteriormente  su entrenamiento quirúrgico en las Universidades de Chicago y de Estrasburgo, en una etapa histórica caracterizada por la predominancia de la cirugía; momento en el cual la radioterapia era la alternativa más prometedora e interesante, pero que aún considerada como experimental.

En 1935, Whipple, Parsons y Mullins describieron la primera pancreatoduodenectomía por un cáncer de cabeza pancreática en dos tiempos, es decir con la fase de reconstrucción anastomótica diferida. Sin embargo, se ha reconocido a Brunschwig como el primero en realizarla en un solo tiempo en 1937, hecho que fue reconocido por Schwartz y Maingot en sus famosos textos de cirugía en 1974.

En 1947, Brunschwig es invitado  a encabezar el departamento de ginecología oncológica del Memorial de Nueva York. Coincidía con dos de los más destacados ultrarradicalistas: Hays Martin en el departamento de cabeza y cuello  y con Ted Miller pionero de las amputaciones ultrarradicales. Como bien describe Boronow, fueron los días gloriosos de la cirugía ultrarradical.  En cuanto a las grandes resecciones pelvianas, a pesar que el primer procedimiento de exenteración total pelviana por cáncer de recto  se le atribuye a Eugene Bricker en 1940, Brunschwig fue uno de los especialistas con mayor experiencia en este procedimiento, especialmente en cáncer ginecológico. La extensa intervención consistía en la escisión en bloc de vejiga, uréteres distales, útero, anexos, vagina y una resección abdominoperineal de anorrecto, conjuntamente con todo el contenido célulo-ganglionar pelviano.   La reconstrucción del tracto urinario y digestivo se realizaba mediante una ureterocolostomía, bautizada como wet colostomy.  Era indispensable un estricto soporte hemodinámico con soluciones hidroelectrolíticas y hemoderivados que fluían a la par del veloz movimiento de las gigantescas tijeras especialmente diseñadas para dicha intervención. Una vez concluida la fase de resección y exteriorización de los estomas, la pelvis era empacada con voluminosos rollos de gasa que se retiraban bajo sedación 48-72 horas después por vía perineal en la habitación. Esta cirugía constituyó, para su momento, una alternativa terapéutica con demostrada eficacia, con una supervivencia global de alrededor de 20% a los cinco años. Sin embargo, para su primer informe con 22 casos, una de cada cuatro pacientes falleció durante el acto operatorio debido a una hemorragia incontenible.

Actualmente, es un procedimiento reservado en ginecología  especialmente para el rescate quirúrgico de pacientes con recaídas centrales de tumores de cuello uterino y de vagina tratados previamente con quimio-radioterapia, erigiéndose como uno de los últimos reductos de la Era Ultrarradical. Con una mortalidad perioperatoria menor del 5% y una supervivencia global a los 5 años entre 30 y 50%, que ha mejorado debido principalmente a la acuciosa selección de los casos en los cuales se podría registrar un verdadero beneficio. El uso de los estudios avanzados de imágenes y la laparoscopia preoperatoria también han sido cruciales en este sentido. Otro de los aspectos que ha evolucionado de forma marcada son los métodos de reconstrucción independientes como las neovejigas heterotópicas continentes, las neovaginas y las anastomosis colo-anales bajas, con una disminución de las secuelas postquirúrgicas. Así mismo el abordaje laparoscópico convencional y recientemente asistido por robótica, apuntan a la mejoría en el control de la enfermedad y en la morbilidad postoperatoria.

La exenteración pelviana, un procedimiento que el mismo Brunschwig calificó como cruel y brutal,   preserva de forma indeleble en su esencia el haberse ideado en el período de mayor radicalidad de la historia de la cirugía. No obstante se reedita desde hace pocos años como una alternativa válida pero con un costo en morbilidad e impacto emocional en la paciente importante. Se considera  como la única forma eficaz de rescate en una recaída centropelviana cuando la quimiorradioterapia ya no es una opción y con una tasa de supervivencia realmente interesante. Una intervención quirúrgica que se ha ido reinventando inteligentemente en su percepción, indicaciones y técnica desde hace siete décadas, como una de las más patentes demostraciones de que la cirugía, al igual que la energía, no se crea ni se destruye, solo se transforma.

*Cirujano Oncólogo, especialista en Ginecología Oncológica y Mastología. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clinica Santa Sofía. Caracas, Venezuela.

  1. Boronow RC. Remembering Alexander Brunschwig, MD (1901–1969).Gynecologic Oncology 2008; 111: S2–S8
  2. Brunschwig A. Complete excision of pelvic viscera for advanced carcinoma. Cancer 1948;1:177-183.
  3. Levine DA, Bochner BH,Chi DS Pelvic Exenteration. Atlas of Procedures in Gynecologic Oncology. Levine DA, Barakat RR, Abu Rustum, NR. Ed. Informa, London, United Kingdom 2008.

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Nuevos métodos de pesquisa en cáncer de cuello uterino

Paula Cortiñas Sardi*

 No son buenos los extremos aunque sea en la virtud.

Santa Teresa de Ávila (1515-1582)

English version: New Methods in Cervical Cancer Screening

La prevención del cáncer cervical tiene como pilar fundamental, además de la vacunación profiláctica, el diagnóstico de las lesiones preinvasivas, cuyo tratamiento  evitaría la progresión hacia una neoplasia maligna. Cada cierto tiempo, se hacen revisiones sobre cuál es el esquema de pesquisa más eficiente para reconocer el mayor número de pacientes con lesiones premalignas. Los programas de pesquisa han ido variando gracias a la constante investigación en los últimos años.  En abril de 2014, la FDA aprobó el uso de la prueba Cobas®HPV para detección de 14 tipos de VPH de alto riesgo como prueba única de pesquisa para el cáncer de cuello uterino, basados en los resultados del estudio ATHENA, comentado previamente en un artículo escrito para este portal1.  Se recomendó este tipo de pesquisa para pacientes mayores de 25 años derivándose tres posible escenarios:

  1. Si la paciente presenta una prueba positiva para VPH 16 o 18, que son los más frecuentemente asociados con cáncer de cuello uterino, debe ser referida para realizarle una colposcopia.
  2. Si presenta una prueba positiva para los otros 12 tipos de VPH de alto riesgo, se le debe realizar una citología, con el fin de identificar cambios celulares que justifiquen la necesidad de realizar una colposcopia.
  3. Si la prueba para VPH es negativa, se mantendría el control periódico recomendado.

Un año después, en abril de 2015, se publica un estudio que cuestiona la utilidad de la detección de VPH como evaluación primaria y única en la pesquisa de cáncer de cuello uterino2. Fueron evaluadas 256,648 muestras de pacientes entre 30 y 65 años a quienes se les realizó citología, captura híbrida para VPH y biopsia de cuello uterino. Del total de pacientes el 98,4% tenían una biopsia que reportaba  negativa o una lesión igual o de menor severidad que una neoplasia intraepitelial cervical 2 (NIC 2).  El 1,5% de la muestra total tenía una NIC3 o más severa (NIC3+).   Este estudio retrospectivo comparó los tres tipos de pesquisa cervical: citología sola, prueba de detección de VPH sola y la combinación de ambas, lo que se denomina  prueba simultánea o cotesting.  Al cotejar los tres grupos, se encontró que la sensibilidad para diagnosticar NIC3+, era de 98,8% cuando alguna de las dos pruebas, o ambas, eran positivas  frente a una sensibilidad de 94% con la prueba de VPH o de 91,3 % con citología solas (p < 0,0001). Sin embargo,  la especificidad de la citología sola resultó mayor, siendo 26%, comparado con 25,6% de la prueba de VPH y 10,9% del cotesting (p < 0,0001). En el grupo de pacientes con cáncer de cuello uterino, el 18,6% tenía la prueba de VPH negativa, 12,2% se les reportó una citología negativa y 5,5% presentaban ambas pruebas negativas, es decir, que la proporción de falsos negativos al utilizar el cotesting como pesquisa fue menor.  La conclusión del estudio es que la prueba simultánea es más sensible que realizar solo la detección de VPH o citología para el diagnóstico de lesiones cervicales severas, es decir, que  el resultado positivo en ambas o en alguna de ellas, tiene mayor sensibilidad para el diagnóstico de lesiones NIC3 +.

En vista de que esta serie hace mención al algoritmo propuesto en el estudio ATHENA, vale la pena resaltar algunos aspectos. El estudio de comparación de pruebas utilizó el test de captura híbrida (HC2) para la detección de infección por VPH, mientras que el estudio ATHENA utilizó el test Cobas® HPV (Roche)  para la detección de infección por VPH el cual tiene una sensibilidad mayor pues permite genotipificar con PCR en tiempo real los tipos 16 y 18 y adicionalmente detectar 12 tipos más de alto riesgo.  El algoritmo de pesquisa presentado en el estudio ATHENA es válido solo para esta prueba en base a su sensibilidad y especificidad. La captura híbrida, que es muy útil para pesquisa, solo determina si la muestra es positiva para un grupo de tipos de VPH de alto riesgo, sin discriminar de qué tipo se trata, es decir, no identifica de forma específica qué tipo de VPH está involucrado. En el caso de la prueba Cobas, se determina si se trata de los tipos 16 y 18, que son los tipos que más frecuentemente se asocian a cáncer de cuello uterino, o si se trata de otros 12 tipos de alto riesgo y en base al resultado la paciente es sometida a una colposcopia o a una citología.  El estudio ATHENA realizó un seguimiento de pesquisa por 3 años y en el estudio de comparación de pruebas se evaluaron las muestras de pacientes obtenidas durante un año pero con una población de estudio mucho mayor. Es por esta razón que ambas investigaciones tienen algunas diferencias metodológicas que hacen difícil su comparación. No obstante, el uso de una o dos pruebas para la pesquisa de cáncer de cuello uterino sigue siendo una controversia que es necesario abordar.

Si bien es cierto que los tipos 16 y 18 son los que se asocian más frecuentemente a cáncer de cuello uterino, son a su vez los tipos más comunes en las infecciones transitorias por VPH. Es la infección persistente por los tipos de alto riesgo lo que eventualmente va a dar lugar al desarrollo de una lesión preinvasiva que pudiera progresar a  una neoplasia maligna. Probablemente este es el argumento más contundente que justifica  la prueba simultánea o cotesting. El mayor número de infecciones asociadas a los tipos 16 y 18 se evidenció en el estudio ATHENA,  presentándose un mayor número de referencias para  evaluación colposcópica en las mujeres entre 25 y 30 años, donde es más frecuente la infección transitoria por VPH. En este grupo se  detectó una mayor proporción de NIC3+,  lo que motivó, a pesar de un número superior de colposcopias, a justificar la realización de la pesquisa con VPH en este rango de edades.

Para documentar una infección persistente por VPH, que es el elemento de riesgo más importante para desarrollo de cáncer de cuello uterino, se deberían realizar pesquisas dinámicas relacionadas entre sí, es decir, la evaluación de la progresión de la infección en el tiempo, como se realizó en el ensayo ATHENA, aunque solo por 3 años, ya que una pesquisa estática o en una sola medición no brinda un panorama amplio del problema. La sensibilidad de cualquier prueba para el diagnóstico de NIC 3+ mejora al repetirla a intervalos de tiempo  determinado y el estudio de la comparación de pruebas hizo un corte transversal de los resultados de la pesquisa en un solo tiempo.

También es importante considerar que una prueba de VPH negativa se correlaciona mejor con ausencia de NIC 3+ que una citología negativa, es decir, que se escapan menos casos de NIC3+ con la detección de VPH que con la citología, sin embargo, es mayor con la realización simultánea de  las dos pruebas, por lo que el cotesting daría lugar a un menor número de falsos negativos porque se utilizan dos pruebas en vez de una.

Según un análisis de numerosos estudios que involucraron pesquisa con prueba de VPH3,  realizado por varias sociedades científicas norteamericanas  dedicadas a la patología cervical, se debe tener en cuenta lo siguiente:

  1. Ninguna prueba tiene la capacidad de descubrir todos los casos de cáncer de cuello uterino, es decir, que siempre se van a escabullir algunos casos.
  2. Se considera ideal que una prueba tenga un alto índice de detección de NIC 3+ en la primera pesquisa y una menor detección de NIC 3+ en las pesquisas subsecuentes.
  3. Un número mayor de referencias para colposcopia se considera como un efecto colateral negativo de la pesquisa.

En base a estos parámetros la pesquisa exclusivamente con prueba de VPH o con citología simultánea, son equivalentes en estos términos, por lo que se podrían realizar de forma indistinta. En conclusión,  ambos esquemas son válidos dependiendo del contexto en el que se realicen siempre que se garantice la mayor cobertura posible de las pacientes en riesgo.

Otro aspecto importante a considerar son los costos de la pesquisa con  citología más prueba de detección de VPH en comparación con la realización  del test de VPH solamente. Probablemente los costos son menores cuando se realiza una sola prueba que realizando dos. Sin embargo, la pesquisa con VPH puede generar costos derivados de la tecnología necesaria para procesar la muestra que pueden no ser similares en todos los países, siendo más elevados en los lugares donde tenga que importarse la tecnología, lo que haría de la pesquisa solo con detección de VPH o de forma simultánea con citología, inviable.  En algunas regiones, se generan menos costos al realizar la citología y colposcopia, que pruebas de detección de VPH, lo que debe tomarse en cuenta en el momento de recomendar un programa de prevención de cáncer de cuello uterino.

Estos estudios sobre el esquema de pesquisa más conveniente se han realizado en países, como en EEUU,  donde la incidencia de cáncer de cuello uterino es baja. Para evaluar el impacto de un esquema de despitaje, sería recomendable  realizarlo en regiones con mayor incidencia de cáncer de cuello uterino, para evaluar mejor la sensibilidad de uno o varias pruebas,  además de los costos de la implementación del mismo.

La prueba ideal es aquella que sea sensible, económica y  factible que  garantice una cobertura adecuada de la población en riesgo. Además de esto, como el desarrollo de cáncer de cuello uterino está precedida por una infección persistente por VPH, una pesquisa dinámica a intervalos de tiempo  bien definidos, asentando la información en una base de datos que permita conocer cuáles pacientes han sido evaluadas y con qué frecuencia deben volver a  examinarse, permitiría, junto con la vacunación profiláctica contra VPH,  disminuir drásticamente las cifras de cáncer de cuello uterino en pocos años.

*Instituto de Oncología Luis Razetti, Salud Chacao y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

  1. La pesquisa de cáncer de cuello uterino: redefiniendo el legado de Papanicolaou. https://intervalolibre.wordpress.com/2014/05/11/la-pesquisa-en-cancer-de-cuello-uterino-redefiniendo-el-legado-de-papanicolaou/
  2. Blatt AJ et al. Comparison of cervical cancer screening results among 256,648 women in multiple clinical practices. Cancer Cytopathol 2015;123(5):282. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncy.21544/epdf
  3. Huh WK et al. Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: interim clinical guidance. Gynecol Oncol 2015 http://dx.doi.org/10-1016/j.ygyno.2014.12.022

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Vacuna nonavalente contra VPH: la nueva generación.

 

Paula Cortiñas Sardi*

00046072Vivir, errar, caer, triunfar, crear la vida a partir de la vida.

James Joyce, 1915.

English version: 9-Valent HPV vaccine: the new generation

Es ampliamente conocido que el cáncer de cuello uterino es prevenible a través del tratamiento adecuado de las lesiones preinvasivas. Además, siendo su etiología producto de la carcinogénesis inducida por algunos tipos de virus de papiloma humano (VPH), es prevenible, desde hace algunos años, a través de la inmunización contra los tipos virales más frecuentemente asociados al desarrollo de este tipo de neoplasia. Hasta la fecha, se disponía de dos vacunas: una bivalente contra los tipos 16 y 18 y otra tetravalente, contra 16, 18, 6 y 11. Además del cáncer de cuello uterino, estas vacunas profilácticas también previenen otros cánceres donde el VPH juega un papel importante en su iniciación y desarrollo, como vulva, vagina y ano, principalmente.

El 10 de diciembre de 2014, la Food and Drug Administration (FDA) de los EEUU aprobó la vacuna nonavalente, Gardasil 9, que previene la infección por 9 tipos de VPH: además de los tipos 6, 11, 16 y 18, previamente incluidos en la vacuna tetravalente, incluye a 31, 33, 45, 52 y 58. La aprobación es para niñas y mujeres entre los 9 y 26 años y varones entre los 9 y 15 años, para prevenir cáncer cervical, vulvar, vaginal y anal causado por los tipos de VPH de alto riesgo 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 y la prevención de las verrugas genitales asociadas a los tipos de VPH de bajo riesgo 6 y 111.

De acuerdo a estudios de incidencia de infección por tipos de VPH en cáncer de cuello uterino, incluyendo un estudio realizado en Venezuela2, si se le atribuye a los tipos 16 y 18 al menos un 70% de los casos, la vacuna nonavalente aumentaría la cobertura hasta un 90%, evitando a su vez entre el 75 y el 85% de los casos de NIC2-33. Esta nueva vacuna tiene un diseño similar a la tetravalente, con la misma dosificación y perfil similar de eficacia, seguridad y efectos secundarios.

Se realizaron varios estudios en Fase III que están en proceso de publicación: un primer estudio de eficacia realizado en 14.000 mujeres entre 16 y 26 años para evaluar dosificación, eficacia, inmunogenicidad y seguridad. Los estudios donde se comparó la inmunogenicidad de la vacuna entre adolescentes de ambos sexos y en relación a los adultos. Los estudios de uso concomitante con otras vacunas en adolescentes como vacuna antimeningocóccica, refuerzo de vacuna triple y Repevax, que incluye polio. También se hizo un estudio de seguridad en pacientes previamente vacunadas con la vacuna tetravalente contra VPH. Es importante destacar, que en estos estudios, por razones éticas, no se utilizó placebo, como en los estudios realizados con la vacuna tetravalente, sino que se comparó con esta última. Los diseños fueron de no-inferioridad con respecto a la vacuna tetravalente en lo que respecta a los tipos 6, 11, 16 y 18, y de eficacia superior con respecto a los nuevos tipos de la vacuna nonavalente. Hay otros dos estudios en fase III que no han concluido que son los de comparación de respuesta inmunológica entre mujeres y hombres y el estudio de vacunación en dos dosis.

Los resultados de los estudios de eficacia4 demostraron no inferioridad al comparar los mismos tipos de ambas vacunas (6, 11, 16 y 18), una protección mayor del 97% contra los tipos 31, 33, 45, 52 y 58 y una inmunogenicidad no inferior entre mujeres jóvenes y adolescentes de ambos sexos. Esto significa que la nueva vacuna podría ser tan eficiente como la anterior para la prevención de los cuatro tipos iniciales y previene de forma adecuada la infección por los tipos recientemente incluidos al compararla con la vacuna tetravalente. Los efectos adversos fueron similares al comparar ambas vacunas. No hubo interferencia de la vacuna nonavalente al usarla concomitantemente con otras vacunas; tampoco se evidenciaron efectos indeseables al inmunizar a pacientes previamente vacunadas con la vacuna tetravalente contra VPH.

Existen varios aspectos qué destacar antes de iniciarse esta nueva fase de prevención primaria de cáncer de cuello uterino. En primer lugar, cuál va a ser el costo de la vacuna nonavalente en comparación con la tetravalente y la bivalente, que probablemente será mayor, y si la relación costo-beneficio es similar o mayor al comparar con las vacunas ya existentes, sabiendo que el aumento de la prevención sería aproximadamente de un 20%. El impacto sobre el desarrollo de verrugas genitales y otras patologías asociadas a los virus de bajo riesgo teóricamente se mantendrá igual, pues la nueva vacuna no ofrece diferencia al respecto.

El otro aspecto a considerar es si la vacuna nonavalente sustituiría a las vacunas disponibles. Pareciera adecuado, de ahora en adelante, vacunar a las niñas con la nonavalente, porque protege contra un número mayor de tipos oncogénicos de VPH, pero nuevamente, deberá considerarse el costo-beneficio comparando los tres tipos de vacuna existentes para prevenir el cáncer de cuello uterino, ya que los tipos 16 y 18, además de ser los más prevalentes, son los tipos más oncogénicos. Es necesario evaluar, si una diferencia del 20% justificaría una inversión mayor en inmunización. Hasta el momento, los países que no tienen una implementación satisfactoria de las vacunas disponibles presentan una mayor incidencia de cáncer de cuello uterino5. De mantenerse esta tendencia es poco probable que mejoren los programas de prevención primaria, en esas regiones, con el advenimiento de la nueva vacuna. La desigualdad que se evidencia con respecto a la pesquisa y tratamiento de lesiones preinvasivas de cuello uterino, desafortunadamente se suma a la falta de un plan eficiente de vacunación contra VPH en los países con mayor incidencia.

El tercer aspecto y, quizás el más importante, es decidir qué hacer con las millones de personas ya vacunadas con las vacunas bivalente y tetravalente: si serán inmunizadas con la nueva vacuna nonavalente, si se justifica sintetizar una vacuna complementaria con los cinco tipos no presentes en las vacunas originales, lo cual parece poco probable, y vacunarlas, o si simplemente se les realizaría un seguimiento más estricto que a aquellas inmunizadas con la nonavalente. Muchas de las niñas vacunadas en su momento ya son mujeres y la mayoría habrá iniciado su actividad sexual, por lo que ya no se considerarían como población objetivo para la nueva vacuna, por la probabilidad que tienen de haber estado en contacto con algunos de los virus recientemente incluidos.

Otro aspecto a evaluar, probablemente en el mediano plazo, es cómo se modificarían los esquemas de pesquisa en la población que ha sido vacuna contra los nueve tipos de VPH, ya que la probabilidad de desarrollar cáncer de cuello uterino o lesiones preinvasivas, es mucho menor. Probablemente este aspecto se irá modificando sobre la marcha realizando pesquisas más selectivas a poblaciones desprotegidas o identificando los tipos no incluidos en ninguna de las inmunizaciones.

La introducción de la vacuna nonavalente es definitivamente una buena noticia. Ampliando el espectro de protección contra VPH, el cerco alrededor del cáncer de cuello uterino y de otros tipos de cáncer asociados a este virus, se va estrechando. Probablemente la disminución sustancial en la incidencia de cáncer de cuello uterino, que será a largo plazo, es una realidad tangible siempre que los programas organizados de inmunizaciones y pesquisa tengan una cobertura adecuada en los países con mayor incidencia de la enfermedad. Ese debe ser el compromiso de todos los que abogamos por la erradicación del cáncer de cuello uterino en las generaciones futuras.

*Centro de Especialidades Salud Chacao, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía. Caracas, Venezuela.

  1. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm426485.htm
  2. Sánchez-Lander JE et al. Human Papillomavirus in invasive cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia 2 and 3 in Venezuela: a cross sectional study. Cancer Epidemiol 2012;36(5):e284
  3. http://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-oct-2013/03-HPV-Luxembourg.pdf
  4. http://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2014-06/HPV-02-Luxembourgpost.pdf
  5. Hawkes S, Lewis DA. HPV vaccine strategies: equitable and effective. Sex Trans Dis 2014;90(7):510.

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Vacunación contra VPH: ¿es necesario vacunar a todas?

Paula Cortiñas Sardi*

Maria-2-(2)Cuando emprendas tu viaje a Ítaca
pide que el camino sea largo,
…Que sean muchas las mañanas de verano
en que llegues -¡con qué placer y alegría! –
a puertos nunca antes vistos.
C.P. Cavafis, Ítaca. Alianza Editorial 1982.

English version: HPV Vaccination: Is necesary vaccinate everyone?

 

Para la prevención primaria del cáncer de cuello uterino se dispone actualmente de dos vacunas que evitan la infección por VPH 16 y 18: la tetravalente, que además evita la infección por VPH 6 y 11 asociados con el desarrollo de condilomas, y la bivalente. Ambas vacunas han demostrado ser seguras y eficaces en los numerosos ensayos clínicos y estudios realizados hasta el momento. Estas vacunas son preventivas, por lo que evitan la infección por los tipos virales incluidos en las mismas; es por esta razón que se recomienda vacunar a niñas y niños entre 9 y 14 años, como población objetivo debido a la baja probabilidad de que hayan estado en contacto con estos tipos de VPH, con la ventaja adicional de tener una mejor inmunogenicidad relacionada con la edad. Además de la recomendación de cubrir esta población joven, se aconseja extender la inmunización a la población entre 15 y 26 años, edades en las cuales es mayor la incidencia de infección por VPH.

Surge entonces la siguiente interrogante: ¿Sería beneficioso vacunar a mujeres mayores de 26 años? Para responder a esta pregunta es necesario analizar varias consideraciones para poder justificar la vacunación contra VPH en mujeres mayores. En primer lugar, es imprescindible estimar cuál es la incidencia de VPH en este grupo de mujeres. El pico de incidencia de infección por todos los tipos de VPH está ubicado entre los 20 y 25 años, cuando se inicia un descenso progresivo alcanzando una meseta a partir de los 30 años; igualmente ocurre al evaluar la incidencia de la infección por VPH oncogénicos1. Esto significa, que la infección por VPH en mayores de 30 años, es ostensiblemente menor, por lo que pareciera que la necesidad de una vacuna profiláctica disminuye a medida que aumenta la edad de la población. Además, la presencia de infección por encima de los 30 años está relacionada con una infección persistente que fue adquirida a edades más tempranas 2.

En segundo lugar, es necesario evaluar si las vacunas son efectivas en este grupo de población. Se han realizado algunos ensayos clínicos evaluando la eficacia de ambas vacunas en mujeres mayores de 16 años, así como la frecuencia de eventos secundarios. Se realizó una meta-análisis que incluyó todos los estudios de efectividad realizados con ambas vacunas con 40.000 pacientes evaluando el riesgo de desarrollar NIC2 y lesiones más avanzadas en pacientes entre 16 y 45 años3. En el análisis a 8 años de la población con intención de tratar, que incluye al grupo heterogéneo de población vacunada (con y sin infección previa con VPH y aplicación de al menos una dosis de vacuna), hay una disminución del riesgo de desarrollar NIC2 y lesiones más severas cercano al 70%. En el análisis de la población con apego a protocolo a los 4 años (pacientes sin infección previa por VPH y aplicación de las tres dosis de vacuna) se aprecia que la reducción de riesgo es del 95%, lo que indica que la efectividad de las vacunas es similar en este grupo de edad al observado en pacientes menores de 16 años.

En tercer lugar es importante evaluar cuál es el impacto de la vacuna en pacientes con infección previa por VPH o pacientes tratadas por una enfermedad preinvasiva, ya que en pacientes mayores de 26 años, es más frecuente esta posibilidad. Llegado a este punto, hay varios escenarios posibles:

Primer escenario: la paciente que nunca ha estado en contacto con el VPH. Este es el escenario ideal debido a que las vacunas son profilácticas y evitan la infección cuando son administradas antes del contacto con el virus. Este grupo de pacientes obtendrían un beneficio similar que al de la población objetivo.

Segundo escenario: la paciente que ha estado en contacto con alguno de los virus incluidos en la vacuna, pero que no presenta infección activa en la actualidad. Este tipo de pacientes se beneficiarían para la prevención de la infección por los tipos incluidos en la vacuna distintos a los que estuvo en contacto previamente. La infección simultánea por los tipos incluidos en la vacuna tetravalente es muy infrecuente (< 0,1%) por lo que siempre hay alguna protección, aunque no igual a la que se presenta en el primer escenario 4. No se descarta sin embargo, la prevención de la reinfección, ya que pareciera que la vacuna podría funcionar como un refuerzo contra el tipo de virus con el que la paciente estuvo en contacto en el pasado 5. Habría que esperar resultados de estudios diseñados adecuadamente para probar esta hipótesis.

El tercer escenario es la paciente que tiene una infección activa por algún tipo de VPH incluido en las vacunas. En este tipo de paciente, no se ha visto que la vacuna altere el curso natural de esta infección, bien sea la eliminación o la persistencia de la misma 5. Sin embargo, hay un beneficio de prevención de infección por los otros tipos con los cuales no ha estado en contacto 4, pero comparado con los grupos anteriores, el beneficio es mucho menor.

El cuarto y último escenario, es la paciente que ha estado en contacto con alguno de los tipos virales y presenta una infección activa persistente. Este tipo de pacientes es el que menos beneficio tiene de la vacunación, ya que la vacuna no altera el curso de la enfermedad y no previene ni modifica el desarrollo de una lesión ginecológica asociada a la infección 6 y probablemente, si la pacientes no es tratada, desarrollará una lesión asociada al virus con infección persistente.

Entonces, ¿cuáles argumentos estarían a favor de la vacunación de mujeres mayores de 26 años?: las vacunas son eficaces en este grupo de edad; además, las vacunas son polivalentes, por lo que brindaría protección para las infecciones por tipos distintos a los previamente adquiridos; ante una cobertura primaria deficiente entre los 9 y 14 años, el efecto de rebaño es mayor si se vacunan más pacientes y, por último, las mujeres de mayor edad tienen mayor conciencia de la enfermedad y la aceptación de la vacunación es mejor que en las niñas y adolescentes. ¿Cuáles serían los argumentos en contra? La menor incidencia de infección por VPH a edades mayores, una mayor probabilidad de presencia de infecciones o lesiones previas por VPH y, en vista de lo anterior, probablemente la costo-efectividad de la vacuna podría ser menor que en la población objetivo.

Probablemente, la conclusión más sensata, según la evidencia disponible, es que la vacunación de las mujeres de edades mayores debe ser individualizada y realizarse después de haber cumplido con la mayor cobertura posible de vacunación de la población objetivo. Es necesario comprender que la vacunación contra VPH evitará el cáncer de cuello uterino en las mujeres adultas de las próximas generaciones, con poco impacto en la generación actual, por lo que los esfuerzos deben canalizarse en la vacunación de nuestras niñas y en lograr una mayor cobertura de pesquisa en las mujeres mayores de 25 años y así, combinando prevención primaria y secundaria, disminuir la incidencia de cáncer de cuello uterino en un corto plazo.

*Instituto de Oncología Luis Razetti, Centro de Especialidades SaludChacao y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

References

  1. Castellsagué X et al. HPV vaccination against cervical cancer in women above 25 years of age: key considerations and current perspectives. Gynecol Oncol 2009;115:S15
  2. Grant LA et al. Considerations for human papillomavirus (HPV) vaccination of mid-adult women in the United States. Vaccine 2011;29:2365
  3. Couto E et al. HPV catch-up vaccination of young women: a systematic review and meta-analysis. BMC Public Health 2014;14:867
  4. The FUTURE II Group. Prophylactic efficacy of a cuadrivalent Human Papillomavirus (HPV) Vaccine in women with virological evidence of HPV infection. JID 2007;196:1438
  5. Effects of Human papillomavirus 16/18 L1 virus-like particle vaccine amog young women with preexisting infection. Hildesheim A et al. JAMA 2007;298;743
  6. Haupt RM et al. Impact of an HPV 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine on progression to cervical intraepithelial neoplasia in seropositive women with HPV 16/18 infection. Int J Cancer 2011;129:2632

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La pesquisa en Cáncer de Cuello Uterino: Redefiniendo el legado de Papanicolaou

Paula Cortiñas Sardi*

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“Lo que puedo hacer- lo haré 

aunque sea pequeño como un narciso

lo que no pueda- tiene que ser

desconocido a la posibilidad”.

Emily Dickinson. Poemas. 1862

English version: Cervical Cancer Screening: Redefining the Papanicolaou Legacy

La citología cérvico-vaginal, desde los trabajos de Georges Papanicolaou, ha logrado una disminución importante de la mortalidad por cáncer de cuello uterino, sobre todo en países donde los programas de pesquisa con esta prueba logran altos niveles de participación; sin embargo, aun alcanzada esta disminución en la incidencia de la enfermedad, se ha planteado la necesidad de mejorar la sensibilidad de la prueba a través de métodos diagnósticos adicionales. En zonas geográficas con baja incidencia de cáncer de cuello uterino, es necesario realizar citologías repetidas y/u otros tipos de examen para aumentar la sensibilidad en este tipo de población. Debido a que la infección persistente por el virus de papiloma humano (VPH) es una causa necesaria, más no suficiente, para el desarrollo del cáncer de cuello uterino, se han concentrado los esfuerzos en el desarrollo de métodos diagnósticos basados en la detección del virus, particularmente los genotipos de alto riesgo o carcinogénicos. Sin embargo, lo ideal para cualquier sistema de pesquisa, es realizar una sola prueba para decidir qué pacientes tienen riesgo y cuales no, de desarrollar una neoplasia cervical y ser sometidas a pruebas adicionales.

El pasado 24 de abril de 2014, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó “la primera prueba de ADN para virus del papiloma humano (VPH) para mujeres de 25 años y mayores que se puede usar por sí sola para ayudar a un profesional de la salud a evaluar la necesidad de que una mujer se someta a pruebas adicionales para la detección del cáncer de cuello uterino” 1. La prueba Cobas® detecta la presencia en la muestra citológica de 14 tipos de VPH de alto riesgo (con resultados separados para VPH16 y VPH18), por lo que, en base a los resultados obtenidos, si hay presencia de VPH 16 o 18, la paciente debe ser referida a colposcopia, pero si están presentes algunos de los otros 12 tipos de VPH de alto riesgo, se le realizará a la paciente una citología cervical para determinar la necesidad de ser referida a evaluación colposcópica. En el caso de una prueba sea negativa, la paciente debe realizarse su control regular cuyo intervalo debe ser decidido por el médico tratante según las condiciones de riesgo de la paciente. Esta decisión de la FDA está basada en un estudio ATHENA (Addresing THE need for Advance HPV diagnostic)2 publicado en 2011 y un reanálisis3 en 2013 que evalúa la citología en base líquida en comparación del test de genotipificación para VPH como herramientas de pesquisa de cáncer de cuello uterino en los E.E.U.U.

En este estudio se evaluaron cerca de 40.000 pacientes a las cuales se les realizó citología en base líquida y genotipificación de VPH con la prueba Cobas®. Las pacientes con citología con ASCUS o más y/o prueba de detección de VPH positiva se les realizó una colposcopia; también se incluyó un grupo de pacientes con citología y genotipificación negativas elegidas al azar para realizar colposcopia, como grupo control. De las pacientes que presentaron neoplasia intraepitelial cervical 3 (NIC 3), el 92% tenían VPH positivo y sólo 52% presentaron alteraciones en la citología; igualmente, de las pacientes con NIC 2, el 82% tenías la prueba de VPH positiva y el 48% citología alterada. La prueba de VPH resultó más sensible pero menos específica que la citología en base líquida para NIC3 o más (Sensibilidad: 93% vs 53,3%; Especificidad: 56,9% vs 73%, p< 0,0001). En marzo de 2013, se publica un seguimiento de las pacientes mayores de 30 años por 3 años3. En esta extensión se evaluaron 10 diferentes estrategias de pesquisa combinando citología, detección de VPH y tipificación de VPH 16 y 18. Se analizaron las estrategias en base a la sensibilidad comparado con el número de colposcopias requeridas para diagnosticar un caso de NIC 3, considerando las colposcopias como una medida del procedimiento que se quiere evitar, ya que la referencia innecesaria para la realización de la colposcopia se considera como sobrevaluación o sobretratamiento, lo que causa incomodidad a la paciente. Las estrategias que obtuvieron una mejor relación entre sensibilidad y número de colposcopias fueron la detección de VPH con realización de citología a continuación de un resultado positivo y la tipificación de VPH 16 y 18.

Existen varios aspectos que resaltar en este nuevo algoritmo aprobado por la FDA. En primer lugar, utilizar la detección de VPH de alto riesgo para seleccionar o tamizar las pacientes que requieren evaluación ulterior es un argumento válido, ya que sólo las pacientes con VPH carcinogénico presente en el cuello uterino, son susceptibles de desarrollar lesiones neoplásicas a ese nivel, casi todas posiblemente agrupadas en los 14 genotipos involucrados en esta prueba. Realizar una sola prueba para seleccionar el grupo de pacientes que está verdaderamente en riesgo. La ventaja de la realización de la prueba de detección de VPH es que permite obtener resultados sin variación entre los laboratorios, en especial las pruebas comerciales que están estandarizadas, ya que son procedimientos automatizados. La variación interobservador de la citología es muy alta si se compara con estas pruebas de biología molecular, además las diferentes categorías de la clasificación citológica puede dar lugar a distintos resultados que conllevarían diferentes conductas según el caso; la prueba de VPH tiene opciones binarias: positiva o negativa para VPH de alto riesgo y positiva o negativa para VPH16 y/o 18. Otra ventaja de este tipo de pruebas, es que permite la toma de la muestra por parte de la paciente, que facilitaría la evaluación de grandes poblaciones con un mínimo de personal profesional presente. Según la investigación ATHENA sólo el 8,4% de las pacientes evaluadas presentaron prueba positiva para VPH, lo que disminuye el número de citologías que deben ser realizadas en un 91,6%. Esta proporción es válida para la población donde se realizó el estudio, 21 centros clínicos de los E.E.U.U.; sin embargo, probablemente el número de pacientes sea mucho mayor en países con alta incidencia de cáncer de cuello uterino, por ejemplo, en África la incidencia de VPH es del 24% y el Latinoamérica 16% 4. La desventaja más importante es que en los países donde la incidencia de cáncer de cuello uterino es mayor, el acceso a la tecnología es precario y la presencia de laboratorios de biología molecular, podría ser un lujo, además de que la cobertura de la población objetivo de la pesquisa no logra porcentajes mayores de 50%. La opción de visión directa con ácido acético y la realización de citologías, que requieren un equipamiento menos sofisticado, son una opción mucho más realista. Sin embargo, es necesario invertir los recursos humanos y materiales necesarios para poder lograr mejorar todas las condiciones anteriores.

El otro aspecto del algoritmo propuesto que sería más controversial, es la realización de colposcopia sin citología en las pacientes que presenten una prueba de VPH positiva para los tipos 16 y/o 18, según los autores de ATHENA, debido a que este resultado posee la misma sensibilidad al compararlo con una citología con un reporte de ASCUS o más. Además, la justificación también se basa en el conocimiento de la etiopatiogenia de la enfermedad, donde más del 70% de todos los cánceres de cuello uterino se asocian a alguno de los dos tipos, principalmente al 16. Según el análisis realizado en el estudio ATHENA el número de colposcopias no es mayor que el que se realiza en los casos de citología alterada, por lo que el número de pacientes sometidas a este procedimiento no debería aumentar. Según estos resultados, sólo se evaluarían las pacientes que tienen una mayor probabilidad de tener NIC3. La referencia directa a colposcopia sin citología pareciera una estrategia exagerada, tomando en cuenta el número de colposcopistas disponibles en cada país, aunque las estadísticas del estudio ATHENA parecen indicar lo contrario.

También es bueno recordar, que el VPH tipo 16, si bien es más frecuente en cáncer de cuello uterino, también lo es en pacientes que presentan infección por VPH sin alteraciones en la citología, lo que podría derivar en un número mayor de colposcopias normales. Sin embargo, el corte a los 25 años, pareciera evitar la realización de colposcopias en pacientes con infección transitoria que, según este estudio, es más frecuente en menores de esta edad. Otro aspecto importante en el planteamiento de la estrategia, es que no se aclara con qué frecuencia se van a evaluar las pacientes que resulten negativas para la detección de VPH, la decisión debe tomarla el médico tratante. Este punto se debe aclarar en la medida que se pruebe esta estrategia como pesquisa.

La incorporación de la prueba Cobas® en la pesquisa de cáncer de cuello uterino, puede verse como un cambio de paradigma en la prevención de la enfermedad, y es necesario realizar el estudio de costo-beneficio para establecer su aplicación en países con una incidencia mucho mayor de la patología. La realización de una prueba única que permita disminuir el número de pacientes en riesgo sin duda, es de gran utilidad y debería ser costo-efectiva. El análisis de la eficacia de este nuevo algoritmo necesita de su evaluación en el tiempo y en poblaciones con alta incidencia de cáncer de cuello uterino y ver si redunda en una disminución de la mortalidad por esta enfermedad. El reto será entonces entrenar a más médicos para realizar colposcopias y acondicionar los laboratorios para procesar las muestras para la detección de VPH y la genotipificación de VPH16 y 18. Lejos de pensar que se acerca el fin de la Era de la Citología, debemos ver la prueba Cobas sobre la muestra citológica como una suerte de evolución del legado de Papanicolaou. Aunque todavía no se haya logrado el método de pesquisa ideal, nos adentramos en la era de la biología molecular, también en el despistaje del cáncer de cuello uterino, como una forma de darle mayor objetividad a los resultados, mejorar su eficacia en la prevención y decidir, con una sola prueba de forma segura, qué paciente puede volver tranquila a su casa.

*Instituto de Oncología Luis Razetti, SaludChacao y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnaouncements/ucm394809.htm
  2. Castle et al. Performance of carcinogenic human papillomavirus (HPV) testing and HPV16 or HPV18 genotyping for cervical cáncer screening of women aged 25 years and older: a subanalysis of the ATHENA study. Lancet Oncol 2011;12:880
  3. Cox JT et al. Comparison of cervical cancer screening strategies incorporating different combinations of cytology, HPV testing, and genotipyng for HPV16/18: results from the ATHENA HPV study. Am J Obstet Gynecol 2013;208:184.e1
  4. Bruni L et al. Cervical Human Papillomavirus prevalence in 5 continents: meta-analysis of 1 million women with normal cytological findings. J Infect Dis 2010;202:1789.

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Mecanismo de carcinogénesis en cuello uterino

Paula Cortiñas Sardi*

“La revolución de la investigación en cáncer puede ser resumida en una sola frase: el cáncer es, en esencia, una enfermedad genética”. Bert Vogelstein.

English version: Carcinogenesis and cervix

El virus de papiloma humano, después de los estudios realizados por Zur Hausen, que le valieron el premio Nobel de Medicina, se ha vinculado con el desarrollo de cáncer de cuello uterino y de otras neoplasias. El VPH, entonces, es la causa necesaria pero no suficiente para el desarrollo del cáncer cervical. Para entender el porqué de esta afirmación, es necesario evaluar algunos aspectos sobre la carcinogénesis a nivel cervical.

En primer lugar, no todos los tipos de VPH son capaces de generar malignización del epitelio escamoso cervical, solo los pertenecientes al grupo de alto riesgo  generan los cambios necesarios para generar neoplasia del epitelio. Dentro de los VPH de alto riesgo destacan VPH 16, VPH 18, VPH 45, VPH 33 y VPH 31.  Sin embargo, no sólo la infección y persistencia por un virus de alto riesgo  son elementos suficientes, es necesario que se produzcan varios eventos. Para ilustrar este punto, es bueno recordar que el  VPH 16 es el tipo más comúnmente asociado a cáncer cervical, hasta un 70%, pero además, es la infección más frecuente en pacientes sin patología cervical, por lo que la sola presencia de este tipo de virus no desencadena la transformación maligna del epitelio.   Es decir, que una infección por VPH no genera siempre un cáncer de cuello uterino.

Uno de los eventos iniciales en la carcinogénesis cervical mejor estudiados es la síntesis de las oncoproteínas virales E6 y E7; en condiciones normales, los genes que codifican estas proteínas, se encuentran reprimidos por la proteína viral E2, sin embargo, cuando el genoma viral se integra al ADN de la célula escamosa infectada, se produce una desestabilización a nivel de la trascripción genética evitando la acción represora de E2, que permite la síntesis de estas oncoproteínas, las cuales, a través de la inhibición de las proteínas supresoras de tumores P53 y PRb, inhiben la apoptosis del epitelio cervical y permiten el desarrollo de la neoplasia. Sin embargo,  la integración del genoma viral no es el evento único de malignización, pues se ha reconocido en el tejido cervical maligno, episomas virales, es decir, la presencia del genoma del VPH no integrado.  Se ha descrito también (1), que E5, otra proteína viral, inhibe la ATPasa que degrada a EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), aumentando la presencia del receptor en la superficie celular, lo que incrementa la disponibilidad y actividad de EGFR quien activa vías (Ras-Raf-MAP kinasa y PI3K-Akt) que favorecen la proliferación celular, angiogénesis y disminución de apoptosis. E5 también activa ETAR (Endothelin-A Receptor) que promueve mitogénesis, angiogénesis e invasión celular. La proteína E5 también aumenta, a través de EGFR, la síntesis de Ciclooxigenasa 2 (COX-2), VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) y Cav-1 (Caveolina-1). COX-2 inhibe apoptosis, aumenta angiogénesis y proliferación celular,  VEGF promueve la angiogénesis y la linfangiogénesis y  Cav-1 está involucrada con la diferenciación y proliferación celular.  Es decir, que el proceso iniciado por E6 y E7, logra progresar por los mecanismos de proliferación activados por E5, que tienden a generar un proceso de crecimiento tumoral e invasión.  La medición de algunos de estos agentes como E6, E7, EGFR, COX-2, etc, puede servir para el diagnóstico y pronóstico del cáncer de cuello uterino.

La oncoproteínas virales E5, E6 y E7, también alteran la expresión de los microARN  (miRNA), que son ARN endógenos no codificantes que regulan la expresión genética degradando o suprimiendo la transcripción de un ARN mensajero específico; estos miRNA regulan procesos genéticos involucrados en proliferación, apoptosis y diferenciación celular. Los tipos de VPH de alto riesgo modulan la expresión de los miRNA a través de deleción, amplificación o re-arreglos genómicos.  El perfil de expresión de miRNA puede ser utilizado como biomarcador para diagnóstico y pronóstico de varios tipos de cáncer.

Igualmente, se han descrito alteraciones epigenéticas que derivan en una falta de control del ciclo celular y permiten la expresión viral que da lugar a la inmortalización de las células del epitelio escamoso del cuello uterino (2). Las alteraciones epigenéticas son todas aquellas modificaciones heredables del ADN que no alteran la secuencia del  genoma pero dan lugar a alteraciones en la transcripción de las proteínas.  El perfil de expresión genética viene dado por la metilación del ADN y otros factores post-transcripción, lo que determina cuál secuencia se transcribe y cual no, es decir, la secuencia que está metilada no se transcribe, está apagada; además, las histonas que rodean al ADN y lo compactan también permiten o no la transcripción de ciertas secuencias.  Existe un patrón de metilación en cada célula que permite la transcripción correcta de genes para garantizar el buen funcionamiento (3). En el cáncer, las interacciones aberrantes con las histonas y la metilación de secuencias específicas, determinan un perfil de transcripción que genera alteraciones del ciclo celular que permiten la inmortalización de la célula. La metilación, entonces, es un proceso que permite silenciar genes y la hipermetilación del ADN, es la metilación de un número mayor del habitual que silencia genes esenciales para el funcionamiento normal de la célula. La hipometilación, que silencia un menor número de genes, también se ha asociado con cáncer.

En el cáncer de cuello uterino, se ha descrito también una hipermetilación del gen que codifica para la proteína E2 de VPH lo que evita la transcripción de esta proteína vital para la inhibición de E6 y E7. Este evento, como se describió anteriormente, es el que inicia la carcinogénesis, ya que E6 apaga la defensa apoptótica de la células y E7 estimula el ciclo celular, eventos primarios para la transformación maligna de la célula.  También la oncoproteína E7 podría modular la maquinaria de metilación celular, a través de la estimulación de metiltransferasas que favorecen la metilación del ADN, para controlar las vías de proliferación celular.

En conjunto con la determinación de E6 y E7, así como otros biomarcadores  como los mencionados anteriormente, la importancia de identificar cuales genes están metilados en el cáncer cervical, sería de gran utilidad para  la pesquisa, diagnóstico o pronóstico y monitoreo de la enfermedad. También el conocimiento de estas modificaciones epigenéticas , que son reversibles, pudieran ser susceptibles de manipulación farmacológica para el tratamiento de pacientes con cáncer invasor.  Actualmente se están realizando ensayos clínicos con drogas epigenéticas como inhibidores de metilación (hidralacina) e inhibidores de deacetilasas de histonas (ácido valproico).

Entonces, el proceso de carcinogénesis  cervical es un fenómeno complejo que requiere que los diferentes mecanismos de control de transcripción genética y proliferación celular fallen, por lo que es un evento excepcional y no frecuente. Probablemente deben estar involucrados otros procesos inmunológicos y genéticos que permitan que los tipos de VPH de alto riesgo generen los cambios necesarios para propiciar la neoproliferación del epitelio, por lo tanto, es necesaria la presencia de estos virus como promotores de la carcinogénesis, pero no es suficiente para lograr el desarrollo del cáncer de cuello uterino. Probablemente alguna susceptibilidad individual que involucra estos eventos pudiera estar presente.

 El conocimiento de estos procesos además, permitirá en un futuro cercano el diagnóstico precoz, el reconocimiento a tiempo de cuáles lesiones preinvasoras van a progresar y un manejo más efectivo y preciso de la enfermedad.  Nuevamente, se impone el desarrollo de la biología molecular y la genética como el epicentro de la investigación para hacer del cáncer de cuello uterino una enfermedad del pasado.

*Salud Chacao, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

  1. De Freitas C et al. Molecular Targets of HVP Oncoproteins: Potential Biomarkers for cervical carcinogenesis. BBA Reviews on Cancer 2014 doi:10.1016/j.bbca.2013.12.004.
  2. Szalmás A, Kónya J. Epigenetics alteration in cervical carcinogenesis. Seminars in Cancer Biology 2009;19:144.
  3. Fukushige S; Horii A. DNA methilation in cancer: a gene silencing mechanism and the clinical potential of its biomarkers. Tohoku J Exp Med 2013;229:173.

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