La diana inquieta: la inmunoterapia del cáncer

Paula Cortiñas Sardi*

 

diana-inquieta

“Era como estar sentados dentro de un enorme tambor que tocara un gigante, y nos mirábamos mudos, tiritando y confiando en que nuestro caparazón no fuera destrozado”.

 

La historia del señor Sommer.  Patrick Süskind. 1991.

English version: The restless target: cancer immunotherapy

 

El sistema inmunológico tiene un sofisticado aparato de vigilancia que evita la entrada de agentes infecciosos a los tejidos del cuerpo y que impide que las células malignas se reproduzcan, eliminándolas cuando apenas se inicia su transformación. Durante la carcinogénesis se produce una acumulación de mutaciones genéticas, así como cambios epigenéticos, que generan una pérdida de la regulación de los procesos celulares que conlleva a la inmortalización celular. Estos cambios dan lugar a neoantígenos que hacen que las células tumorales sean reconocidas como distintas a las células normales. Para que exista una respuesta inmune efectiva contra las células neoplásicas, se deben cumplir los siguientes pasos del ciclo de inmunidad contra el cáncer1:

  1. Liberación de neoantígenos por parte del tumor.
  2. La captura y procesamiento de los neoantígenos por parte de las células dendríticas (CD).
  3. Activación y preparación de las células presentadoras de los antígenos y linfocitos T en los ganglios.
  4. Migración de los linfocitos T al tumor.
  5. Infiltración de los linfocitos T
  6. Reconocimiento de las células neoplásicas por parte de los linfocitos T.
  7. Destrucción de las células cancerosas.

¿Qué sucede desde el punto de vista inmunológico en los pacientes con cáncer?  Se ha descrito  un proceso inmunológico dinámico en relación con el cáncer compuesto de tres fases: eliminación, equilibrio y escape2.  Durante la fase de eliminación, el sistema inmune identifica las células neoplásicas y las elimina. En la fase de equilibrio, las células neoplásicas no son eliminadas, pero el sistema inmune permite un crecimiento controlado, siendo esta fase la más larga.   En la fase de escape,  hay evasión inmune y el cáncer se hace clínicamente evidente.

En pacientes con cáncer el sistema inmune no funciona correctamente, debido a que los neoantígenos no son reconocidos como extraños y en lugar de producirse una respuesta inmunológica de defensa, se genera una respuesta inmunológica de tolerancia, pasando de la fase de eliminación a la de evasión. Los tumores tienen mecanismos de resistencia como evasión inmune local,   tolerancia inducida y disrupción de la señalización de los linfocitos T. De forma paralela se registran otros  procesos como edición inmune, que produce células tumorales menos antigénicas2. Estos mecanismos dan lugar a una supresión en el microambiente tumoral que se denomina función inmunostática. Estudios recientes determinan que este es el paso limitante para la resistencia inmune de los tumores.

Del comportamiento inmunológico en el cáncer, surge la inmunoterapia como una opción real de tratamiento, cuyo objetivo es hacer que se lleve a cabo de forma efectiva el ciclo de la inmunidad contra el cáncer y permitir que el sistema inmunológico del paciente elimine el tumor.  Sin embargo, en la procura de esta meta, se tropieza con la delgada línea que divide una respuesta inmunológica eficaz contra las células malignas de una indeseable reacción autoinmune que elimine células sanas.

Las diferentes inmunoterapias han sido diseñadas para actuar de forma específica en alguno de los pasos que comprenden este ciclo.  Según el proceso que afecten se dividen en varios grupos:

  1. Reconocimiento de antígenos: las vacunas aumentan la presencia de antígenos reconocidos como extraños. Se han evaluado diferentes tipos de vacunas, como péptidos cortos, células tumorales, vacunas con células presentadoras de antígeno modificadas (células dendríticas del paciente) como sipuleucel-T  para cáncer de próstata, con pocas aplicaciones clínicas hasta el momento. Las vacunas en cáncer, a diferencia de las vacunas diseñadas para enfermedades infecciosas, utilizan antígenos del paciente y se administran de forma terapéutica, no profiláctica, lo que puede aumentar las reacciones autoinmunes. El problema de las vacunas contra el cáncer pareciera ser la escogencia del antígeno ideal, que genere anticuerpos específicos contra el tumor. Sin embargo, según los resultados hasta el momento con la aplicación de ciertas vacunas terapéuticas, el reconocimiento del antígeno no pareciera ser la solución al problema de la activación inmune contra el cáncer.
  2. Terapia oncolítica viral3: utiliza virus que se replican dentro del tumor y lo eliminan. Destruye las células tumorales  directamente y promueve una respuesta sistémica inmune contra el tumor a través de la liberación de antígenos tumorales. El agente que hasta ahora se ha desarrollado con éxito es Talimogene laherparepvec (T-VEC), utilizado en melanoma avanzado.
  3. Terapia celular adoptiva, Adoptivecell therapy (ACT)3: se utilizan linfocitos obtenidos de la sangre del paciente o directamente del tumor, se activan in vitro y se reinfunden nuevamente al paciente con una mezcla de   Este tratamiento permite evitar la tolerancia a las células malignas generando unos linfocitos T más ávidos por el tumor. Se han realizado ensayos clínicos en melanoma, sarcoma sinovial y neoplasias de linfocitos B con una significativa regresión tumoral.
  4. Control de la activación de los linfocitos T:esto se logra con un anticuerpo que inhibe la unión del antígeno 4 asociado a los linfocitos T (Citotoxic T- lymphocyte associated antigen 4-CTLA4), inhibidor potente de la activación de los linfocitos T, a su ligando.  El ipilimumab es un anti-CTLA4 que permite la desinhibición de la respuesta de los linfocitos T promoviendo la formación de linfocitos T específicos y no específicos contra el tumor. Lamentablemente, se han descrito muchos efectos secundarios debido a la respuesta amplificada inespecífica.
  5. Bloqueo del inmunostato tumoral: la molécula PD-L1 al unirse a  la PD1 (Programmed Death 1) genera una respuesta de supresión inmunológica. Se han desarrollado varios anticuerpos anti-PD-L1 y anti-PD1, como nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, que generan una rápida respuesta anti-tumoral.  Tienen una menor toxicidad que los agentes anti-CTLA4 por lo que han sido aprobados para su uso en melanoma, cáncer de pulmón, renal y  mama. Se están evaluando otras moléculas como la Proteína LAG3 (Lymphocyte activation gene 3) y la proteína TIM3 (T cell immunoglobulin and mucin domain-containing 3) que pudieran ser blanco de terapias para mejorar la inmunidad antitumoral.

Otros tratamientos inmunológicos aplicados en cáncer son las citoquinas, como las interleuquinas (IL) y el interferón (IFN), que activan de forma inespecífica el sistema inmunológico. También se han utilizado los anticuerpos monoclonales que, si bien no mejoran la respuesta inmunológica del paciente,  se unen a ciertas moléculas que favorecen, a través de diferentes mecanismos, el crecimiento tumoral,  evitando esa acción específica mediante la muerte de la célula neoplásica.

La terapia inmune con un solo agente no ha resultado eficaz en la mayoría de los pacientes, razón por la cual se ha propuesto la combinación de agentes como una aproximación más eficaz al tratamiento del cáncer. Se han combinado terapias que utilizan agentes que activan a los linfocitos T con supresores de la función inmunostática, por ejemplo: ipilimumab con nivolumab, con resultados alentadores. Pueden utilizarse de forma simultánea agentes  antineoplásicos como la ciclofosfamida, que disminuye la población de linfocitos T reguladores, con inhibidores del inmunostato tumoral para potenciarse mutuamente, aunque pueden aumentar la toxicidad del tratamiento como se ha visto en estudios clínicos. También se ha ensayado la combinación de activadores de linfocitos T con anticuerpos monoclonales como ipilimumab con bevacizumab, un anti-VEGF, con resultados favorables en pacientes con melanoma avanzado.

De igual manera, comprender la biología de la cada paciente con respecto al ciclo de la inmunidad contra el cáncer a través de marcadores inmunológicos, permitirá en un futuro diseñar una terapia individualizada para lograr un respuesta inmune específica en cada caso.

Todavía hay mucho camino que recorrer en el desarrollo de la inmunoterapia del cáncer, sin embargo, se perfila como una herramienta prometedora porque potencia mecanismos fisiológicos para evitar el crecimiento y la progresión de las células tumorales, lo que garantizaría la eliminación más efectiva de la enfermedad de forma sostenida y con una menor toxicidad que con los tratamientos convencionales.

*Especialista en Ginecología, MSc en Reproducción. Coordinadora del Programa de Pesquisa de Cáncer de Cuello Uterino de SaludChacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Chen DS, Mellman  Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013;39:
  2. Shore ND. Advancer in the understanding of cancer immunotherapy. BJUInt 2015;116:321
  3. Farcona S et al. Cancer immunotherapy: the beginning of the end of cancer? BMC Medicine 2016;14:76.

 

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  1. #1 por Alfredo Coiman Carpio el 6 de febrero de 2017 - 10:27 AM

    Estimada Paula, me encanto tu articulo sobre todo porque das en el clavo orientando a los lectores en un lenguaje claro y sencillo sin dejar de ser tecnico, hacia donde van los tiros en esta lucha contra el cancer,especialmente el Cancer de mama, solo tengo que criticar que dentro de tus referencias no se encuentra el libro que escribio el maestro Lisandro Lopez Herrera producto de sus observaciones y trabajos desde su trinchera en el Oncologico Luis Razetti, LA ALQUIMIA DEL SUFRIMIENTO, donde explica en un ya tan lejano año de 1959 como es que el sistema inmunologico alterado por el sufrimiento (sobre todo el mediado por endorfinas) descuidaba su lucha contra el cancer , especialmente el de mama y como reactivando esa inmunidad este utimo podia ser controlado e inclusive destruido, bien detallado en los capitulos El SUFRIMIENTO COMO FUNDAMENTO DE UNA NUEVA MEDICINA , UNA MEDIDA DEL SUFRIMIENTO Y MECANISMOS FISIOTOPATOLOGICOS DE LOS CAMBIOS CITOLOGICOS entre otros. Felicitaciones una vez mas por tu articulo que se anota en la Vanguardia de lo que debe ser el tratamiento moderno del Cancer.

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