Nueva terapia para el tratamiento de las oleadas de calor

Paula Cortiñas Sardi*

La vida se expande o contrae de acuerdo a su valor.

Anais Nïn (1903-1977)

English version: New therapy for the treatment of hot flushes

Durante la transición menopáusica y los años subsiguientes, debido al hipoestrogenismo secundario por la depleción ovocitaria, se presentan en la mayoría de las pacientes una serie de síntomas que muchas veces limitan las actividades cotidianas y que requieren ser tratadas. Probablemente el síntoma más molesto son las oleadas de calor que generan, junto con la sudoración y el enrojecimiento cutáneo, un estado disfórico difícil de controlar. La terapia de reemplazo hormonal con estrógenos, y progestágenos asociados si la paciente conserva su útero, es el tratamiento más efectivo para este síntoma.

Sin embargo, la terapia de reemplazo hormonal no puede ser usada en algunos casos. Las pacientes que han padecido cáncer de mama o endometrio, tienen una contraindicación formal para el uso de estrógenos, por ser neoplasias hormonosensibles. En estas mujeres ocurre un hecho adicional: la terapia endocrina adyuvante con tamoxifeno o con inhibidores de aromatasa, así como la insuficiencia ovárica prematura posterior a la quimioterapia, en una significativa proporción de las pacientes jóvenes con cáncer de mama, agravan los síntomas de deprivación estrogénica, haciendo difícil y necesario el manejo sintomático.

Las oleadas de calor que genera el hipoestrogenismo se producen por una activación intermitente, originada a nivel hipotalámico, de los efectores de disipación de calor, que incluyen vasodilatación, sudoración y aumento de la frecuencia cardiaca, para dar lugar a una disminución de la temperatura corporal. La falta de estrógenos provoca cambios en los niveles de algunos neurotransmisores que generan un estrechamiento de la zona de termorregulación, con activación de los mecanismos de disipación térmica como respuesta a estímulos mínimos.

Recientemente se ha descrito un subgrupo de neuronas a nivel del núcleo arcuato en el hipotálamo que coexpresan receptores para estrógenos, kisspeptina, neurokinina B (NKB) y dinorfina. Estas neuronas, llamadas neuronas KNDy, tendrían un papel fundamental en la generación de las oleadas de calor mediadas por disminución de los estrógenos circulantes. Se ha observado que en las mujeres  menopáusicas, se produce una hipertrofia de estas neuronas y un aumento de la expresión de NKB y kisspeptina, que se mantienen suprimidas por la acción del estrógeno a nivel hipotalámico durante la etapa reproductiva de la mujer. Estas neuronas, se proyectan a las regiones preópticas que controlan los efectores de disipación térmica. Específicamente se ha implicado a NKB y su receptor (NK3R) en las oleadas de calor en la menopausia, pues se ha observado que la infusión de NKB en pacientes en edad reproductiva induce  este fenómeno con las mismas características que las que se producen en pacientes menopáusicas.

La medida más efectiva para las oleadas de calor es la estrógenoterapia, que ha sido sustituida, en pacientes con contraindicación para su uso, con otras terapias como inhibidores de la recaptación de serotonina, clonidina, fitoestrógenos, cimicifuga racemosa, entre otros. Estos tratamientos buscan estabilizar los neurotransmisores a nivel hipotalámico para ampliar la zona de termorregulación. La eficacia de estos tratamientos no es igual que la terapia hormonal, además de presentar en algunos casos efectos secundarios molestos, por esta razón, persiste la búsqueda del fármaco ideal que alivie los síntomas en la misma medida que los estrógenos, para poder ser usado en este subgrupo de pacientes.

Julia Prague y colaboradores, en mayo de 2017 publican en la revista The Lancet,  un estudio clínico fase 2, con una muestra distribuida de forma aleatoria, doble-ciego y controlado con placebo, que evalúa el uso de un antagonista del receptor de neurokinina (NK3R), el MLE4901, para el control de las oleadas de calor en pacientes menopáusicas. Se realizó un estudio cruzado con 40 mgr de MLE4901, dos veces al día en el grupo 1 por 4 semanas comparado con placebo en el grupo 2, seguido de un periodo de aclaramiento de 2 semanas y luego 4 semanas el grupo 1 con placebo y el grupo 2 con MLE4901. Se evaluaron 45 pacientes menopáusicas con oleadas de calor severas. El objetivo fue evaluar el número total de oleadas de calor durante las 4 semanas de tratamiento con MLE4901 o placebo. También se evaluó la severidad, la molestia o interferencia de la oleada de calor, los niveles de gonadotropinas, pulsatilidad de la hormona luteinizante y el número de oleadas de calor detectado por un monitor de conductancia de piel.

Los resultados fueron alentadores, el uso de MLE4901 redujo de forma significativa el número de oleadas de calor semanales comparado con placebo: 49,01 episodios con placebo (95% IC: 40,81-58,56) y 19,35 episodios con MLE4901 (15,99-23,42), p<0,0001, con una reducción del 45% en el número de oleadas de calor. También el tratamiento redujo la severidad, la molestia asociada y la interferencia en las actividades diarias de la sintomatología vasomotora. Para realizar una medida objetiva del efecto del tratamiento, se realizó una medición de la conductancia de la piel con un monitor de Bahr, la cual también mostró una disminución con el uso del antagonista de NK3R. El cumplimiento del tratamiento fue adecuado, a pesar de la dosificación dos veces al día, y no se reportaron eventos adversos serios asociados. Un pequeño grupo de participantes tuvo una elevación transitoria de las transaminasas, aparentemente sin significación clínica.

A pesar de que se necesitan estudios con un número mayor de pacientes y un periodo de observación más prolongado, los cuales están en curso, pareciera que este nuevo fármaco es una alternativa más para las pacientes que no puedan, o no desean, utilizar terapia de reemplazo hormonal para el tratamiento de las oleadas de calor. Además de aumentar el número de pacientes y el tiempo de observación del tratamiento, es preciso evaluar si los efectos de atenuación de las oleadas de calor se mantienen en el tiempo, pues en algunos tratamientos no hormonales, se ha descrito una disminución del efecto con el tiempo, es decir, se produce un efecto rebote por tolerancia al fármaco.  Igualmente, se requiere evaluar este tratamiento en pacientes con cáncer de mama y terapia endocrina adyuvante, especialmente, la eventual interacción medicamentosa y la mejoría de los síntomas en el tratamiento con tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa, sumado al hipoestrogenismo derivado de la insuficiencia ovárica prematura, que son importantes inductores de la inestabilidad termorreguladora. También, es importante aclarar si la elevación transitoria de las transaminasas es un efecto secundario que limite su indicación, especialmente con el uso  prolongado de MLE4901.

Es necesario esperar los resultados de los estudios en marcha con este nuevo fármaco, no obstante, se perfila como una muy interesante y novedosa opción para el tratamiento de los síntomas vasomotores de la deprivación estrogénica en pacientes con contraindicación hormonal. En muchas de las pacientes tratadas por cáncer de mama, en tratamiento endocrino adyuvante, es fundamental la adherencia al tratamiento durante diez años, por lo que el manejo de las oleadas de calor ayudará a garantizar el cumplimiento del mismo. Este nuevo fármaco podría consolidarse como una alternativa no hormonal eficaz, capaz de brindar una adecuada calidad de vida en las pacientes menopáusicas.

*Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción Humana. Coordinadora del Programa de Prevención de Cáncer de Cuello Uterino Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

  1. Rance NE et al. Modulation of body temperature and LH secretion by hypothalamic KNDY (kisspeptin, neurokinin B and Dynorphin) neurons: a novel hypothesis on the mechanism of hot flushes. Front Neuroendocrinol 2013:34(3): , doi:10.1016?yfrne.2013.07.003
  2. Prague JK et al. Neurokinin 3 receptor antagonism as a novel treatment for menopausal hot flushes: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017;389:1809

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Anticoncepción oral y riesgo de cáncer: análisis de la nueva evidencia

Jorge Sánchez Lander*

Paula Cortiñas Sardi**

 

Se suele desconocer lo que se tiene más cerca.

Rosanna Di Turi, El Libro del Ron, Caracas 2015

English version:  Oral Contraceptives and Cancer Risk: Analyzing the New Evidence

Los anticonceptivos orales (ACO) se han convertido en la medicación con mayor prescripción en los EEUU en mujeres entre 18-44 años de edad1. Una medida farmacológica con un favorable impacto en la disminución de la mortalidad materno-infantil a nivel global y de forma mucho más marcada en los países en vías de desarrollo. Desde el punto de vista social, los ACO han sido un factor determinante en el logro de una mayor libertad, desarrollo  y equidad para las mujeres.

Los beneficios contraceptivos, al permitir el empoderamiento de la mujer gracias a la capacidad de planificar su descendencia en base a sus deseos y condiciones de vida, son indiscutibles. Así mismo los aportes no contraceptivos, como la disminución de riesgo en patologías neoplásicas como cáncer de endometrio y ovario, son cada vez más notables. Sin embargo, como toda medicación utilizada en pacientes sanas, presenta exigencias en cuanto a tolerancia y seguridad mucho más estrictas que aquella medicación dirigida a solucionar una patología, por ejemplo la hiperlipidemia, la hipertensión arterial o la diabetes mellitus.  La tolerancia a los efectos secundarios o al aumento del riesgo para cualquier patología, son mejor aceptados, por ejemplo, en un antihipertensivo que con una vacuna o un ACO. De manera que es un hecho real que toda intervención farmacológica, en mujeres sanas, va a estar escrutada por una lupa de mayor aumento. Hay, sin duda, una mayor exigencia en la evaluación estadística del riesgo y se requiere  una evidencia más robusta que mida, de manera confiable, la eventual relación con las nuevas formulaciones de ACO. Se ha convertido en una necesidad ineludible responder a una sociedad con mayor acceso a la información y con interés en conocer el perfil de riesgo de cada medida que se asuma.

Se puede afirmar que desde hace unas tres décadas, se registra una favorable tendencia caracterizada por lograr un perfil de vida más saludable, a través de una nutrición adecuada, ejercicio sistemático y la prevención de los dos enemigos principales de la población mundial como son el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo este interesante fenómeno puede venir matizado por una cancerofobia extrema que va moviéndose de forma caprichosa en un espectro atizado por una excesiva presión mediática, a favor o en contra del uso de ACO. Es ahí donde el médico tiene el desafío de convertirse en un elemento de equilibrio, que responda de forma veraz, basado en la evidencia disponible, las interrogantes que cada mujer tenga a la hora de considerar iniciar el uso de ACO.

La evidencia recopilada hasta la fecha, en cuanto a la relación en el riesgo de padecer cáncer mamario o ginecológico, se puede dividir en aquella publicada antes y después de 2012. Con la publicación de los resultados de grandes estudios de cohortes, como el  Oxford Family Planning Association (Oxford-FPA) en 20132, el del Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study3 (RCGPS) en 2017 y el meta-análisis de Gierisch JM  y cols de la Duke University en Carolina del Norte4 (MDU), publicado en 2013, se ha generado un punto de inflexión interesante.  La nueva evidencia se presenta de forma más cuidada, en cuanto a la metodología para la inclusión y análisis de los datos. De igual forma se evidencia , en estos tres estudios, un franco interés en apuntar a evaluar el riesgo con las nuevas formulaciones e ir interrumpiendo progresivamente una data existente que preponderantemente utilizaba formulaciones, en cuanto a la dosis de etinilestradiol (EE), ostensiblemente mucho más altas que las formulaciones actuales. Específicamente en el meta-análisis de Gierisch, uno de los criterios de inclusión fue evaluar estudios publicados a partir del año 2000 y lograr una data lo más cercana a las formulaciones vigentes. En el Oxford-FPA el reclutamiento se realizó entre 1968 y 1974, y la mayoría de mujeres (67 %) utilizaron ACO combinados con 50 mcgr de EE, 18% de ellas con menos de 50 mcgr de EE, 2% con dosis mayores a 50 mcgr y 13%  utilizaron solo progestágenos. En vista de este cambio, necesariamente se van a observar variaciones en los próximos años  en las tendencias estadísticas del riesgo, que serán un mejor reflejo del uso de las formulaciones vigentes.

ACO y riesgo para cáncer de mama:

La percepción general que existe sobre la eventual relación entre el aumento del riesgo de padecer cáncer de mama entre las usuarias de ACO, sigue siendo un fuerte patrón de pensamiento. Sin embargo se ha registrado un cambio en las tendencias estadísticas, en base a la nueva evidencia disponible. En el MDU, que incluyó 76 estudios, con más de 100 sujetos por estudio, se registró un muy discreto aumento del riesgo para todos los estudios (OR: 1,08 CI: 1,03-1,17)  y para todos los estudios realizados en EEUU (OR: 1,03, CI: 0,93–1,14), este último sin alcanzar una diferencia estadísticamente significativa.  No se encontró relación entre el riesgo y el tiempo de uso (1 mes – 120 meses), no obstante con una heterogeneidad en la muestra  importante. Se estimó de forma proporcional un aumento del riesgo de 0,89%, cifra evidentemente más baja que la obtenida para riesgo atribuible en el RCGPS que se ubicó en 3%.

En el análisis de los datos del Oxford-FPA no se demostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama en usuarias de ACO independientemente del tiempo de duración de la medicación, inclusive por encima de los 8 años. Resultando en un RR de 1,0 (CI: 0,9-1,1) para el análisis consolidado de todas las duraciones.

En cuanto al análisis del riesgo en usuarias, relacionado al tiempo transcurrido desde la última toma, no se evidenció un aumento del Riesgo Relativo (RR), oscilando entre un RR de 1,1 ( CI: 0,9-1,4) con menos de dos años y 0,9 (CI: 0,8 -1,2) para aquellas con más de 28 años desde la última toma. En el RCGPS se registró un aumento de la tasa de incidencia, estadísticamente válida, en usuarias actuales y recientes, con menos de 5 años de la última toma (RR 1,48, IC 1,10-1,47), el cual se va corrigiendo progresivamente para alcanzar un RR de 0,75 (CI; 0,60-0,93) por encima de los 35 años desde la suspensión.

Cáncer de cuello uterino y ACO:

Si bien la evidencia reciente apunta a una elevación del riesgo de cáncer de cuello uterino entre usuarias de ACO, los estudios disponibles no han logrado establecer de forma consistente este riesgo entre usuarias sin infección persistente por Virus de Papiloma Humano (VPH). El modelo de carcinogénesis basado en la infección persistente por VPH, es quizás el modelo con mayor solidez para explicar los eventos que conllevan a la transformación maligna a nivel de las células de la zona de transformación. Si bien se ha propuesto como mecanismo la acción de los estrógenos como cofactores promotores de la carcinogénesis iniciada por el virus, para explicar esta eventual relación, esto aún no encaja satisfactoriamente con una explicación convincente. No obstante tanto el Oxford-FPA y el RCGPS han comunicado un aumento significativo del riesgo entre usuarias del ACO.

Para el Oxford-FPA este incremento es dependiente del tiempo de exposición, con una elevación progresiva a partir de los dos años (RR: 2,3; CI: 0,8-7,1) y que alcanza, para todas las duraciones, un RR de 3,4 (CI: 1,6-8,9). Este aumento mostró una tendencia entre usuarias por más de seis años, que registra un pico a partir de los dos años de la última toma (RR: 5,3; CI: 2,2-15) y desciende muy paulatinamente a los 12 años o más de la última dosis (RR: 3,2; CI: 1,0-10,2).

Para el RCGPS, el riesgo atribuible  fue de 25,2%, un riesgo ostensiblemente mayor que en otros estudios. En cuanto al tiempo transcurrido desde la última toma, se registró una tendencia diferente al Oxford-FPA con un aumento de la tasa de incidencia, estadísticamente significativa, en usuarias actuales y recientes (menos de 5 años) de 2,34 (CI: 1,24-4,34) y que se corrige  de forma progresiva, hasta alcanzar  una tasa de incidencia de 0,51 (CI: 0,16-1,67) más allá de los 35 años del último uso.

En el MDU, se mostró un aumento del riesgo para cáncer de cuello uterino con un OR de 1,29 (CI: 0,88–1,91) y para carcinoma in situ (CIS) con un OR: 2,54 (CI: 0,95–6,78), los cuales no fueron estadísticamente significativos. En cuanto a la relación con el tiempo de uso, en mujeres con infección por VPH, se comunicó un aumento estadísticamente significativo entre usuarias  entre 5 a 9 años (OR: 2,82; CI: 1,46-5,42)  y para usuarias con 10 o más años (OR: 4,03; CI: 2,09-8,02). En  mujeres  sin infección por VPH, se reportó un aumento del riesgo que no alcanzó una diferencia estadísticamente significativa (OR: 1.21; CI: 0,91–1,61) y que no mostró relación con el tiempo de uso.

En un estudio publicado en 2016 por el European Prospective Investigation into Cancer And Nutrition5, realizado en 308.036 pacientes, el uso de ACO por más de 15 años se asoció con un aumento de riesgo para NIC3/CIS (HR: 1,6) y cáncer de cuello uterino (HR: 1,8). Sin embargo este grupo de trabajo estimó que el apego a esquemas de pesquisa y prevención primaria, a través de la vacunación profiláctica contra VPH, permitiría contrabalancear de manera eficiente este riesgo y evitar que un grupo importante de mujeres no pudieran obtener los importantes beneficios contraceptivos y no contraceptivos, especialmente en la disminución de otras neoplasias como endometrio, colon y ovario.

Cáncer de ovario, endometrio y colon en relación a uso de ACO:

Uno de los mayores beneficios no contraceptivos de los ACO, es a través de la disminución del riesgo para el cáncer de ovario, la neoplasia ginecológica más letal y que carece de un modelo de pesquisa eficiente. Se estima que desde hace más de 50 años cerca de 200.000 casos nuevos y 100.000 muertes han sido evitados por el uso difundido de ACO6.  Hoy en día se considera que el uso de ACO, es la medida más eficaz en la disminución del riesgo de cáncer de ovario que existe, después de la anexectomía de intervención de riesgo, solo reservada para mujeres con alto riesgo genético.

En los resultados del Oxford-FPA, se evidencia una sólida y persistente disminución del riesgo para cáncer de ovario y endometrio. En relación al tiempo de uso, se registró un RR de 0,5 (CI: 0,3-0,7) para cáncer de endometrio y de 0,5 (CI: 0,4-0,7)  para cáncer de ovario, para todas las duraciones. Este efecto se observó a partir de los dos años de uso y se mantuvo de forma significativa hasta los 20 años después de la última toma para cáncer de endometrio (RR 0,4; CI: 0,2-0,7) y hasta los 28 años para cáncer de ovario (0,6; CI: 0,3-0,9). Estos datos coinciden con el RCGPS en su reporte de 2017, en el cual se evidenció que el uso de ACO se relacionó con una reducción de  34,3 %  de los casos esperados de cáncer de endometrio y de 33,6 % para cáncer de  ovario. De igual forma para el MDU, se registró un efecto protector estadísticamente significativo para cáncer de endometrio con un OR: 0,57 (CI: 0,43–0,77) para todos los estudios incluidos y  un OR: 0,34 (CI: 0,25–0,47), para los estudios realizados en EEUU.

En cuanto al cáncer de endometrio y colon, dos de las neoplasias con mayor incidencia en la mujer, la disminución del riesgo se considera uno de los  beneficios con mayor alcance epidemiológico. Para cáncer de colon, la reducción del riesgo reportada en el MDU, para todos los estudios, fue estadísticamente significativa (OR: 0,86 CI: 0,79–0,95). Esta disminución de riesgo no alcanzó una diferencia significativa en los estudios realizados en EEUU, por una discreta diferencia en el intervalo de confianza (OR: 0,83 CI, 0,69–1,01). Por su parte, para el RCGPS, la disminución porcentual de los casos esperados, entre las usuarias de ACO, fue de 19,1 %.

En relación a otras neoplasias, el RCGPS reportó una marcada disminución del riesgo de cualquier patología neoplásica de  4,2%, de 26,4% para neoplasias linfo-hematopoyéticas, de 12,5% para esófago-estómago y de 18,7% para cáncer hepático y vesicular. Por el contrario se evidenció un aumento del riesgo atribuible para cáncer de piel excluyendo el melanoma de 9% y de 7,2% solo para melanoma maligno. Para cáncer de tiroides se registró un aumento del riesgo atribuible de 5,8%.  Respecto al cáncer de pulmón,  el riesgo atribuible se elevó entre usuarias en un 16,8%, algo preocupante en una patología de alta incidencia y con una tendencia con un ascenso alarmante a nivel global. Sin embargo cuando se diferenció el riesgo de cáncer de pulmón en usuarias de ACO entre no fumadoras y fumadoras, se evidenció un IRR (Incidence Rate Ratio) de 0,73 (CI: 0.42 -1.26) y 1.34 (CI: 1.06 – 1.69), respectivamente. Esto permite interpretar que el aumento del riesgo atribuible para cáncer de pulmón, esté más en relación con el hábito tabáquico que con el uso de ACO.

El riesgo es un hecho inherente a la vida. La cuantificación del riesgo, a través de las cada vez mejor estructuradas herramientas estadísticas y de registro, es un elemento muy representativo, pero puede resultar estático y debe ser contrastado con otros aspectos.  Una mirada inteligente del riesgo pasa por considerar los posibles beneficios o perjuicios de asumir una medicación con un perfil de riesgo dado. La pregunta que debemos hacernos ante una mujer que nos pide nuestra opinión sobre si iniciar un plan de anticoncepción oral o no, es si los beneficios contraceptivos y no contraceptivos exceden de forma evidente los posibles riesgos. De esta forma la toma de decisiones estará finalmente en las manos de una mujer orientada por su médico. Si bien  la evidencia en cuanto al uso de ACO ha cambiado hacia una visión más segura y equilibrada, aún el patrón de percepción sigue anclado en considerar a los ACO, como los sospechosos habituales. Indicar un ACO en base a la evidencia más reciente y a las características clínicas de la mujer, es lo que debe preponderar. Negarle la oportunidad de los beneficios contraceptivos y no contraceptivos basados en una visión miope y estrecha será tan inconveniente como desestimar los eventuales riesgos.

*Cirujano oncólogo , especialista en ginecología oncológica y mastología. Servicio de Ginecología Oncológica. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

** Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción Humana. Coordinadora del Programa de Prevención de Cáncer de Cuello Uterino Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Cogliano V, et al F. Carcinogenicity of combined oestrogen-progestagen contraceptives and menopausal treatment. Lancet Oncol 2005;6:552–3.
  2. Vessey M, Yeates D. Oral Contraceptive use and cancer: final report from the Oxford-Family planning Association contraceptive study. Contraception 2013:88:678
  3. Iversen L. Lifetime cancer risk and combined oral contraceptives: the Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study. Am J Obstet Gynecol 2017. pii: S0002-9378(17)30179-5. doi: 10.1016/j.ajog.2017.02.002
  4. Gierisch JM, et al. Oral Contraceptive Use and Risk of Breast, Cervical, Colorectal, and Endometrial Cancers: A Systematic Review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013; 22(11): 1931–43.
  5. Roura, E., Travier, N., Waterboer, T., de Sanjosé, S., Bosch, F. X., Pawlita, M., … & Gram, I. T. (2016). The Influence of Hormonal Factors on the Risk of Developing Cervical Cancer and Pre-Cancer: Results from the EPIC Cohort. PloS one, 11(1), e0147029.
  6. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and oral anticonceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23257 women with ovarian cancer and 87303 controls. Lancet 2008;371:303

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Carcinogénesis y replicación de células madre: una nueva perspectiva

Paula Cortiñas Sardi*

“Me gusta imaginarme a San Pedro sentado en una banqueta junto a una ventanilla en la que se puede mirar hacia abajo, hacia la tierra”.

Milan Kundera. La broma, 1984

English version: Carcinogenesis and stem cells replication: a new perspective

El cáncer es el resultado de la acumulación de mutaciones  y alteraciones de la expresión de los genes controladores,  que determinan un aumento de la proliferación celular. Estas mutaciones pueden tener varios orígenes:

  1. Ambiental: un gran número de estudios epidemiológicos han demostrado que la exposición a ciertos agentes pueden aumentar el riesgo de desarrollar cáncer.
  2. Hereditario: estudios en gemelos y en familias con un mismo tipo de cáncer han demostrado que algunas mutaciones relacionadas con tipos de cáncer específico, son hereditarias.
  3. Errores en la replicación del ADN: recientemente, se ha destacado como una nueva explicación del origen del cáncer, que explicaría por qué las neoplasias son más frecuentes en unos órganos que en otros1.

Según Cristian Tomasetti y Bert Vogelstein, cada vez que una célula madre (CM) normal se divide, ocurren tres mutaciones, por lo que el riesgo de cáncer durante la vida en cada tejido se correlaciona de forma importante con el número de divisiones celulares que suceden en las CM de esos tejidos. Es decir, que los tejidos con un elevado número de divisiones de sus CM tienen un mayor riesgo de desarrollar una neoplasia. Entonces, los errores de replicación, según los autores, es el factor que tiene la mayor influencia en la etiología del cáncer: “los cambios genómicos ocurren más por casualidad, durante la replicación del ADN, que como resultado de factores que promueven la carcinogenésis”1. Estos errores se producen en las CM de cada tejido, que son las encargadas de mantener su arquitectura, y son ellas las que dan origen a los tumores.

Para probar esta hipótesis, los autores evaluaron la incidencia de cáncer en 69 países,  con una representación de las dos terceras partes de la población mundial, sometidos a diferentes exposiciones ambientales, evaluando diecisiete tejidos diferentes de los que se conoce el número de divisiones de las CM2. Al correlacionar el riesgo de cáncer en un tejido específico con el número de divisiones de las CM durante toda la vida de ese tejido, se encontró una alta correlación, con una media de 0,8 (entre 0,67 a 0,84), y en el 89% de los países una correlación mayor de 0,7.  Al aumentar el rango de edad evaluada, se eleva la correlación, ya que el riesgo de cáncer asciende exponencialmente con la edad, debido  a la mayor acumulación de divisiones de las CM. Esto explica por qué, en una población imaginaria, sin mutaciones hereditarias y en un ambiente sin agentes carcinógenos, debido a que “la replicación sin errores es incompatible con los principios biológicos de la evolución”, cerca del 40% de las mutaciones serían atribuibles a errores en la replicación. Esto significa, que los tejidos que tienen mayor número de divisiones, es decir, mayor actividad de las CM, tendrían una mayor cantidad de mutaciones acumuladas con una acentuada contribución de este factor en la etiología del cáncer.

Para separar los efectos de los errores de replicación de los factores hereditarios o ambientales, los autores proponen una Calificación de Riesgo Adicional (ERS: Extra Risk Score), que es el producto del riesgo de padecer un tipo de cáncer durante la vida por el número de divisiones de las CM1. Si el ERS de un tejido es alto, se espera que los factores ambientales o hereditarios tengan un impacto mayor sobre el riesgo de desarrollar una neoplasia, lo que se demuestra en el estudio pues los tejidos con mayor ERS fueron aquellos en los que se conocen factores hereditarios o ambientales bien definidos, como el cáncer de colon asociado a síndrome de Lynch, cáncer hepatocelular asociado a VHC, entre otros. Sin embargo, en los tumores con ERS bajo, como el cáncer de páncreas, carcinoma de intestino delgado o cáncer de pulmón en pacientes no fumadores, no pareciera haber ningún otro factor de riesgo ambiental o hereditario, sino solo los errores de replicación. Es decir, el desarrollo de tumores con ERS bajo en un paciente pareciera ser debido solamente, según palabras de los mismos autores,  a la “mala suerte”.

En los cánceres en cuya etiología está involucrado un virus, como el caso de todos los tipos de cáncer asociados a VPH, la proporción de mutaciones que genera el virus le confiere una contribución mayor del 60%, en el caso del cáncer de cuello uterino y el VPH tipo 16, es decir, que el origen ambiental de este tipo de cáncer tiene un peso mayor que el origen hereditario o de replicación. Lo que lo hace, como ha sido demostrado desde el punto de vista epidemiológico, sensible a la prevención primaria a través de la vacunación contra VPH y el control de otros factores ambientales de riesgo asociados.

En el caso de la mama, la contribución de los factores ambientales es menor del 15%, siendo el origen replicativo el factor etiológico que más genera este tipo de neoplasia2. Según este ensayo, desde el punto de vista práctico, la prevención primaria no pareciera tener mucha influencia, pero la detección de casos en etapas iniciales se convierte en la estrategia de prevención más adecuada.

Se describen al menos cuatro fuentes de mutaciones por errores en la replicación: efectos cuánticos en el apareamiento de las bases, errores cometidos por las enzimas polimerasas, deaminación hidrolítica de las bases y daños producidos por los radicales libres generados de forma endógena.   Se desconoce si los errores de replicación, que según estos resultados contribuyen mayoritariamente al desarrollo del cáncer, se producen por algún factor distinto al azar, pues falta por dilucidar muchos elementos del funcionamiento celular relacionado con la replicación. Probablemente en un futuro se describan más factores que predisponen a algunos pacientes a desarrollar este tipo de cánceres que se cree actualmente son producto del azar, parte de la intensa polémica generada por estos estudios.

Acertadamente, los autores concluyen, que el reconocimiento de un tercer factor etiológico como es la mutación por error de replicación, “no disminuye la importancia de la prevención primaria, sino que enfatiza que no todos los  cánceres pueden ser prevenidos evitando factores de riesgo ambientales”.  La prevención primaria no es la única estrategia disponible para evitar el cáncer, pues la prevención secundaria, es decir, la detección e intervención terapéutica temprana de una neoplasia, podría ser la única alternativa en el cáncer debido en una mayor proporción a mutaciones por errores de replicación.

El revuelo que han generado estos estudios no debe desestimar años de investigación epidemiológica y recomendaciones en prevención de cáncer. La verdadera evolución radica en cambiar el enfoque y seleccionar qué tipos de cáncer son realmente susceptibles de prevención primaria o secundaria y enfilar los esfuerzos y recursos, con expectativas reales, para trabajar en ese sentido, además que seguir investigando para descifrar si los errores de replicación tienen un origen distinto al esquivo azar y, sobre todo, que puedan ser susceptibles de prevención o tratamiento.

* Especialista en Ginecología, MSc en Reproducción. Coordinadora del Programa de Pesquisa de Cáncer de Cuello Uterino de Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela

Referencias:

  1. Tomasetti C, Vogelstein B. Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions. Science 2015;347:78.
  2. Tomasetti C, Lu L, Vogelstein B. Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science 2017;355:1330.

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Citorreducción en cáncer de ovario avanzado: experiencia de la Clínica Mayo

Jorge Sánchez-Lander*

 

Al infinito y más allá.

Buzz Lightyear, 1995.

 

English version:  Cytoreduction in ovarian cancer: Mayo Clinic experience

La publicación en Gynecologic Oncology en enero de 2017 del interesante  estudio realizado por Wallace S y cols, de la Mayo Clinic y titulado Efforts at maximal cytoreduction improve survival in ovarian cancer patients, even when complete gross resection is not feasible, ponen nuevamente la atención en el tema de la citorreducción, con unos resultados verdaderamente impresionantes. Un estudio retrospectivo que incluyó 447 pacientes con cáncer epitelial de ovario estadio IIIC, atendidas en ese centro entre los años 2003 y 2011, que se fijó como objetivo evaluar cómo la cirugía citorreductora primaria (CP) incide en la supervivencia y, especialmente como los cambios en la práctica quirúrgica caracterizados por un  mayor esfuerzo de citorreducción, a partir de 2007, han mejorado la supervivencia y el perfil de complicaciones.

 Los autores describen, que a partir de 2006 los estándares de tratamiento quirúrgico en ese centro registraron un cambio importante gracias a una nueva tendencia de pensamiento, enfocada en la realización del mayor esfuerzo quirúrgico, destinado a una mayor tasa de citorreducción completa (R0). Esto incluyó: una mayor disponibilidad de cirujanos centrados en realizar un máximo esfuerzo en citorreducción, un aumento en el entrenamiento de los residentes y del personal subalterno, la discusión de los resultados dentro del servicio de ginecología oncológica y  la interacción directa con experimentados cirujanos, considerados como referentes en dicha corriente.

Tomando en cuenta el diámetro máximo del tumor residual, la muestra se estratificó en cuatro grupos: a) RD0 sin enfermedad macroscópica, b) RD 0,1-0,5 cms, c) RD 0,6-1cm y d) RD>1cm, en aquellas pacientes con enfermedad residual mayor de un centímetro. Así mismo la muestra se dividió en pacientes tratadas entre 2003 y 2006 y  en aquellas atendidas entre 2007 y 2011, a fin establecer una comparación  entre ambos grupos.

 La distribución en base al alcance de la citorreducción fue la siguiente: RD 0 44,5%; RD 0,1-0,5 cm: 30,9%; RD 0,6-1 cm: 11,4% y RD>1 cm: 13,2%. Es de hacer notar que en este estudio, la proporción de pacientes en las cuales se logró una citorreducción óptima, es decir sin enfermedad macroscópica (R0) y aquellas con enfermedad residual menor de 1 cm (R1), alcanzó un 86,8 %, cifra muy por encima de lo esperado para un  estudio que no utilizó un triaje imagenológico y/o laparoscópico.  También es importante resaltar que esta excelente tasa de citorreducción óptima fue lograda en una población de alto riesgo, en la cual,  cerca del 50% de las pacientes eran mayores de 65 años y con un ASA score 3-4.

 La supervivencia global y libre de progresión promedio fue la siguiente: a) RD0: 57 y 24 meses; RD 0,1-0,5 cms: 35 y 16 meses; RD 0,6-1cm: 29 y 12 meses y RD>1cm: 22 y 12 meses, respectivamente. Al comparar la supervivencia global (SG) entre el grupo RDO (57 meses) y el grupo RD> 1cm (22meses) la diferencia fue estadísticamente significativa (p<0,001). De igual forma al comparar el grupo RD 0,1-0,5 cms con una SG de 22 meses y el grupo RD>1cm, con una SG de 12 meses, la diferencia también fue estadísticamente válida (p=0,008). Al consolidar los grupos RD 0,1-0,5 cms y RD 0,6-1cms, y compararlo con el grupo RD> 1cms, la diferencia en SG fue estadísticamente significativa (p= 0.006). Con estos hallazgos se consolida el paradigma vigente de  la citorreducción completa (R0) como el factor perioperatorio más relevante en la supervivencia, pero como bien plantean los autores, cuando esto no es factible, lograr una citorreducción con enfermedad residual menor de 1 cm (R1), sigue teniendo un excelente valor terapéutico.

Durante el periodo de estudio la tasa de RD0 aumentó de 32.7% en el período de 2003-2006 a 54.3% entre 2007 y 2011, con una disminución en la tasa de RD> 1cm del 20,3% al 7,3%, en los mismos períodos (p <0,001). Esto fue acompañado por un aumento en la realización de procedimientos de alta complejidad quirúrgica del 24,3% para el período 2003-2006, al 41,2% entre 2007-2011 (p<0,001).  No obstante, esta tendencia no se relacionó con un aumento en el perfil de complicaciones entre los dos períodos estudiados. La diferencia en la morbilidad postoperatoria fue de 18,8% (2003-2006) versus 20,8% (2007-2011),  no alcanzando una diferencia estadística significativa (p = 0,60). Por otra parte, la mortalidad a los 30 días disminuyó  de 4,5% a 1,2% ( p = 0,035), mientras que la mortalidad a los 90 días  descendió de 9,5% a 6,1% ( p =0,18), para el período 2003-2011 y 2007-2011, respectivamente.

Al comparar la supervivencia global alcanzada en este estudio, en pacientes con citorreducción primaria R1 (38 meses),  con el grupo homólogo de los estudios EORTC (29 meses) y el CHORUS (23 meses),  y contando con la excepcional baja tasa de mortalidad postoperatoria a los 30 y 90 días de la experiencia de la Mayo Clinic, refleja no solo el alto nivel de experiencia y rendimiento de este centro, sino la interesante evolución de sus resultados en apenas ocho años.

Muy seguramente esta experiencia será difícilmente reproducible en centros sin la experiencia, la alta tecnología y los excelentes niveles de atención de la Mayo Clinic. Unos resultados que nos sorprenden nuevamente y que ponen el listón del estándar de atención a una altura vertiginosa, algo a lo cual también la Mayo nos tiene acostumbrados.

* Cirujano oncólogo, especialista en ginecología oncológica y mastología, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Wallace S et al. Efforts at maximal cytoreduction improve survival in ovarian cancer patients, even when complete gross resection is not feasible. Gynecol Oncol 2017; 145: 21–26.
  2. Vergote I, Trope CG, Amant F, Kristensen GB, Ehlen T, Johnson N, et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. New Engl J Med. 2010;363:943-953.
  3. Kehoe S, et al., Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 2015;386 (9990: 249–257.

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¿Es posible la prevención primaria del cáncer de mama?

Paula Cortiñas Sardi*

fotos-reino-unido-2011-308“Por eso ser sincero es ser potente;

de desnuda que está, brilla la estrella;

el agua dice el alma de la fuente

en la voz de cristal que fluye de ella”.

Cantos de vida y esperanza.

Rubén Darío. 1904.

 

English version: Primary prevention of breast cancer: is it possible?

El cáncer es una enfermedad multifactorial. En ella coinciden varios elementos que hace que una mutación, heredada o adquirida, genere una serie de eventos celulares que permitan la inmortalización de la célula neoplásica, originando un tumor maligno.

Se han identificado diferentes factores asociados al desarrollo del cáncer de mama y como en todas las enfermedades, existen factores no modificables, como el sexo, la edad, la paridad, la edad de menarquia y de menopausia, que aumentan el riesgo de padecer cáncer de mama y que la paciente no puede hacer nada para modificarlos. Sin embargo, existen factores modificables que son susceptibles de manipulación y es donde debe enfocarse la prevención primaria de esta y otras neoplasias.

Rulla M Tamimi y col, publicaron un interesante estudio en el American Journal of Epidemiology, en diciembre de 2016, donde se evaluó el riesgo atribuible a diferentes factores modificables y no modificables para desarrollar cáncer de mama, y el impacto que tendrían, las medidas preventivas, en la disminución del riesgo de padecer esta neoplasia1.

Para evaluar la influencia  de estos factores sobre una determinada condición o enfermedad, es útil el Porcentaje de riesgo atribuible a la población (Population Attributable Risk Percentage-PAR%), que se define como la proporción en la incidencia de la enfermedad que podría ser prevenida si un factor es evitado, es decir, cuál es su contribución y en cuánto se disminuiría este riesgo si se lograra evitar su influencia.

En este estudio, se evaluaron los factores de riesgo de 8.421 casos de cáncer de mama en una población de 121.700 mujeres pertenecientes al Nurses´ Health Study. Se incluyeron los siguientes factores: historia familiar de cáncer de mama, historia personal de patología mamaria benigna, índice de masa corporal (IMC) a los 18 años, cambio en el peso desde los 18 años, edad de la menarquia, paridad y edad del primer nacimiento. Así mismo se incluyeron la edad de la menopausia, uso de terapia de reemplazo hormonal (TRH), nivel de actividad física, historia de lactancia, altura y consumo de alcohol.  Se calculó el PAR% para cada uno por separado y de forma combinada.

Durante el análisis de los resultados, se encontró que la menarquia a una edad más temprana (12 años o menos), un menor IMC a los 18 años, aumento de peso mayor de 2 Kg después de los 18 años,  consumo de alcohol, uso actual de terapia de reemplazo hormonal y mayor talla, son los factores que se asociaron con un mayor riesgo de padecer cáncer de mama en la menopausia.

Los autores reportan, que el factor de riesgo modificable con mayor PAR% es  el aumento de peso mayor a 2,1 kg desde los 18 años, con un valor de 18,7%, que se eleva a 23,9% si solo se toma en cuenta el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos (RE+) y 10,7% para cáncer de mama con receptores de estrógeno negativos (RE-). El uso actual de TRH, no así el uso en el pasado, tiene un PAR% de 10,1% seguido del consumo excesivo de alcohol con un PAR% de 5,9%.  La reducción de riesgo para desarrollo de una neoplasia mamaria, si se lograra modificar cada uno de estos factores, sería equivalente al porcentaje de PAR% de cada uno de ellos.

Si se corrigieran todos los factores de riesgo modificables, ya mencionados, se lograría una PAR% global de 34,6% que significaría la prevención de poco más de un tercio de los casos nuevos de cáncer de mama. Si se toma en cuenta el cáncer de mama RE+, el PAR% sería de 39,7% comparado con 27,9% en el caso del cáncer de mama RE-. Es decir, que la modificación de estos factores tiene un impacto considerable sobre el cáncer de mama en general y un poco mayor en el cáncer de mama hormono-dependiente.

Cuando se toman en cuenta todos los factores de riesgo evaluados, los modificables como los no modificables, la incidencia de cáncer de mama invasivo en mujeres menopáusicas se estimaría en 324 x 100.000 mujeres-año. Si se eliminaran los factores de riesgo modificables,  la incidencia estimada sería de 210 x 100.000 mujeres-año, es decir, que se evitarían 114 casos x 100.000 mujeres-año, lo que supondría una reducción del 35% de la incidencia de cáncer de mama, solo con medidas de prevención primaria. Por esta razón los autores recomiendan que los “mensajes de salud pública destaquen la importancia de minimizar la ganancia de peso durante la edad adulta, evitar el consumo excesivo de alcohol, promover la lactancia materna cuando sea posible y estar físicamente activa, para evitar el cáncer de mama, así como muchas enfermedades crónicas”.

Además de la realización de la mamografía de pesquisa como prevención secundaria,  para lograr un diagnóstico precoz, la prevención primaria del cáncer de mama también es posible. En pacientes con alto riesgo de desarrollar una neoplasia maligna mamaria, atribuibles a un conjunto de factores no modificables, es de suma importancia lograr minimizar  aquellos modificables para así disminuir la probabilidad de padecer cáncer de mama.

La obesidad es un problema de salud a nivel mundial, responsable de un amplio abanico de enfermedades. Pareciera que el aumento de peso progresivo hasta la menopausia es el factor de riesgo más importante para el desarrollo del cáncer de mama. Es necesario entonces incorporar hábitos de vida saludables que mejoren el peso corporal y como consecuencia, eviten el desarrollo de una serie de enfermedades con una alta mortalidad y alto índice de discapacidad.

La prevención primaria de las enfermedades, entre ellas el cáncer, comienza en la infancia y la adolescencia, no sólo con las inmunizaciones, entre ellas contra el VPH y la hepatitis B, sino con la promoción de la actividad física y de una buena alimentación para mantener un peso adecuado. La prevención primaria del cáncer es posible y debe ser promocionada.

*Especialista en Ginecología, MSc en Reproducción. Coordinadora del Programa de Pesquisa de Cáncer de Cuello Uterino de SaludChacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

Tamimi RM et al. Population attributable risk of modifiable and nonmodifiable breast cancer risk factors in postmenopausal breast cancer. Am J Epidemiol 2016;184(12):884.

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¿Puedo beber café y comer chocolate?

thumbnail_fullsizerender-2Jorge Sánchez-Lander*

“Manuela le ponía un poco de ralladura de chocolate y mojaba el bizcochuelo con unas pinceladas de ron venezolano…que es el mejor del mundo, por más que protesten los castristas y se enojen los zapatistas”.

Leche Nevada a la Simón Bolívar. En Elogio de la berenjena. Abel González. 2000.

English version: Doctor, can i drink coffee and eat chocolate?

 

-Doctor ¿puedo beber café y comer chocolate?

Con esta frecuente y peculiar pregunta, siempre llena de ansiedad, muchas de las personas supervivientes de una enfermedad neoplásica maligna nos transportan a la medicina antigua. Lejos de la preocupación que significa,  tras haber derrotado el cáncer,  asumir como sacrificio  abstenerse de por vida de disfrutar de una buena taza de café o de unos pocos cuadritos de chocolate, en esta pregunta gravita el deseo de conocer si gracias a esa cruel penitencia podrán alargar más sus vidas. El mito de los alimentos oscuros como el café, el chocolate y las colas negras muy probablemente se encuentra arraigado en la Teoría de los Cuatro Humores. Para los antiguos médicos griegos y romanos, el cuerpo humano era una amalgama de tejidos y órganos bañados por cuatro diferentes fluidos, cada uno de ellos con características bien definidas y con un órgano como centro. De manera que para estar saludable, estos cuatro líquidos: la sangre, la bilis amarilla, la bilis negra y la flema (o linfa), debían mantenerse en perfecto equilibrio. Así, como al individuo con predominancia sanguínea se le asociaba con un temperamento cálido, agitado y brioso, a aquellas personas con exceso de bilis negra, se les relacionaba con un estado de ánimo melancólico (del latín, melancholĭa, bilis negra) y derrotista. Además se consideraba que estos sujetos tenían una mayor predisposición a desarrollar tumores malignos por la acumulación de ese líquido oscuro, conocido también como atrabilis. Si bien se ha demostrado que los cuadros depresivos se relacionan con un mayor riesgo para el desarrollo de enfermedades neoplásicas malignas, hoy en día se conoce que este estado actúa  como un cofactor más y no como un agente con una causalidad directa, y con mucha seguridad nada tiene que ver con consumir de forma moderada algo de chocolate o café. Podremos explicar esto largamente a nuestros pacientes, para tranquilizarles y darles,  como parte de su etapa de curación, las herramientas para el disfrute pleno de la vida, alejándoles de los hábitos de riesgo. Pero, con mucha seguridad lograremos en muy pocos casos sacar de sus cabezas esa arraigada creencia.

Estamos viviendo los movidos días del acceso ilimitado a la información. Solo con entrar en la Red, fácilmente nos convertimos en pocas semanas en expertos en meteorología, en sólidos baristas o en corredores de bolsa.  Pasamos de ser parte de una poltrona a ser furibundos activistas del TRX o febriles runners capaces de aconsejar a otros. El conocimiento está ahí, libre, a la mano y gratis, como quien recoge agua de una fuente pública. Solo basta con estirar la mano y listo, a convertirse en un experto con nuestra propia percepción y estructura de pensamiento, aun por encima de los que se considera una verdad científica.

En el interesante editorial publicado en The Lancet Oncology en febrero de 2017 Our Faustian pact with the digital world, Catriona M. McNeil y Paul R. Harnett nos describen esa nueva era, en la cual desde hace unas pocas décadas, habitamos. La describen con un neologismo aceptado por el Oxford Dictionarypost-truth o post-verdad, que denota las circunstancias en las cuales los hechos objetivos tienen una menor influencia en delinear la opinión pública, que lo que se deriva de la emocionalidad o de las creencias personales1.

Para los autores la profesión médica ha sabido durante años que la aceptación de Internet por parte de la humanidad, como árbitro de la verdad, tiene un lado oscuro faustiano. Esto quizás es más evidente en el área del tratamiento del cáncer, en el cual los clínicos se enfrentan a los desafíos duales del exponencial progreso científico y la naturaleza inmutable de la fragilidad humana.

Reconocer como especialistas, por ejemplo, que es poco probable mejorar el pronóstico en la mayoría de las enfermedades que han hecho metástasis a distancia, puede ser relativamente fácil. Pero convencer a un paciente terminal y a su familia desesperada que una empírica terapia con altas dosis de bicarbonato o con una avanzada terapia blanco no tendrá el efecto que la Red puede prometer, es una tarea casi imposible. En la búsqueda de esa bala mágica contra la enfermedad, hay no solo muchas líneas de investigación robustas e incontables desesperanzas desperdigadas, sino un montón de kilómetros por recorrer. Los avances en biotecnología van a un ritmo que entusiasma,  aun desafortunadamente mucho más lento que el verdadero logro neto, pero indudablemente no tan rápido como corre la comprensible esperanza de quien necesita de ese tratamiento. Cuando surge una nueva terapia todo fluye. La emoción en el paciente y su familia, conjuntamente con la alegría que siente el equipo médico tratante, cuando puede dar al fin una buena noticia, siempre es muy estimulante.

Sin embargo, a veces la realidad es otra y no puede ofrecerse nada más. Cuando todo esfuerzo terapéutico se ha agotado, lo que se intente no solo no resolverá el problema, sino que indefectiblemente lo empeorará por la toxicidad y/o un costo elevado en la atención. En ajedrez esa situación es conocida como  zugzwang, en la cual  nos toca mover nuestras piezas, pero cualquier opción de movimiento posible nos pondrá en una situación de mayor desventaja, apareciendo en el horizonte la certeza de que hemos perdido la partida.

Capitular como médicos, porque no hay alternativas, nunca ha sido fácil porque esto significa dejar de luchar por la vida de quien nos ha honrado con su confianza. Pero mucho más difícil que dar una mala noticia o rendirse, es decir con sinceridad que una terapia, aún en ensayo, no brindará ningún beneficio, especialmente cuando la Red dice lo contrario. Tememos ser los aguafiestas o el pájaro de mal agüero, un papel tétrico e incómodo pero sin duda más honesto. Una media verdad, es una mentira por todo el cañón y, en medicina, nadie queda exento de tener que decir una media verdad.  Como plantean McNeil y Harnett en su editorial, convencer con el cliché de: los datos aún no están maduros, es como querer parar una poderosa locomotora con nuestras manos. La gran accesibilidad a los datos sobre las líneas de investigación en nuevas terapias, debe ir acompañada de una guía para facilitar la visión integral de esa terapéutica con sus limitaciones y estado real de los beneficios. Mark Twain afirmaba: es más fácil engañar a la gente, que convencerlos de que han sido engañados.

Concluyen McNeil y Harnett: En la era post-verdad nuestras obligaciones como médicos siguen siendo las mismas. Debemos utilizar la información con precisión y sabiduría, como un cirujano utiliza un bisturí. A medida que nos esforzamos por brindar un tratamiento basado en la compasión, depende de nosotros asegurar no sólo una mano firme, sino que no nos quiten el escalpelo de nuestro alcance.

Así la próxima vez que me pregunten:

-¿Puedo beber café y comer chocolate?, responderé convencido: claro que sí, no se ha demostrado que haga ningún daño. Es más, acompáñelo de vez en cuando de una onza de ron añejo. Eso sí de ron venezolano, el mejor del mundo, porque esto último si está demostrado.

*Cirujano oncólogo, especialista en ginecología oncológica y mastología. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

Mc Neil CM, Harnett PR. Our Faustian pact with the digital world. Lancet Oncol 2017: ;18:171-2.

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La diana inquieta: la inmunoterapia del cáncer

Paula Cortiñas Sardi*

 

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“Era como estar sentados dentro de un enorme tambor que tocara un gigante, y nos mirábamos mudos, tiritando y confiando en que nuestro caparazón no fuera destrozado”.

 

La historia del señor Sommer.  Patrick Süskind. 1991.

English version: The restless target: cancer immunotherapy

 

El sistema inmunológico tiene un sofisticado aparato de vigilancia que evita la entrada de agentes infecciosos a los tejidos del cuerpo y que impide que las células malignas se reproduzcan, eliminándolas cuando apenas se inicia su transformación. Durante la carcinogénesis se produce una acumulación de mutaciones genéticas, así como cambios epigenéticos, que generan una pérdida de la regulación de los procesos celulares que conlleva a la inmortalización celular. Estos cambios dan lugar a neoantígenos que hacen que las células tumorales sean reconocidas como distintas a las células normales. Para que exista una respuesta inmune efectiva contra las células neoplásicas, se deben cumplir los siguientes pasos del ciclo de inmunidad contra el cáncer1:

  1. Liberación de neoantígenos por parte del tumor.
  2. La captura y procesamiento de los neoantígenos por parte de las células dendríticas (CD).
  3. Activación y preparación de las células presentadoras de los antígenos y linfocitos T en los ganglios.
  4. Migración de los linfocitos T al tumor.
  5. Infiltración de los linfocitos T
  6. Reconocimiento de las células neoplásicas por parte de los linfocitos T.
  7. Destrucción de las células cancerosas.

¿Qué sucede desde el punto de vista inmunológico en los pacientes con cáncer?  Se ha descrito  un proceso inmunológico dinámico en relación con el cáncer compuesto de tres fases: eliminación, equilibrio y escape2.  Durante la fase de eliminación, el sistema inmune identifica las células neoplásicas y las elimina. En la fase de equilibrio, las células neoplásicas no son eliminadas, pero el sistema inmune permite un crecimiento controlado, siendo esta fase la más larga.   En la fase de escape,  hay evasión inmune y el cáncer se hace clínicamente evidente.

En pacientes con cáncer el sistema inmune no funciona correctamente, debido a que los neoantígenos no son reconocidos como extraños y en lugar de producirse una respuesta inmunológica de defensa, se genera una respuesta inmunológica de tolerancia, pasando de la fase de eliminación a la de evasión. Los tumores tienen mecanismos de resistencia como evasión inmune local,   tolerancia inducida y disrupción de la señalización de los linfocitos T. De forma paralela se registran otros  procesos como edición inmune, que produce células tumorales menos antigénicas2. Estos mecanismos dan lugar a una supresión en el microambiente tumoral que se denomina función inmunostática. Estudios recientes determinan que este es el paso limitante para la resistencia inmune de los tumores.

Del comportamiento inmunológico en el cáncer, surge la inmunoterapia como una opción real de tratamiento, cuyo objetivo es hacer que se lleve a cabo de forma efectiva el ciclo de la inmunidad contra el cáncer y permitir que el sistema inmunológico del paciente elimine el tumor.  Sin embargo, en la procura de esta meta, se tropieza con la delgada línea que divide una respuesta inmunológica eficaz contra las células malignas de una indeseable reacción autoinmune que elimine células sanas.

Las diferentes inmunoterapias han sido diseñadas para actuar de forma específica en alguno de los pasos que comprenden este ciclo.  Según el proceso que afecten se dividen en varios grupos:

  1. Reconocimiento de antígenos: las vacunas aumentan la presencia de antígenos reconocidos como extraños. Se han evaluado diferentes tipos de vacunas, como péptidos cortos, células tumorales, vacunas con células presentadoras de antígeno modificadas (células dendríticas del paciente) como sipuleucel-T  para cáncer de próstata, con pocas aplicaciones clínicas hasta el momento. Las vacunas en cáncer, a diferencia de las vacunas diseñadas para enfermedades infecciosas, utilizan antígenos del paciente y se administran de forma terapéutica, no profiláctica, lo que puede aumentar las reacciones autoinmunes. El problema de las vacunas contra el cáncer pareciera ser la escogencia del antígeno ideal, que genere anticuerpos específicos contra el tumor. Sin embargo, según los resultados hasta el momento con la aplicación de ciertas vacunas terapéuticas, el reconocimiento del antígeno no pareciera ser la solución al problema de la activación inmune contra el cáncer.
  2. Terapia oncolítica viral3: utiliza virus que se replican dentro del tumor y lo eliminan. Destruye las células tumorales  directamente y promueve una respuesta sistémica inmune contra el tumor a través de la liberación de antígenos tumorales. El agente que hasta ahora se ha desarrollado con éxito es Talimogene laherparepvec (T-VEC), utilizado en melanoma avanzado.
  3. Terapia celular adoptiva, Adoptivecell therapy (ACT)3: se utilizan linfocitos obtenidos de la sangre del paciente o directamente del tumor, se activan in vitro y se reinfunden nuevamente al paciente con una mezcla de   Este tratamiento permite evitar la tolerancia a las células malignas generando unos linfocitos T más ávidos por el tumor. Se han realizado ensayos clínicos en melanoma, sarcoma sinovial y neoplasias de linfocitos B con una significativa regresión tumoral.
  4. Control de la activación de los linfocitos T:esto se logra con un anticuerpo que inhibe la unión del antígeno 4 asociado a los linfocitos T (Citotoxic T- lymphocyte associated antigen 4-CTLA4), inhibidor potente de la activación de los linfocitos T, a su ligando.  El ipilimumab es un anti-CTLA4 que permite la desinhibición de la respuesta de los linfocitos T promoviendo la formación de linfocitos T específicos y no específicos contra el tumor. Lamentablemente, se han descrito muchos efectos secundarios debido a la respuesta amplificada inespecífica.
  5. Bloqueo del inmunostato tumoral: la molécula PD-L1 al unirse a  la PD1 (Programmed Death 1) genera una respuesta de supresión inmunológica. Se han desarrollado varios anticuerpos anti-PD-L1 y anti-PD1, como nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, que generan una rápida respuesta anti-tumoral.  Tienen una menor toxicidad que los agentes anti-CTLA4 por lo que han sido aprobados para su uso en melanoma, cáncer de pulmón, renal y  mama. Se están evaluando otras moléculas como la Proteína LAG3 (Lymphocyte activation gene 3) y la proteína TIM3 (T cell immunoglobulin and mucin domain-containing 3) que pudieran ser blanco de terapias para mejorar la inmunidad antitumoral.

Otros tratamientos inmunológicos aplicados en cáncer son las citoquinas, como las interleuquinas (IL) y el interferón (IFN), que activan de forma inespecífica el sistema inmunológico. También se han utilizado los anticuerpos monoclonales que, si bien no mejoran la respuesta inmunológica del paciente,  se unen a ciertas moléculas que favorecen, a través de diferentes mecanismos, el crecimiento tumoral,  evitando esa acción específica mediante la muerte de la célula neoplásica.

La terapia inmune con un solo agente no ha resultado eficaz en la mayoría de los pacientes, razón por la cual se ha propuesto la combinación de agentes como una aproximación más eficaz al tratamiento del cáncer. Se han combinado terapias que utilizan agentes que activan a los linfocitos T con supresores de la función inmunostática, por ejemplo: ipilimumab con nivolumab, con resultados alentadores. Pueden utilizarse de forma simultánea agentes  antineoplásicos como la ciclofosfamida, que disminuye la población de linfocitos T reguladores, con inhibidores del inmunostato tumoral para potenciarse mutuamente, aunque pueden aumentar la toxicidad del tratamiento como se ha visto en estudios clínicos. También se ha ensayado la combinación de activadores de linfocitos T con anticuerpos monoclonales como ipilimumab con bevacizumab, un anti-VEGF, con resultados favorables en pacientes con melanoma avanzado.

De igual manera, comprender la biología de la cada paciente con respecto al ciclo de la inmunidad contra el cáncer a través de marcadores inmunológicos, permitirá en un futuro diseñar una terapia individualizada para lograr un respuesta inmune específica en cada caso.

Todavía hay mucho camino que recorrer en el desarrollo de la inmunoterapia del cáncer, sin embargo, se perfila como una herramienta prometedora porque potencia mecanismos fisiológicos para evitar el crecimiento y la progresión de las células tumorales, lo que garantizaría la eliminación más efectiva de la enfermedad de forma sostenida y con una menor toxicidad que con los tratamientos convencionales.

*Especialista en Ginecología, MSc en Reproducción. Coordinadora del Programa de Pesquisa de Cáncer de Cuello Uterino de SaludChacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Chen DS, Mellman  Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013;39:
  2. Shore ND. Advancer in the understanding of cancer immunotherapy. BJUInt 2015;116:321
  3. Farcona S et al. Cancer immunotherapy: the beginning of the end of cancer? BMC Medicine 2016;14:76.

 

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Ganglio centinela en cáncer de cuello uterino: ¿resistencia al cambio?

Jorge Sánchez-Lander*

resistencia-al-cambio

El verdadero significado de las cosas, se encuentra al tratar de decir las mismas cosas con otras palabras.”

Charles Chaplin

English version: Sentinel node in cervical cancer: resistance to change?

 “¿Cuántas veces has leído un artículo que concluye: se necesitan más estudios?” Con esta pregunta Michael Frumovitz, especialista en ginecología oncológica del MD Anderson Cancer Center, inicia el interesante editorial titulado Sentinel Lymph Node Biopsy for Cervical Cancer Patients – What’s It Gonna Take?, publicado en Gynecologic Oncology en enero de 20171. Ciertamente, sigue siendo incomprensible la prolongada espera para la aceptación de la biopsia de ganglio centinela en cáncer de cuello uterino, como un método de rutina en la determinación del estado ganglionar.

¿Cuál es la evidencia necesaria para que una nueva metodología  sea aceptada de forma definitiva? Es bien conocido el  largo camino que tuvo que recorrer la quimioterapia neoadyuvante y la cirugía de intervalo en cáncer de ovario avanzado, especialmente en Norteamérica, para ser aceptada como una alternativa a la cirugía citorreductora primaria. Ni siquiera la publicación del estudio EORTC en 20102 y posteriormente el CHORUS3 en 2015, dos series con un alto nivel de evidencia estadística, lograron consolidar francamente a esta opción terapéutica. Muchas de las explicaciones necesarias las expusieron Ignace Vergote y cols4. en un editorial publicado en agosto de 2016, Neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer: What kind of evidence is needed to convince US gynaecological oncologists?

Para el último trimestre de 2016, tras la publicación, simultáneamente en las revistas Gynecologic Oncology5 y Journal of Clinical Oncology6, de las guias tituladas: Neoadjuvant chemotherapy for newly diagnosed, advanced ovarian cancer: Society of Gynecologic Oncology and American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline, se puede decir que dos de las sociedades científicas más influyentes de Norteamérica han dado, al fin, su visto bueno a esta modalidad de tratamiento.

Ahora, es preciso preguntarse: ¿Cuán resistentes al cambio somos los especialistas en oncología? Como bien se explica en el editorial, en ocasiones impresiona que no solo se requiere de una evidencia robusta que apoye la nueva propuesta, sino que esta convenza  o agrade a los especialistas. Usa como ejemplo la baja aceptación de la quimioterapia intraperitoneal en cáncer de ovario en E.E.U.U., a pesar de los impecables estudios que avalan un beneficio evidente en supervivencia7. Por el contrario, cita el cáncer de vulva, una patología donde el uso de la biopsia del ganglio centinela ha sido aceptada de forma amplia por los ginecólogos oncólogos en todo el mundo, basado en la evidencia dada por un estudio de validación (GOG 173)8 y un estudio observacional, prospectivo con un solo brazo poblacional, como fue el GROINSS-V9.

La biopsia de ganglio centinela en cuello uterino ha demostrado, en un reciente metanálisis10,  un alto perfil de seguridad en cuanto a tasas de identificación (93,4%), una sensibilidad de 96,9% por hemipelvis estudiada y un valor de predicción negativo de 99,3%. En enero de 2017, Genevieve K. Lennox y Allan Covens publican el estudio: Can sentinel lymph node biopsy replace pelvic lymphadenectomy for early cervical cancer?11. Dicho estudio, realizado en pacientes con cáncer de cuello uterino estadio IA-IB2, fue diseñado con el objetivo de comparar la supervivencia libre de recurrencia y la morbilidad entre 110 pacientes con ganglios centinelas negativos  versus 1078 pacientes que se sometieron a una disección pelviana bilateral y sin enfermedad ganglionar (N0).   Se concluyó que no hubo diferencias significativas en la supervivencia libre de recurrencia a los 2 y 5 años (97% vs 95% and 93% vs 92%, respectivamente). Así mismo, la disección pelviana se asoció, de manera significativa, con un aumento en el tiempo quirúrgico (2,8 vs 2,0 h, p < 0.001), pérdida sanguínea (500 cc vs 100 cc, p < 0.001), necesidad de transfusiones (23% vs 0%,p < 0.001) e infecciones postoperatorias (11% vs 0%, p = 0.001).

En su artículo, Frumovitz  comenta lo siguiente: Lennox y Covens estiman que un estudio prospectivo, fase III, bien diseñado, con distribución aleatoria y que compare los dos enfoques en cuanto a la supervivencia (linfadenectomía pélvica completa vs. biopsia de ganglio centinela) requeriría 1.400 pacientes. En el entorno actual de disminución de la incidencia del cáncer cervical (afortunadamente) y la disminución de los recursos para la investigación (no tan afortunadamente), un estudio de este tamaño nunca sería completado.

 Pero, ¿se necesita tal estudio? La respuesta es no, con mucha seguridad los venideros años serán clave para que el mapeo linfático y la biopsia de ganglio centinela, en el tratamiento quirúrgico del cáncer de cuello uterino precoz, sea aceptado como un nuevo estándar de tratamiento. Desde hace al menos dos versiones, la NCCN mantiene esta metodología con un nivel de evidencia 2B y especialmente indicada en pacientes con tumores de 2 cm o menos de diámetro. Así mismo, recomiendan ceñirse al algoritmo de mapeo linfático, mediante la inyección cervical, con la técnica propuesta por el MSKCC y estudiando no solo los ganglios centinelas, sino aquellos aumentados de volumen o sospechosos, aunque no hayan captado el colorante vital o el radiotrazador. En caso de que no se identifiquen ganglios con estas características, la recomendación es la disección linfática de la hemipelvis con mapeo fallido. Como bien concluye Frumovitz su editorial: no se necesitan más estudios. Es el momento de hacer lo que nuestras pacientes necesitan.

Adoptar esta nueva metodología no solo permitirá la disminución de la incidencia de linfadenectomías pelvianas innecesarias, sino muy probablemente se podrá considerar en aquellas pacientes con tumores menores de 2 cm y ganglios centinelas negativos, la opción de omitir la parametrectomía y realizar una histerectomía extrafascial, dado el bajo riesgo de infiltración parametrial en este subgrupo de pacientes. Definitivamente un cambio profundo en la manera de tratar esta patología, que hace unos pocos años lucía impensable.

*Cirujano oncólogo, especialista en Ginecología oncológica y Mastología. Servicio de Ginecología Oncológica, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

1)      Frumovitz M. Sentinel Lymph Node Biopsy for Cervical Cancer Patients – What’s It Gonna Take? Gynecol Oncol 2017; 144:3–4.

2)      Vergote I, et al: Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010; 363:943-953.

3)      Kehoe S et al: Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 2015; 386:249-257.

4)      Vergote I, Amant F, Leunen K. Neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer: What kind of evidence is needed to convince US gynaecological oncologists? Gynecol Oncol 2010;119: 1–2.

5)      Wright AA, et al., Neoadjuvant chemotherapy for newly diagnosed, advanced ovarian cancer: Society of Gynecologic Oncology and American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline, Gynecol Oncol 2016;143: 3–15.

6)      Wright AA, et al., Neoadjuvant chemotherapy for newly diagnosed, advanced ovarian cancer: Society of Gynecologic Oncology and American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline, J Clin Oncol 2016;34:1-15.

http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2016.68.6907

7)      Armstrong DK, et al. Gynecologic Oncology, Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer.  N Engl J Med 2006 ;354:34–43.

8)     Levenback CF, et al. Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in women with squamous cell carcinoma of the vulva: a gynecologic oncology group study, J Clin Oncol 2012;30: 3786–3791.

9)      Van der Zee AG, et al. Sentinel node dissection is safe in the treatment of early-stage vulvar cancer, J Clin Oncol 2008; 26: 884–889.

10)    S. Kadkhodayan, et al.  Sentinel node biopsy for lymph nodal staging of uterine cervix cancer: a systematic review and meta-analysis of the pertinent literature, Eur J Surg Oncol 2015; 41: 1–20.

11)    Lennox G, Covens A. Can sentinel lymph node biopsy replace pelvic lymphadenectomy for early cervical cancer? Gynecol Oncol 2017; 144: 16–20.

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Evaluación ecográfica de masa anexial sospechosa

Paula Cortiñas Sardi*

“El teléfono no suena. Un silencio sin promesas llena indefinidamente el aire. Pero yo no tengo prisa. No hay por qué apresurarse. Estoy preparado. Puedo ir a cualquier parte.”

 Haruki Murakami. Sputnik mi amor.

English version: Ultrasound evaluation of suspected adnexal mass

El ultrasonido es el método diagnóstico de elección para la evaluación de las masas anexiales.  Su sensibilidad y especificidad, en manos experimentadas y de acuerdo a criterios morfológicos definidos, supera el 90%, con un área bajo la curva de 0,917 para la definición de lesiones malignas1.  La importancia de predecir el riesgo de que una masa anexial sea maligna,  permite diseñar el tratamiento más adecuado para la paciente y facilitarle así la atención por especialistas en el área de ginecología oncológica.  La supervivencia global en pacientes con cáncer de ovario se ve incrementada en un 30% si el tratamiento es realizado un equipo con experiencia, en un centro especializado, que se adhiere a las pautas del NCCN2.

Para unificar criterios y facilitar la detección de tumores de ovario malignos, el grupo IOTA (International Ovarian Tumor Analysis) ha sistematizado la descripción de la ecomorfología de las masas anexiales, diseñando diferentes índices para estimar la probabilidad de que una masa anexial sea benigna o maligna. En un estudio publicado en abril de 20161 por Timmerman D y cols, en la revista American Journal of Obstetrics and Gynecology realizan un análisis utilizando, lo que el grupo ha denominado las Reglas Simples (Simple Rules), las cuales sirven para caracterizar un tumor ovárico evaluando  cómo se correlacionan con una lesión benigna o maligna.

Quiste unilocular

Quiste unilocular

 Las reglas simples que caracterizan a una masa anexial benigna son:

  • B1: quiste unilocular
  • B2: componentes sólidos presentes, pero menores de 7 mm
  • B3: Presencia de sombra acústica
  • B4: Tumor multilocular de paredes lisas con diámetro menor de 100 mm.
  • B5: sin flujo vascular en la evaluación Doppler.

 

Ascitis pelviana

Ascitis pelviana

Las reglas simples que caracterizan a una masa anexial maligna son:

  • M1: Tumor sólido irregular
  • M2: Presencia de ascitis
  • M3: Presencia de al menos 4 estructuras papilares
  • M4: tumor sólido ó multilocular irregular con diámetro mayor de 100 mm
  • M5: flujo vascular abundante en la evaluación Doppler

La presencia de cualquier B, sin ninguna M, indica que la masa es muy probablemente benigna. Por el contrario, la presencia de cualquier M, sin B, indica que el tumor tiene una alta probabilidad de ser maligna. Si hay una combinación de M y B, se requieren estudios adicionales, aunque en el análisis presentado en este estudio, según el tipo de característica presente hay mayor o menor probabilidad de que se trate de una neoplasia maligna.

La ventaja de las Reglas Simples, es que son características ecográficas fácilmente identificables, reproducibles y que permiten obtener resultados concluyentes hasta en el 76% de los casos. En el análisis de cada regla, la presencia de un quiste unilocular fue la característica que mejor se correlacionó con una masa anexial benigna, mientras que la presencia de ascitis fue la característica que mejor se asoció con una masa anexial maligna. Según la correlación de cada característica o regla, y su presencia o ausencia durante la evaluación ecográfica, se plantea la siguiente clasificación de riesgo de malignidad:

  1. Muy bajo riesgo (0-0,2%): ninguna M y más de dos B
  2. Bajo riesgo (0,2-3%): ninguna M y dos B ó ninguna M y B1
  3. Riesgo intermedio (3-5%): no M y una B (distinta a B1).
  4. Riesgo elevado (5-78%): no M ni B ó menos M que B ó igual M que B.
  5. Riesgo muy elevado (42-99%): más M que B.

Una vez que se ha identificado una masa anexial con alto riesgo de ser una patología maligna, es importante evaluar la extensión de la enfermedad3. Se debe descartar la presencia de carcinomatosis abdominal, a nivel parietal, visceral y en mesenterio. Los implantes metastásicos se caracterizan por ser lesiones hipoecoicas con neoangiogénesis. La presencia de nódulos a nivel del mesenterio predicen una baja probabilidad de citoreducción óptima durante la cirugía, lo cual debe ser tomado en cuenta por el cirujano y es una información que aporta de manera confiable la evaluación ecográfica y que puede pasar desapercibida en una evaluación laparoscópica inicial. La interfase líquida que genera la presencia de ascitis, facilita enormemente la visualización de los implantes a nivel pelviano y abdominal, hallazgo que se relaciona adecuadamente con una siembra peritoneal difusa.  La infiltración a nivel del epiplón se aprecia como imágenes nodulares hipoecoicas, vascularizadas y de bordes irregulares. Sin embargo, como limitante los tumores muy voluminosos pudieran dificultar una buena exploración de la cavidad abdominal.

También es importante detectar la presencia de adenopatías a nivel abdominal, explorando la aorta, la cava y los  vasos ilíacos, estructuras fácilmente identificables. Los ganglios con infiltración neoplásica se evidencian como imágenes hipoecoicas redondeadas con vascularización periférica y con pérdida del hilio graso. Igualmente es necesario evaluar la presencia de metástasis a nivel hepático, que suelen ser imágenes redondeadas hipoecoicas con bordes irregulares. En algunas ocasiones, estas lesiones pueden presentarse como masas ecogénicas.

Aunque la evaluación preoperatoria de una masa anexial sospechosa requiere otros estudios paraclínicos, como la tomografía o la resonancia, la ecografía, que es un método económico y asequible, puede dar información de utilidad en la fase preoperatoria.

En lugares remotos o de bajos recursos, donde no es posible utilizar otros métodos diagnósticos, el uso adecuado y sistematizado de la ecografía para la detección de una masa sospechosa de malignidad y de criterios de extensión extrapelviana, se convierte en una herramienta esencial para decidir una referencia oportuna a un centro especializado con el fin de mejorar la supervivencia de las pacientes con cáncer de ovario.

*Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción, IVIC.

Centro de Especialidades de Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clinica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Timmerman D et al. Predicting the risk of malignancy in adnexal masses based on the Simple Rules from the International Ovarian Tumor Analysis Group. Am J Obstet Gynecol.2016 Apr;214(4):424-37.
  2. Bristow RE et al. Adherence to treatment guidelines for ovarian cancer as a measure of quality care. Obstet Gynecol 2013;121(6):1226.
  3. Fisherova D. Ultrasound scanning of the pelvis and abdomen for staging for gynecological tumors: a review. Ultrasound Obstet Gynecol 2011;38:246.

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Resonancia magnética en cáncer de cuello uterino precoz: nuevas perspectivas

gotaNo hagas lo que sinceramente no quieres hacer. Nunca confundas movimiento con acción.

Ernest Hemingway

English version: Magnetic Resonance Imaging in Early Cervical Cancer: new perspectives

El tratamiento de elección del cáncer de cuello uterino estadio IB1  sigue siendo la histerectomía radical (HR), con tasas de supervivencia libre de enfermedad y global excelentes. Sin embargo un grupo de estas pacientes, con ganglios y márgenes negativos, presentarán criterios compatibles con un mayor riesgo de recurrencia tales como la invasión linfovascular, tamaño tumoral e  invasión profunda del estroma. Tomando en cuenta los criterios de Sedlis y cols,  se considera que aun un tumor de apenas 1 cm de diámetro con invasión linfovascular y afectación del tercio profundo del estroma cervical se beneficiará de radioterapia externa adyuvante1. No obstante, este esquema que incluye la HR y la radioterapia adyuvante presenta una tasa de complicaciones y secuelas a mediano y largo plazo que no es despreciable. Por esta razón surge una interrogante que desde hace unos años se ha intentado descifrar: ¿Es posible predecir en la evaluación preoperatoria clínica, histopatológica e imagenológica cuales pacientes tendrán criterios para recibir radioterapia adyuvante?  Sobre este aspecto Charles Levenback escribió en 2003 lo siguiente: En el M. D. Anderson, un factor fundamental que influye en la decisión de escoger entre la cirugía y la radioterapia para el cáncer cervical temprano, es la probabilidad de recomendar, tras la cirugía,  tratamiento con radioterapia pelviana debido a factores de alto riesgo como ganglios positivos, márgenes positivos o afectación parametrial. La evaluación  previa al tratamiento debe incluir una estimación de la probabilidad de indicar radioterapia postoperatoria posterior a una histerectomía radical. Cuando la probabilidad  supera el 40%-50%, nuestra recomendación por lo general se inclina hacia la radioterapia primaria2.

 En julio de 2016 se publica en Gynecologic Oncology el artículo Treatment outcomes in patients with FIGO stage IB–IIA cervical cancer and a focally disrupted cervical stromal ring on magnetic resonance imaging: A propensity score matching study3. Este interesante trabajo plantea como objetivo analizar los resultados del tratamiento y la morbilidad relacionada con HR seguida por la terapia con radioterapia adyuvante comparada con aquellas que recibieron radioterapia con quimioterapia concurrente (RtQt) primaria,  en pacientes con cáncer de cuello uterino estadios IB-IIA y con signos de disrupción focal del anillo del estroma cervical, en los cortes axiales resonancia magnética (RM) (secuencias T2 ponderadas). Desde el punto de vista estructural, el cuello uterino normal se muestra en la RM, en secuencias T2 axiales, como una imagen circular con un centro hiperintenso (mucosa endocervical) y un anillo hipointenso constituido por el estroma cervical.   La rotura focal de ese anillo estromal (RFAE) se ha relacionado con una infiltración del estroma y un alto riesgo de infiltración incipiente del parametrio, difícilmente detectable en el examen físico4.

Mediante un estudio retrospectivo, Kong TW et al del Gynecologic Cancer Center de la Universidad de Ajou en Suwon, Corea de Sur, recolectaron los datos de 156 pacientes con diagnóstico de cáncer de cuello uterino  (epidermoide, adenoescamoso o adenocarcinoma) estadio IB-IIA con RFAE en las secuencias T2 axiales oblícuas. La pérdida total del anillo hipointenso estromal se consideró como un criterio de infiltración parametrial (estadio IIB) y fueron excluidas del análisis. Las imágenes fueron obtenidas mediante un resonador de 3T y con un protocolo de exploración estándar que incluía cortes axiales del cérvix en forma oblicua (perpendiculares al canal endocervical),  a fin de evaluar el anillo estromal. En el brazo de RtQt se incluyeron 102 pacientes y 54 en el brazo de HR. Las pacientes en el grupo de HR con dos o más criterios de riesgo intermedio en la biopsia de la pieza quirúrgica (invasión linfovascular, tamaño tumoral igual o mayor de 4 cms y invasión estromal mayor del 50%),  se indicó radioterapia adyuvante. Por otra parte, las pacientes con ganglios positivos, márgenes positivos o infiltración parametrial microscópica recibieron radioterapia externa con braquiterapia (en aquellas con márgenes vaginales positivos) con un esquema de quimioterapia con 5-flouracilo y cisplatino. La dosis media de radioterapia fue de 4.930 cGy para radioterapia adyuvante externa y de 8.150 cGy en RtQt primaria.

El manejo estadístico de la muestra permitió equilibrar las covariables en los dos grupos, reduciendo  el efecto del sesgo de selección. Las puntuaciones de tendencias estimadas fueron usadas para hacer coincidir el grupo con RtQt con el grupo de HR.  En base a esta instrumentación estadística, 54 pacientes que se sometieron a RtQt primaria fueron comparadas con 54 pacientes que recibieron HR más radioterapia adyuvante.

En cuanto a los resultados, la tasa de recurrencia local fue de 5,6% y 11,1% para el grupo de RtQt y HR más radioterapia adyuvante, respectivamente (p=0,489).  En cuanto a la recurrencia a distancia fue de 7,4% en ambos grupos (p>0,999). La tasa total de recaída fue de 13% para el grupo con RtQt y de 20,4% para el grupo con HR y radioterapia adyuvante (p=0,302). Como puede apreciarse a pesar de que las tasas de recaídas son proporcionalmente mayores en el grupo RtQt, la diferencia no alcanzó a ser estadísticamente significativa.

 La incidencia de efectos adversos tardíos a nivel genitourinario (grado 3) fue de 0% en el grupo RtQt frente a 14,8%  en el grupo HR más radioterapia adyuvante, diferencia que resultó estadísticamente significativa (p = 0,006).   Sin embargo, no hubo diferencias en las complicaciones hematológicas graves (18,5% en el grupo RtQt vs 22,2% en el grupo con HR y radioterapia adyuvante, p = 0,633); gastrointestinal 1,9% en el grupo con RtQt vs 5,6% en HR y radioterapia adyuvante (p = 0,618) o linfedema de miembros inferiores tardío (grado 3) (3,7% en el grupo con RtQt versus 13,0% en el grupo con HR, p =0,161) entre los dos grupos. Entre las ocho pacientes con efectos genitourinarios adversos, cinco fueron sometidas a intervenciones quirúrgicas urológicas. La supervivencia libre de enfermedad a los cinco años no mostró una diferencia estadísticamente válida, siendo de 83.1%  y 77,4% para el grupo de RtQt y HR más radioterapia adyuvante respectivamente (p =0,228).

En la muy bien documentada discusión, los autores proponen utilizar el criterio del RFAE en las secuencias T2 axiales en RM como una alternativa a la baja acuciosidad de la palpación bimanual parametrial, tomando en cuenta que el valor de predicción negativo, en varias series citadas por los autores,  oscila entre 94-100%.  En particular, en las pacientes  con diagnóstico de cáncer de cuello uterino estadio IB1 con tumores menores o iguales a 3-4 cm que presentan una RFAE en la RM, este hallazgo se relacionó adecuadamente con la infiltración microscópica parametrial, con un valor de predicción positivo de  72,2%.

Así mismo, en una serie citada por los autores5,  se estimaron los resultados clínicos y de costos,  incluyendo la calidad de vida y el costo del tratamiento de cada complicación en un análisis de costo-utilidad, confirmaron que fue menos costo-eficiente cuando se añadió quimiorradiación adyuvante. Por lo tanto, el tratamiento bimodal puede resultar más costoso debido a las complicaciones relacionadas con el tratamiento y la disminución en la calidad de vida.

Si bien es un estudio con ciertas limitaciones en cuanto a la evidencia y a la metodología utilizada en emparejar adecuadamente los grupos analizados, refleja una tendencia muy arraigada en centros de gran experiencia  como el MD Anderson Cancer Center, la cual recomienda determinar en la evaluación previa al tratamiento, en pacientes con estadios IB-IIA, aquellos criterios con un buen peso específico que muestren una alta probabilidad de que tras la histerectomía radical se requerirá de radioterapia adyuvante, con el fin de omitir la intervención e inclinarse por la radioterapia con quimioterapia concurrente de manera primaria. Esta tendencia también se inclina en desarrollar herramientas que permitan reconocer de forma exacta las pacientes con enfermedad menor de 3-4 cms de diámetro sin RFAE y sin extensión extracervical,  las cuales serían las mejores candidatas para ser sometidas a una histerectomía radical como terapia única y sin el riesgo de tener que indicar radioterapia adyuvante, con su innegable impacto en el perfil de tolerancia y morbilidad tardía. La concepción moderna de la precisión en oncología radica no solo en no quedarse corto, sino también no exceder de forma injustificada  el tratamiento.

*Cirujano oncólogo, especialista en ginecología oncológica y mastología. Servicio de Ginecología Oncológica del Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

 

  1. Sedlis A, Bundy BN, Rotman MZ, Lentz SS, Muderspach LI, Zaino RJ. A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 1999;73(2):177-83.
  2. Levenback Ch. Treatment of Early Cervical Cancer. En Gynecology Oncology, MD Anderson Cancer Care Series , P.J. Eifel, D.M. Gershenson, J.J. Kavanagh, and E.G. Silva, Springer, New York 2006.
  3. Kong TW, Lee JD, Son JH, Paek J, Chun M, Chang  SJ, Ryu HS. Treatment outcomes in patients with FIGO stage IB–IIA cervical cancer and a focally disrupted cervical stromal ring on magnetic resonance imaging: A propensity score matching study. Gynecol Oncol 2016; 143: 77–82.
  4. Kaur H, Silverman PM, Iyer RB, Verschraegen CF, Eifel PJ, Charnsangavej C. Diagnosis, staging, and surveillance of cervical carcinoma.  Am J Roentgenol 2003; 180: 1621–1631.
  5. Katanyoo K, Praditsitthikorn N, Tangjitgamol S, Manusirivithaya S, Supawattanabodee B, Cost-utility analysis of treatments for stage IB cervical cancer. J Gynecol Oncol 2014; 25: 97–104.

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