Jorge Sánchez Lander*
“Los humanos siempre hemos sido creadores de mitos…Por tanto, cabe afirmar que desde época muy temprana los seres humanos se han distinguido por su capacidad para concebir ideas que van más allá de su experiencia cotidiana…Somos criaturas que le buscamos significado a todo.”
Karen Armstrong, Breve historia del mito, 2005.
English version:
Lymphadenectomy in advanced ovarian cancer: the new evidence
Las linfadenectomías, junto a la eliminación del foco primario de enfermedad, han sido históricamente el paradigma dominante del tratamiento quirúrgico en la mayoría de los tumores sólidos. A pesar de la clara tendencia del cáncer epitelial de ovario avanzado (CEOA) de generar implantes peritoneales y diseminación linfática como sus principales vías de diseminación, aún no se había sido establecido, con un estudio de alta evidencia, el verdadero valor terapéutico de la linfadenectomía pelviana y para-aórtica. Sin duda, en los últimos años la realización de una linfadenectomía, con el objetivo de mejorar las tasas de supervivencia libre de progresión y/o global, tenía como principal fundamento la doctrina de citorreducción máxima y la eliminación quirúrgica de un potencial foco de enfermedad residual resistente a quimioterapia, comúnmente conocido como el sanctasanctórum farmacológico. Poco menos de una decena de estudios retrospectivos, con un muy limitado nivel de evidencia estadística, eran la única argumentación disponible. Al final de 2005, el valor de la linfadenectomía sistemática en CEAO era más una sólida creencia que una certeza medianamente aceptable. A pesar de que la linfadenectomía en estudios retrospectivos, mostraba un discreto beneficio en la supervivencia de estas pacientes, la metodología empleada presentaba sesgos importantes por la esperada tendencia a la inclusión de pacientes en buenas condiciones generales en el grupo de la linfadenectomía y, por el contrario, una fuerte predisposición de omitir la linfadenectomía en las pacientes con enfermedad diseminada y/o comorbilidades asociadas. Por supuesto, los resultados eran proclives a mostrar falsamente un mejor pronóstico en las pacientes con linfadenectomía. De igual forma, cabe destacar que en los estudios publicados antes de 2005, en cerca del 33% de las pacientes sometidas a linfadenectomía, se dejaba enfermedad residual intrabdominal, algo que incidía de forma rotunda en el pronóstico final.
En 2005 Panici y colaboradores1 publicaron un estudio multicéntrico, prospectivo y con una muestra de distribución aleatoria, considerado el primer estudio con ese diseño sobre linfadenectomía en CEOA y con un buen nivel de evidencia. Desafortunadamente sus resultados no permitieron llegar a una recomendación clínica robusta. Una de sus principales limitaciones fue en el diseño de la muestra, dado que los investigadores decidieron comparan a las pacientes con linfadenectomía pelviana y para-aórtica formal con aquellas en las cuales solo se realizó una escisión de los ganglios aumentados de volumen, en lugar de pacientes en las cuales se omitió la linfadenectomía. En ambos grupos se estableció, como condición previa, proceder a la linfadenectomía retroperitoneal cuando se hubiese logrado la citorreducción óptima en el compartimiento visceral y peritoneal. Dicha serie incluyó una muestra de 427 pacientes, 216 de ellas en el grupo de linfadenectomía (grupo A) y 211 en el grupo sometida a resección de los ganglios aumentados de volumen (grupo B), con un seguimiento de 68,4 meses. En cuanto al riesgo ajustado de un primer evento de recaída fue un 25% más bajo en el grupo A, lo cual resultó estadísticamente significativo. En cuanto a la tasa de supervivencia libre de progresión a los 5 años fue de 31,2% en el grupo A vs 21,6% en el grupo B, diferencia que alcanzó una diferencia estadística significativa. La supervivencia libre de progresión fue de 29,4 meses para el grupo A y de 22,4 meses para el grupo B, diferencia que también fue estadísticamente válida. El riesgo de deceso para ambos grupos fue de 0,97. En relación a la tasa de supervivencia global a los 5 años fue de 48,5% y 47%, respectivamente para el grupo A y B; con una supervivencia media global de 58,7 meses para el grupo A y 56,3 meses en el grupo B; ninguna de las diferencias, en estos dos parámetros de supervivencia, fue estadísticamente válida. De igual forma, el tiempo operatorio y la necesidad de usar transfusiones fueron mayores en las pacientes del grupo A de forma estadísticamente significativa. En un subanálisis realizado a partir de la muestra, el riesgo (HR) de un primer evento (recaída o muerte) fue de 0,69 ( 95% CI = 0,54 a 0,89), lo que pudiera interpretarse , según los autores, como un indicio de un discreto beneficio de la linfadenectomía en la evolución natural de la enfermedad. Las conclusiones de esta serie es que la linfadenectomía sistemática en mujeres con diagnóstico de CEOA, con citorreducción óptima, mejora la supervivencia libre de progresión sin ningún beneficio en la supervivencia global.
En enero de 2019 Song y cols2 publican el estudio Therapeutic value of selective lymphadenectomy in interval debulking surgery for stage IIIc and IV epithelial ovarian cancer, un estudio retrospectivo realizado entre 1996 y 2016, cuyo objetivo fue comparar la linfadenectomía selectiva de los ganglios sospechosos y la linfadenectomía sistemática en pacientes con CEOA sometidas a quimioterapia neoadyuvante y cirugía de intervalo con citorreducción completa (R0). En sus resultados, al comparar las 145 pacientes sometidas a linfadenectomía selectiva (grupo 1), las 118 pacientes sometidas a linfadenectomía sistemática (grupo 2) y las 66 pacientes que no fueron sometidas a linfadenectomía (grupo 3), el tiempo promedio de supervivencia libre de enfermedad fue de 28, 30,5 y 22 meses, respectivamente en los grupos 1,2 y 3 (Log Rank p=0,49). En el subanálisis de este parámetro, si bien no se presentó una diferencia estadística significativa entre los grupos 1 y 2 (Cox analysis, HR=1.097, 95% CI 0.815 a 1.478, p=0.541), se determinó que la omisión de la linfadenectomía (grupo 3), fue un factor que afectó negativamente la supervivencia libre de progresión. (Cox analysis HR=1.729, 95% CI 1.213 a 2.464, p=0.002). En cuanto al tiempo promedio de supervivencia global, no hubo diferencia estadísticamente válida (50, 59 y 57 meses respectivamente para los grupos 1,2 y 3, log Rank= 0,566). Así mismo, en las pacientes del grupo 1 se registró una menor incidencia, estadísticamente significativa, de linfedema del miembro inferior y linfoquistes que en la pacientes en el grupo 2.
En febrero de 2019, Philipp Harter y cols3, publican en The New England Journal of Medicine, el esperado estudio LION: A Randomized Trial of Lymphadenectomy in Patients with Advanced Ovarian Neoplasms. Un estudio multicéntrico, controlado y de alta evidencia que se diseñó con la intención de romper el enigma del real valor de la linfadenectomía en CEOA. Esta serie incluyó 647 pacientes, 323 pacientes con linfadenectomía pelviana y paraórtica y 324 pacientes en el grupo sin linfadenectomía. Se incluyeron pacientes en estadios IIB hasta IV (metástasis resecables en pleura, hígado, bazo y/o pared abdominal). El sistema de aleatorización se aplicó rigurosamente de la manera siguiente: una vez incluida la paciente en la preselección y alcanzado el objetivo de citorreducción completa del compartimiento intraperitoneal, en condiciones clínicas estables, mediante una llamada telefónica se procedía distribuir el caso de manera aleatoria. Se procedía a informar al equipo de cirujanos si continuar o no con la linfadenectomía. De igual forma, durante la intervención y antes de la aleatorización, se excluyeron aquellas pacientes con ganglios pelvianos y/o para-aórticos voluminosos. La razón de adoptar este criterio fue debido a que en los estudios previos, normalmente en el grupo de linfadenectomía, se procedía habitualmente, quebrantando el protocolo de investigación, a hacer solo una resección selectiva de dichos ganglios.
La supervivencia media global fue de 69,2 meses vs 65,5 meses, para el grupo sin linfadenectomía y con linfadenectomía, respectivamente, diferencia sin validez estadística. (HR para deceso en el grupo de linfadenectomía de 1.06; CI 95%, 0,83 a 1,34; P=0,65). La supervivencia libre de progresión fue de 25,5 meses para ambos grupos (HR para progresión o deceso en el grupo de linfadenectomía de 1,11; CI 95%, 0,92 a 1,34; P= 0,29). La morbilidad postoperatoria severa, expresada en el hecho de una relaparotomía, fue de 12,4% de grupo de linfadenectomía vs 6,5% en el grupo sin linfadenectomía (P=0,01). La mortalidad postoperatoria, hasta los 60 días, fue de 3,1% en el grupo con linfadenectomía vs 0,9% en el grupo sin linfadenectomía (P= 0,049).
En el grupo de pacientes sometidas a linfadenectomía, el 55.7 % de ellas presentaban ganglios metastásicos en la biopsia definitiva. Al evaluar el impacto de la linfadenectomía en este subgrupo, con enfermedad ganglionar subclínica, no se observó ningún beneficio en supervivencia libre de progresión o global. Si bien se conoce, por la data obtenida en estudios con linfadenectomía sistemática en pacientes con CEOA, que entre el 44 % y 53% de la pacientes presentan metástasis ganglionar2, la realización de una linfadenectomía permitiría ampliar el concepto de citorreducción completa en al menos la mitad de las pacientes. No obstante la ausencia de beneficio en supervivencia en este subgrupo permitió romper con una presunción muy difundida, pero sin ninguna base estadística.
En los últimos años el uso de elementos de diseño metodológico que permitan generar una evidencia clínica robusta ha sido de mucho valor. Es por esto que este importante estudio consideró necesario, desde el punto de vista metodológico, que el grupo de peor pronóstico, aquellas con enfermedad residual tras la cirugía y/o adenopatías voluminosas, fueran excluidas antes de proceder a la aleatorización intraoperatoria a fin de homogeneizar la muestra total. Con una muestra final con todas las pacientes sin enfermedad residual y sin adenopatías de sospecha antes de la aleatorización, medir el verdadero valor de la linfadenectomía en ambos grupos resultó altamente confiable. Una de las debilidades del estudio de Panici y cols fue que en cerca de 66% de las pacientes incluidas en su estudio quedó enfermedad residual macroscópica. Así mismo, a fin de mantener la muestra homogénea, la proporción de pacientes sometidas a quimioterapia adyuvante, con esquemas a base de platino y taxanos con o sin bevacizumab, fue similar. Si bien el grupo final de pacientes incluidas en este estudio, se aparta de manera importante de la realidad clínica, los resultados obtenidos permitieron concluir que la linfadenectomía, en pacientes con citorreducción completa, no está asociada a una mejor supervivencia libre de progresión o global, y por el contrario se correlacionó con una mayor incidencia de complicaciones postoperatorias.
Con estos resultados del estudio LION se delinean de mejor forma los objetivos en el tratamiento del CEAO. No obstante, la importancia del estudio LION no solo quedará circunscrita a sus sólidos resultados. Gracias a su novedoso diseño y excelente desempeño, se logró generar una evidencia clínica adelantándose inteligentemente a los potenciales sesgos metodológicos, mediante un estricto protocolo de inclusión y una rigurosa evaluación de la experiencia quirúrgica de los centros participantes. A la vista de estos datos, se refuerza la idea, basada en estudios de alta evidencia, que la citorreducción completa, seguida de quimioterapia adyuvante con esquemas a base de platino y taxanos con o sin bevacizumab, sigue siendo la mejor forma de prolongar la supervivencia en el tratamiento del cáncer epitelial de ovario avanzado.
La mayoría de las veces, el esfuerzo que debe hacerse para lograr una citorreducción completa incluye procedimientos quirúrgicos que aumentan de forma importante la morbilidad y la mortalidad postoperatoria. Con estos resultados, el mensaje para los cirujanos y las escuelas de formación es muy claro. En primer lugar, enfocarse en la citorreducción máxima como un objetivo esencial, incluyendo en la citorreducción toda la enfermedad macroscópica, incluyendo aquella localizada en los ganglios linfáticos, especialmente cuando se ha logrado la citorreducción óptima en el compartimiento intraperitoneal. Tras la publicación del estudio LION, la remoción de los ganglios sospechosos y/o aumentados de volumen, inclusive mediante una linfadenectomía formal si fuese necesario, sigue siendo parte del esfuerzo citorreductor, algo que debe quedar muy claro. En segundo término, quizá una de las conclusiones más importantes de este formidable estudio, como bien concluyen Eric L Eisenhauer y Dennis S. Chi4 en su editorial Ovarian Cancer Surgery: Heed This LION’s Roar: “…eliminar procedimientos sin ninguna eficiencia, como la linfadenectomía electiva, es un acto prudente que permite mejorar el tiempo de recuperación. En el camino también podríamos haber aprendido cuán difícil es poder superar nuestras presunciones sin un ensayo controlado apropiadamente diseñado”.
Solo una data sólida y adecuadamente interpretada puede mostrar un camino más claro y eficiente. Al mismo tiempo nos permite deshacernos de presunciones terapéuticas casi legendarias, pero sin ninguna evidencia científica.
*Servicio de Ginecología Oncológica Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.
Caracas, Julio de 2019
animamotrix@live.com
Referencias:
- Panici PB, Maggioni A, Hacker N, et al. Systematic aortic and pelvic lymphadenectomy versus resection of bulky nodes only in optimally debulked advanced ovarian cancer: randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 560-6.
- Song N, Gao Y. Therapeutic value of selective lymphadenectomy in interval debulking surgery for stage IIIc and IV epithelial ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2019;0:1–7. doi:10.1136/ijgc-2018-000200
- Harter P, Sehouli J, Lorusso D, et al. A randomized trial of lymphadenectomy in patients with advanced ovarian neoplasms. N Engl J Med 2019; 380: 822-32.
- Eisenhauer EL, Chi DS. Ovarian Cancer Surgery — Heed This LION’s Roar. N Engl J Med 2019; 380:871-873
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