Cuando parecía que no había nada más que contar

Jorge Sánchez-Lander*

 

Cuando terminé el borrador final de las seiscientas páginas de  El Emperador de todos los males en mayo de 2010, jamás pensé que volvería a levantar una pluma para escribir otro libro. El cansancio físico de escribirlo fue fácil de entender y superar, pero el agotamiento de la imaginación fue inesperado.  Cuando el libro ganó el premio concedido por The Guardian, Al Mejor Primer Libro, un crítico afirmó que era mejor llamarlo Premio al Único Libro. Golpe certero para mis miedos. El Emperador me había robado todas las historias, confiscado mis pasaportes, y le había puesto un gravamen a mi futuro como escritor; no tenía nada más para contar.

Pero si había otra historia: la de la normalidad antes de que sea asaltada por la malignidad”.

 Siddharta Mukherjee, The Gene 2016.

English version:  When it seemed that there was nothing more to tell

 

Cuando en septiembre de 2016 recibí como obsequio de Rodolfo Moreno, amigo, excelente cirujano y, por más de veinticinco años compañero de equipo quirúrgico,  The Gene: An Intimate History, el más reciente libro de Siddhartha Mukherjee publicado dos meses antes, adentro había una breve dedicatoria que decía: Espero lo disfrutes tanto o más que The Emperor of All Maladies. Era,  sin duda, una apuesta muy alta. The Emperor, escrito por el mismo autor y ganador de un Premio Pulitzer,  había ocupado obsesivamente mi atención a finales de 2010 y es uno de los libros más influyentes que he leído en mi vida. Con The Gene, mi amigo ganaba su apuesta por poco margen pero de manera indiscutible. Encontré un libro con un estricto orden histórico y teñido con una cálida emocionalidad.  De sus líneas  emergen pasajes con estimulantes ejemplos de esfuerzo y perseverancia. Su enfoque, como el subtítulo lo describe, es un acercamiento muy íntimo a nuestra génesis y estructura como especie, es la crónica de un interesante ejercicio de autoconocimiento, que parte desde la esencia bien resguardada de nuestro maravilloso código genético para sumirnos en una  narrativa  fluida, serena y gratificante.

Para Mukherjee, con su impresionante elocuencia, resulta muy fácil hilar historias en dónde él pensaba que ya no las había. Su disciplina cronológica no se hace rígida, porque en su recuento el lado humano siempre está presente. Esta historia parte de la antigüedad para describirnos como Pitágoras  consideraba que el semen era moldeado en el útero de la madre, a manera de una semilla en tierra fértil, en la llamada Teoría del Preformacionismo.  En cambio para Aristóteles  la transmisión de los caracteres de los progenitores a los descendientes, era el  resultado de la mezcla de los “mensajes”  que yacían en el semen masculino y en el semen femenino. El resultado era una combinación o blend, paradigma que se mantuvo vigente, casi intacto,  hasta principios del siglo XIX.

En la nueva concepción que dio base al desarrollo de la genética como ciencia, los trabajos del tenaz  monje agustino Gregor Mendel, en lo que hoy es la República Checa, fueron el inicio de esta prolífica etapa. Su paciencia lo había llevado a estudiar la forma como se transmitían y se modificaban las características propias de una especie. Sus trabajos sobre la herencia en abejas, en ratones y los más emblemáticos, sobre  las numerosas líneas de guisantes, produjeron finalmente su manuscrito entre 1855 y 1856, el cual dormiría en el olvido hasta 1900. El interesante algoritmo planteado por Mendel permitía predecir las características hereditarias que se lograrían en  la descendencia, en base a las combinaciones establecidas en sus ensayos. Así mismo, la descripción de unas características dominantes y otras recesivas, fueron uno de sus principales aportes.

Durante este periodo, como lo plantea Sturtevant en Una Historia de la Genética, el desarrollo de la Teoria de la Evolución de Darwin y Wallace ocupó la tendencia dominante. La publicación del Orígen de Las Especies, en noviembre de 1854, afianzó  esta visión como el fundamento más sólido de la biología evolutiva. No obstante, para muchos investigadores posteriores a Darwin,  la explicación de cómo se generan los cambios a lo largo de la sucesivas generaciones,  no podía ser explicada exclusivamente por la selección natural.  Justamente Bateson y De Vries, dos de los descubridores del trabajo de Mendel, se enfocaron en estudiar el misterio de las variaciones fenotípicas. El evolucionismo, basado en la transmisión de nuevos mensajes o gémulos a la descendencia, era en cierta forma una versión mejorada y ampliada de la concepción pangenética de Aristóteles. Darwin, en sus observaciones sobre los pinzones de las Islas Galápagos,  entre 1831 y 1836, propuso que una especie es capaz de modificar su estructura anatómica, y transmitir estas características a su prole,  en base a las necesidades, por ejemplo de alimentación. De esta forma aquellos pájaros, dentro del mismo archipiélago,  que  habitaban un ambiente rico en semillas desarrollarían un pico más robusto. Por el contrario, aquellos que solían alimentarse de frutos y flores, el pico resultaría más delgado y largo. Esto dejaba claro también que aquellas especies incapaces de evolucionar terminarían desapareciendo. En esa búsqueda Francis Galton,  diseñaría su célebre experimento de transfusiones sanguíneas en conejos, para pasar gémulos de unos a otros con la esperanza de observar elementos adquiridos en las camadas de descendientes, obviamente sin ningún resultado.  Le siguieron los complejos experimentos de Haacke, con su idea de los “centrosomas” en ratones albinos y moteados, cuyos interesantes resultados, publicados en 1893, serían poco conocidos por varios años. La confirmación de los resultados de Mendel con nuevos ensayos por Carl Correns en 1901 y por De Vries en 1899, permitió, ya iniciado el siglo XX, la reformulación de las estrategias de búsqueda de la unidad estructural de intercambio de la herencia: el gen.

Con este entusiasta mendelianismo, liderado en los laboratorios británicos por William Bateson,  se produjo el despegue definitivo del estudio sistemático de la herencia. Desprendiéndose de esa aura misteriosa, esta nueva disciplina bautizada por Bateson como genética, se disponía a iniciar esa luminosa etapa preliminar. Con gran maestría Mukherjee nos pasea de manera hipnotizante por los experimentos  de Thomas Hunt Morgan con la mosca de la fruta en su célebre Cuarto Volador, en la Universidad de Columbia. La inolvidable y dócil Drosophila melanogaster, protagonista de los laboratorios de biología del bachillerato de nuestra generación, le permitió desentrañar cómo se  determina el género y las características de la herencia ligada al sexo.  Su importante aporte en el perfeccionamiento de la Teoría Cromosómica de Boveri y Sutton, ayudó a reconocer que el domicilio del gen estaba en una estructura filamentosa dentro del cromosoma.

La impresionante capacidad de cuentacuentos de Mukherjee se hace especialmente palpable al tocar los temas más vergonzosos de la genética.  El relato de la campaña de esterilización masiva de “deficientes mentales” en el estado de Virginia  a mediados de 1920 y los experimentos de Josef Mengele con la eutanasia masiva y los espantosos experimentos en gemelos judíos, a mediados de la década de 1940, es estremecedor. Nos describe como estos atroces hechos fueron amparados por las Leyes de Núremberg, un ignominioso estatuto antisemita y racista,  aprobado por unanimidad en 1935, por el Congreso del Partido Nazi que permitió  la ola de crueles desmanes contra las minorías étnicas y religiosas más execrable de la historia de la humanidad.

En abril de 1953 la publicación del manuscrito sobre  la estructura del ADN, gracias a los trabajos de James Watson, Francis Crick, Maurice Wilkins y Rosalind Franklin, pasa a convertirse en uno de los hitos más importantes de la ciencia. Era la pieza que faltaba para que la genética, se convirtiera de un montón de conocimientos logrados, en un principio,  por aproximación filosófica y ensayos, que viajaron desde el más primitivo sentido de la curiosidad a la creciente estructura científica de finales del siglo XIX, tras el redescubrimiento de Mendel. En pocos años se pudieron crear hormonas como la somatostatina y la insulina mediante la técnica de ADN recombinante, a finales de 1960. También permitió encontrar, a partir de 1976, la mediación genética y, para mediados de la década de 1990, el tratamiento de muchas enfermedades como el cáncer.  Con los ensayos en clonación, células madres y pruebas de detección de riesgo genético confiables, el camino está perfectamente trazado para un largo plazo.

Por último, con el desciframiento del Human Genome Project en 2000 y el The Cancer Genome Atlas iniciado en 2005,  se abre un nuevo periodo que Mukherjee ha denominado como la etapa Postgenómica, la genética del destino y el futuro. Este periodo tendrá como foco la aplicación de la inmensa cantidad de conocimiento en pos del bienestar de la humanidad. La legislación regulatoria, los esquemas de financiamiento de la investigación y la contención ética necesaria, deberá ir adecuándose a una velocidad similar a la de los nuevos avances. Así mismo, debe asegurarse que llegue, de forma oportuna y justa, a todos aquellos quienes los necesitan.  También es preciso  evitar que esta maravillosa saga de historias y conquistas biotecnológicas, brillantemente relatadas por Mukherjee, terminen desvirtuadas en un nuevo episodio de horror en busca de la verdad científica como en el nazismo o se convierta en un lejano privilegio solo alcanzable para unos pocos afortunados.

Caracas, 20 de agosto de 2017

*Cirujano oncólogo, especialista en ginecología oncológica y mastología. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela

Referencias:

  • Mukherjee Siddharta. The Gene: An Intimate History. Scribner, New York, May 2016.
  • Sturtevant AH, A History of Genetics. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York 1965.
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Embarazo después del cáncer de mama

Paula Cortiñas de Sánchez*

Desde que el alba quiso ser alba, toda eres
madre. Quiso la luna profundamente llena.
En tu dolor lunar he visto dos mujeres,
y un removido abismo bajo una luz serena.

Desde que el alba quiso, Miguel Hernández, 1939.

English version: Pregnancy after breast cancer

El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en mujeres, representando el 25% de todas las neoplasias en este género a nivel mundial. Aproximadamente 1,67 millones de nuevos casos han sido diagnosticados para 2012 según Globocan. (1) De todos ellos, cerca del 20% se detectan en mujeres menores de 44 años, mucha de ellas aún sin descendencia. En las últimas décadas, el aumento de los casos en mujeres más jóvenes combinado con el retraso en la edad del primer parto, ha hecho que el embarazo después del cáncer de mama sea un tema de discusión cada vez más frecuente en los foros de tratamiento del cáncer.
La preservación de fertilidad en estas pacientes presenta unas consideraciones específicas. En caso de necesidad de una criopreservación de óvulos o embriones, esta se realiza mediante la inducción de ovulación con protocolos que generen menores niveles de estrógeno durante la estimulación, evitando una progresión de la enfermedad antes de iniciar el tratamiento oncológico. Así mismo, se han utilizado análogos agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) con el fin preservar la función ovárica.
La preservación de fertilidad en la paciente con cáncer de mama es cada vez más frecuente, por lo que es de suma importancia definir el impacto que tendría el embarazo sobre la supervivencia y la recurrencia de la enfermedad, para poder recomendar a la paciente buscar descendencia con tranquilidad. Estas consideraciones revisten una importancia particular en las pacientes con cáncer de mama con receptores de estrógeno y/o progestágeno positivos (RE y RP +) y en pacientes sometidas a tratamiento endocrino adyuvante.

En el año 2011, Hatem Azim y colaboradores (2), realizaron un metaanálisis sobre la seguridad del embarazo posterior al cáncer de mama y encontraron que no se relacionaba con un efecto deletéreo sobre la enfermedad, por el contrario, se observó un aumento significativo de la supervivencia global en comparación con las pacientes que no se embarazaron. Así como el cáncer de mama durante el embarazo se considera de pronóstico desfavorable, pareciera por el contrario que los complejos cambios hormonales e inmunológicos que se producen durante la gestación inciden positivamente sobre la paciente con cáncer de mama tratado. Para explicar este hallazgo, se ha propuesto la teoría de la aloinmunización, ya que las células fetales y las del cáncer de mama comparten antígenos, por lo que el sistema inmunológico de la madre los reconocería como extraños y evitaría el crecimiento de las células tumorales latentes.

En la reunión anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) en junio de 2017, se presentó un estudio multicéntrico y retrospectivo, el de más largo seguimiento que se ha realizado, donde se evaluó el efecto del embarazo posterior a cáncer de mama con un seguimiento promedio de 12,5 años (3). Se evaluaron 1.207 pacientes, 333 embarazadas y 874 pacientes que no se embarazaron. Al comparar ambos grupos, no se observó diferencia en la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con RE+ (HR: 0,94, p=0,68), RE- (HR: 0,75, p=0,10) y en todas las pacientes (HR: 0,85, p=0,15). Tampoco se observó diferencia en la supervivencia global en las pacientes RE+ (HR: 0,84, p=0,32). Sin embargo, hubo una mayor supervivencia global en las pacientes embarazadas con RE- (HR: 0,57, p=0,01) al compararlas con aquellas que no se embarazaron posterior a la enfermedad, lo que dio lugar a un aumento de la supervivencia global de 28% cuando se consideran todas las pacientes en conjunto (HR: 0,72, p<0,029). Los autores concluyen que el embarazo posterior al cáncer de mama no tiene influencia en el curso de la enfermedad y no debe contraindicarse si la paciente lo desea, independientemente del estado de los receptores hormonales.

Es importante tomar en cuenta varias consideraciones. Hasta la fecha, no se ha determinado cual es el intervalo de tiempo seguro después de finalizar el tratamiento oncológico para planificar un embarazo. Pareciera que el embarazo en el corto plazo no es seguro, pero en el largo plazo si lo es. En un análisis de subgrupo realizado en el metaanálisis de Azim y col2, el embarazo posterior a los 2 años no tuvo efectos negativos en términos de recurrencia y supervivencia global, no obstante, antes de los 2 años pareciera tener un efecto deletéreo. Probablemente los procesos de angiogénesis y remodelación mamaria durante el embarazo tendrían un impacto negativo sobre una mama que no está totalmente recuperada.

Igualmente, se debe destacar también lo que se ha denominado el “Efecto de madre saludable” (Healthy mother effect), que considera que solo logran embarazo las mujeres que son más sanas y tienen una menor probabilidad de recaída, por lo que el mejor pronóstico de aquellas que tienen una gestación después del cáncer se debe más bien a una condición de salud basal más ventajosa en comparación con las que no logran embarazarse y no a los efectos propios del embarazo. De cualquier manera, pareciera entonces recomendable esperar al menos dos años después de culminar el tratamiento para lograr el embarazo y dar chance a que se consolide, descartando el riesgo de una recaída.

Por otro lado, el tratamiento del cáncer de mama incluye, en el caso de las pacientes con cáncer de mama RE+, la terapia endocrina adyuvante, que es una contraindicación formal para el embarazo. Este tratamiento requiere al menos 5 años, con una eventual extensión hasta los 10 años, especialmente recomendada en mujeres jóvenes. En la mayoría de las pacientes no es una opción esperar a culminar el tratamiento endocrino adyuvante para luego lograr un embarazo, ya que con la edad aumentan las complicaciones médicas y obstétricas de una gestación. Por esta razón, para valorar la seguridad de suspender el tratamiento adyuvante a los dos años, se está llevando a cabo el Estudio POSITIVE (Pregnancy Outcome and Safety of Interrupting Therapy for Women With Endocrine Responsive Breast Cancer), el cual evaluará si la interrupción temporal después de dos años de la terapia endocrina durante el lapso que requiera la paciente para lograr embarazo y amamantar, reiniciando posteriormente la terapia hormonal adyuvante, tiene alguna incidencia sobre la recaída y el intervalo libre de enfermedad. En el caso de las pacientes con cáncer de mama RE-, en vista de que no requiere tratamiento endocrino adyuvante, la paciente puede embarazarse dos años después de culminar el tratamiento oncológico.
Según estos estudios, es seguro el embarazo después de culminar el tratamiento para cáncer de mama y se puede recomendar una futura gestación en una paciente tratada exitosamente después de dos años. En el caso de las pacientes en tratamiento con tamoxifeno, la recomendación actual es culminar los cinco años de terapia endocrina adyuvante, en espera de los resultados del estudio POSITIVE. Un embarazo antes de ese periodo es una decisión exclusiva de la paciente y, en ese caso, debe reiniciarse inmediatamente la terapia endocrina después del periodo de lactancia.

Hoy en día se considera que una gestación después del cáncer de mama, en pacientes sin enfermedad activa, es segura. Las primeras pacientes que se atrevieron a tener hijos después de enfrentar un cáncer de mama, evadiendo el mito que desestimaba la seguridad de un embarazo, han permitido que cada una de ellas cuente para conformar una valiosa evidencia que actualmente pueda recomendar, sin miedo, completar la descendencia en supervivientes de esta neoplasia. La terapia oncológica se ha ido adaptando paulatinamente a las necesidades de las pacientes que han decidido que la vida, después del cáncer de mama, merece disfrutarse plenamente.

*Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción Humana. Coordinadora del Programa de Prevención de Cáncer de Cuello Uterino Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:
1. Globocan, 2012 IARC. http://globocan.iarc.fr/old/age-specific_table_n.asp?selection=211862&selection=224900&title=Venezuela%2C+que World&sex=2&type=0&stat=1&window=1&sort=0&submit=%C2%A0Execute
2. Azim HA et al. Safety of pregnancy following breast cancer diagnosis: a metaanalysis of 14 studies. Eur J Cancer 2011;47:74
3. Lambertini M et al. Safety of pregnancy in patients with history of estrogen receptor positive breast cancer: long-term follow-up analysis from a multicenter study. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA10066)http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_189078.html

La perfección: una meta esquiva

Jorge Sánchez-Lander*

Dedicado al profesor Jesús Felipe Parra (1931-2017), quien  pasó su vida transitando y allanando el camino a la perfección en cirugía, con la esperanza de que muchos se dispusieran a recorrerlo. Perseverante inquebrantable, incapaz de aceptar un resultado que podía ser mejor. En no hacer concesiones con los medios términos estuvieron sus principales aciertos y no pocas decepciones. Fino estratega clínico, de juego limpio y en el terreno de las diferencias, sin duda un formidable contrincante.

 English version: Perfection: An Elusive Goal

Lo perfecto es enemigo de lo bueno, una potente frase atribuida a Voltaire, fácil de recordar y muy arraigada en el pensamiento occidental. Es muy complejo, desde el punto de vista argumental, desmontar su aparente certidumbre, pero confieso que siempre le he tenido cierta reserva por la solapada invitación a claudicar y su pulsión castrante. Quizás nos costará recordar cuándo fue la primera vez que la escuchamos, pero seguramente nos vendrá rápidamente a la mente cuando la utilizamos, como excusa,  para detenernos en medio de una acción porque  ya el resultado era suficientemente bueno, abandonando todo intento de seguir. Reconocer cuando algo es bueno resulta tan difícil como percibir que hemos llegado al umbral de lo perfecto. Debe existir un elemento sensorial que es necesario desarrollar, tal y como se logra  el ritmo y la cadencia deseada  en la bicicleta sobre el asfalto o cuando un pintor abandona el pincel y decide que el lienzo está perfecto.

Observar a alguien en esa febril búsqueda de alcanzar la perfección es  un elemento altamente contagioso. Cuando  Armando Scanonne, célebre gastrónomo venezolano e ingeniero de profesión, decidió resucitar y dejar impresos los sabores de su infancia en su eterno libro Mi cocina a la manera de Caracas, lo hizo buscando la perfección. Reacio, como él mismo lo ha declarado, de atreverse a aventurarse en el fogón, se le ocurrió invitar a destacados cocineros a reconstruir los platos que emergían de la cocina de su casa materna en la parroquia Santa Teresa, como forma de preservar la herencia culinaria venezolana. Para eso, durante años, haría obsesivamente entre cinco y siete veces cada una de las decenas de recetas incluidas en su libro rojo. Alcanzar la perfección en la elaboración del emblemático  Asado Negro, de una plácida Crema de Apio o de un Carato de Guanábana, no es cosa fácil. Con su estructura mental de matemático, logró que cada receta tuviese de manera exacta el peso, los tiempos de cocción, en fin el método para poder alcanzar esa perfección. Esta agotadora actividad, descrita impecablemente en El Legado de Don Armando de Rosanna Di Turi1, ha permitido que hoy la cocina venezolana tenga un eje documental robusto. A partir de ahí la profusión de los magníficos chefs de cocina venezolanos y nuevas propuestas gastronómicas, se ha multiplicado de forma interesante. La escuela de alta cocina del Centro de Estudios Gastronómicos, dirigida por el profesor José Rafael Lovera, es un aula con un claro deseo de reproducir nuestros más deliciosos platos y sembrar esta tierra de brillantes cocineros. De la misma forma como la perfección es la bandera de los grandes chefs de clase mundial como Ferrán Adriá en Cataluña o Juan Mari Arzak en San Sebastían, esa bandera puede ser tomada por cualquiera que se  decida a transitar el serpenteante y pendiente camino a la perfección.

Pero el logro de un resultado insuperable requiere un viaje a las raíces del conocimiento en cada campo, que no acepta improvisaciones. Cuando el maestro Jordi Savall inició el proyecto Dinastía Borgia: Iglesia y poder en el Renacimiento, con el fin de rescatar y reproducir la música que acompañó a esta controversial familia desde el año 1238 con la Conquista de Valencia por el rey Jaime I hasta 1671, año de la muerte de Francisco de Borja,  protagonista de la Batalla de Lepanto, había que sumergirse en los  archivos de El Vaticano y de muchas bibliotecas,  para encontrarse con las partituras originales.  Había además que reproducir los ya casi extintos instrumentos de la época,  para así poder recrear el breve Requiem de Joaquín Des Prez o el sonido de la música que se escuchaba en la corte del emperador Carlos V. Tal y como se puede ver en el documental Jordi Savall y los Borgia 2, se entiende que el magnífco resultado obtenido por las agrupaciones musicales La Capella Reial de Catalunya y Hesperion XXI, no es obra del azar. En su inquebrantable deseo de obtener la acústica perfecta, propia del esa etapa histórica, Savall explica que fue necesario grabar, en horas de la madrugada, en la magnífica colegiata románica  del Castillo de Cardona, en la Cataluña oriental. Para unos podría ser un gesto de purismo radical, para otros, un conmovedor compromiso con la excelencia.

Estos esfuerzos, están cada vez  más al alcance de quien quiere conocerlos e inspirarse. Con solo entrar en You Tube, se puede vivir de cerca desde la preparación de una expedición al Nanga Parbat hasta la actividad académica de la escuela de laparoscopia del IRCAD en Estrasburgo. Aprender de la precisión suiza, con la cual el equipo del Solar Impulse, capitaneados por el psiquiatra y piloto Bertrand Picard, logró dar la vuelta a la Tierra en un avión propulsado por energia solar, es hoy más fácil que hace pocos años. Disfrutar de la perfecta ejecución de Rhapsody in Blue de George Gershwin, con Yuja Wang al piano, es poderosamente inspirador.  Una milennial con un perfecto cuerpo de gimnasta, que  se inclina bruscamente a saludar a la audiencia en un ademán cual si fuera una fina navaja sevillana. Como interprete  nos lleva a un vertiginoso recorrido y cuando pulsa la nota final, nos ha entregado un baño de energía pura. Es muy difícil concentrarse al verla. Decidir si seguir sus ágiles manos atacando las teclas desde la fortaleza de la  perfecta anatomía de su cintura escapular o por el contrario escuchar con los ojos cerrados, es verdaderamente complicado. Cuando Wang, con su desparpajo como marca personal y la sincopada danza en la banqueta se desliza sobre el teclado, al ver su cara, percibimos lo que siente alguien que sabe que alcanza la perfección, que no se queda a mitad de camino ni siquiera para complacer a Voltaire y a sus seguidores. En el mensaje inconfundible de sus gestos faciales, hay una mezcla de serenidad y placer, quizás las sensaciones más cercanas que todos hemos tenido, en algún momento,  al aproximarnos a la perfección sin miedo y sin reservas.

*Cirujano oncólogo, especialista en ginecología oncológica y mastología. Servicio de Ginecología Oncológica del Instituto de Oncología Luis Razetti  y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias