Citorreducción en cáncer de ovario avanzado: experiencia de la Clínica Mayo

Jorge Sánchez-Lander*

 

Al infinito y más allá.

Buzz Lightyear, 1995.

 

English version:  Cytoreduction in ovarian cancer: Mayo Clinic experience

La publicación en Gynecologic Oncology en enero de 2017 del interesante  estudio realizado por Wallace S y cols, de la Mayo Clinic y titulado Efforts at maximal cytoreduction improve survival in ovarian cancer patients, even when complete gross resection is not feasible, ponen nuevamente la atención en el tema de la citorreducción, con unos resultados verdaderamente impresionantes. Un estudio retrospectivo que incluyó 447 pacientes con cáncer epitelial de ovario estadio IIIC, atendidas en ese centro entre los años 2003 y 2011, que se fijó como objetivo evaluar cómo la cirugía citorreductora primaria (CP) incide en la supervivencia y, especialmente como los cambios en la práctica quirúrgica caracterizados por un  mayor esfuerzo de citorreducción, a partir de 2007, han mejorado la supervivencia y el perfil de complicaciones.

 Los autores describen, que a partir de 2006 los estándares de tratamiento quirúrgico en ese centro registraron un cambio importante gracias a una nueva tendencia de pensamiento, enfocada en la realización del mayor esfuerzo quirúrgico, destinado a una mayor tasa de citorreducción completa (R0). Esto incluyó: una mayor disponibilidad de cirujanos centrados en realizar un máximo esfuerzo en citorreducción, un aumento en el entrenamiento de los residentes y del personal subalterno, la discusión de los resultados dentro del servicio de ginecología oncológica y  la interacción directa con experimentados cirujanos, considerados como referentes en dicha corriente.

Tomando en cuenta el diámetro máximo del tumor residual, la muestra se estratificó en cuatro grupos: a) RD0 sin enfermedad macroscópica, b) RD 0,1-0,5 cms, c) RD 0,6-1cm y d) RD>1cm, en aquellas pacientes con enfermedad residual mayor de un centímetro. Así mismo la muestra se dividió en pacientes tratadas entre 2003 y 2006 y  en aquellas atendidas entre 2007 y 2011, a fin establecer una comparación  entre ambos grupos.

 La distribución en base al alcance de la citorreducción fue la siguiente: RD 0 44,5%; RD 0,1-0,5 cm: 30,9%; RD 0,6-1 cm: 11,4% y RD>1 cm: 13,2%. Es de hacer notar que en este estudio, la proporción de pacientes en las cuales se logró una citorreducción óptima, es decir sin enfermedad macroscópica (R0) y aquellas con enfermedad residual menor de 1 cm (R1), alcanzó un 86,8 %, cifra muy por encima de lo esperado para un  estudio que no utilizó un triaje imagenológico y/o laparoscópico.  También es importante resaltar que esta excelente tasa de citorreducción óptima fue lograda en una población de alto riesgo, en la cual,  cerca del 50% de las pacientes eran mayores de 65 años y con un ASA score 3-4.

 La supervivencia global y libre de progresión promedio fue la siguiente: a) RD0: 57 y 24 meses; RD 0,1-0,5 cms: 35 y 16 meses; RD 0,6-1cm: 29 y 12 meses y RD>1cm: 22 y 12 meses, respectivamente. Al comparar la supervivencia global (SG) entre el grupo RDO (57 meses) y el grupo RD> 1cm (22meses) la diferencia fue estadísticamente significativa (p<0,001). De igual forma al comparar el grupo RD 0,1-0,5 cms con una SG de 22 meses y el grupo RD>1cm, con una SG de 12 meses, la diferencia también fue estadísticamente válida (p=0,008). Al consolidar los grupos RD 0,1-0,5 cms y RD 0,6-1cms, y compararlo con el grupo RD> 1cms, la diferencia en SG fue estadísticamente significativa (p= 0.006). Con estos hallazgos se consolida el paradigma vigente de  la citorreducción completa (R0) como el factor perioperatorio más relevante en la supervivencia, pero como bien plantean los autores, cuando esto no es factible, lograr una citorreducción con enfermedad residual menor de 1 cm (R1), sigue teniendo un excelente valor terapéutico.

Durante el periodo de estudio la tasa de RD0 aumentó de 32.7% en el período de 2003-2006 a 54.3% entre 2007 y 2011, con una disminución en la tasa de RD> 1cm del 20,3% al 7,3%, en los mismos períodos (p <0,001). Esto fue acompañado por un aumento en la realización de procedimientos de alta complejidad quirúrgica del 24,3% para el período 2003-2006, al 41,2% entre 2007-2011 (p<0,001).  No obstante, esta tendencia no se relacionó con un aumento en el perfil de complicaciones entre los dos períodos estudiados. La diferencia en la morbilidad postoperatoria fue de 18,8% (2003-2006) versus 20,8% (2007-2011),  no alcanzando una diferencia estadística significativa (p = 0,60). Por otra parte, la mortalidad a los 30 días disminuyó  de 4,5% a 1,2% ( p = 0,035), mientras que la mortalidad a los 90 días  descendió de 9,5% a 6,1% ( p =0,18), para el período 2003-2011 y 2007-2011, respectivamente.

Al comparar la supervivencia global alcanzada en este estudio, en pacientes con citorreducción primaria R1 (38 meses),  con el grupo homólogo de los estudios EORTC (29 meses) y el CHORUS (23 meses),  y contando con la excepcional baja tasa de mortalidad postoperatoria a los 30 y 90 días de la experiencia de la Mayo Clinic, refleja no solo el alto nivel de experiencia y rendimiento de este centro, sino la interesante evolución de sus resultados en apenas ocho años.

Muy seguramente esta experiencia será difícilmente reproducible en centros sin la experiencia, la alta tecnología y los excelentes niveles de atención de la Mayo Clinic. Unos resultados que nos sorprenden nuevamente y que ponen el listón del estándar de atención a una altura vertiginosa, algo a lo cual también la Mayo nos tiene acostumbrados.

* Cirujano oncólogo, especialista en ginecología oncológica y mastología, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Wallace S et al. Efforts at maximal cytoreduction improve survival in ovarian cancer patients, even when complete gross resection is not feasible. Gynecol Oncol 2017; 145: 21–26.
  2. Vergote I, Trope CG, Amant F, Kristensen GB, Ehlen T, Johnson N, et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. New Engl J Med. 2010;363:943-953.
  3. Kehoe S, et al., Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 2015;386 (9990: 249–257.
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Citorreducción en cáncer de ovario avanzado: ¿todo o nada?

Jorge Sánchez-Lander*

“La totalidad está presente incluso en las piezas rotas”

Aldous Huxley

English version: Cytoreduction in advanced ovarian cancer: all or nothing?

En 2008 la revista Gynecologic Oncology publica la transcripción del debate Cytorreduction vs Neoadyuvant Chemotherapy for Ovarian Cancer? Esta discusión la cual sostuvieron el Dr. Dennis Chi, del Sloan  Kettering Cancer Center de Nueva York y el Dr. Peter Schwartz, ginecólogo oncólogo del Departamento de Ginecología de la Universidad de Yale,  giró principalmente alrededor de la polémica que se vivía para el momento entre cirugía primaria y quimioterapia neoadyuvante. La primera pregunta que hace el moderador a ambos panelistas fue: ¿Piensa usted que la paciente con enfermedad voluminosa y multifocal en la cual se realiza una citorreducción logrando una enfermedad residual microscópica, tiene el mismo pronóstico que aquella paciente con enfermedad con focos más consolidados y que es “citorreducida” igualmente a solo focos microscópicos? ¿Es la biología de la enfermedad o la cirugía lo que determina el pronóstico?

La respuesta textual de Chi fue la siguiente:

Aunque por el bien de este debate sería más interesante para mi oponente y para mí decir que una o la otra son determinantes, creo que ambos estamos de acuerdo en que  la cirugía y la biología tumoral son determinantes de peso en el buen resultado.   Creo que también estamos de acuerdo en que una paciente con cáncer avanzado, con enfermedad generalizada y que es refractaria a la quimioterapia, tiene una “mala biología” del tumor y  no tendrá una supervivencia significativamente prolongada, incluso logrando el más completo de los esfuerzos citorreductores. Sin embargo, en donde nuestras opiniones difieren es que yo creo que no hay una manera confiable y precisa de predecir cuál paciente padece un cáncer de ovario avanzado con una “biología mala” o con “buena biología”.

Por su parte, en su respuesta  Schwartz  cita los resultados del Scottish Randomized Trial on Ovarian Cancer (SCOTROC-1) publicado en 2006 en Journal of Clinical Oncology, en el cual se demostró que las pacientes con cáncer de ovario avanzado que se beneficiaron de la citorreducción extensa fueron aquellas con una baja puntuación en la extensión del tumor, es decir probablemente con una enfermedad con una biología menos agresiva. Concluye su respuesta afirmando que este estudio demuestra que la supervivencia de las pacientes adecuadamente citorreducidas es mejor cuando la enfermedad está  focalizada, en comparación con aquellas cuya enfermedad es multifocal y voluminosa.

Antes del año 2010, el debate estaba centrado en cuál era la mejor estrategia en la paciente con cáncer de ovario avanzado. Las diferencias entre los citorreduccionistas y los partidarios de la quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía de intervalo, eran cada vez más notorias. Releyendo esta transcripción se puede reeditar la intensa polémica que se vivía para esos días. Solo la publicación del estudio de EORTC, en septiembre de 2010, permitió en cierta forma que se serenara la controversia. El emblemático estudio multicéntrico europeo demostraba que la cirugía de intervalo precedida de quimioterapia neoadyuvante (QtNeo-CI) con carboplatino y paclitaxel, no era inferior, en supervivencia global,  a la citorreducción primaria. No obstante, vemos como en las respuestas de ambos panelistas, aun situados en “bandos distintos”, coincidían en que la biología de tumor es un aspecto fundamental en el pronóstico. Como bien apunta Chi en su respuesta, para el momento no había un modelo confiable para estimar el pronóstico de la paciente en base a la extensión de la enfermedad, independientemente de que se lograra una citorreducción completa (R0). En los primeros intentos por estratificar los hallazgos operatorios, laparoscópicos o tomográficos, la mayoría de los autores consideraba que la enfermedad voluminosa que afectaba el abdomen superior eran criterios de irresecabilidad, especialmente para los que apoyaban la QtNeo-CI.   Sí mediante la exploración imagenológica o laparoscópica se determina la presencia de enfermedad voluminosa en abdomen superior, entonces la mejor opción era considerar la quimioterapia neoadyuvante en lugar de intentar una citorreducción primaria con un alto chance de ser infructuosa.

En otra parte de la respuesta, Chi se pregunta:

Pero ¿cómo saben que la paciente con un tumor que se extiende al hígado, al diafragma o al bazo no tiene una “buena biología”, y sencillamente no es que sólo ha tenido el tumor por un  tiempo más prolongado que otra paciente con una supuesta “buena” biología  que tiene una enfermedad más limitada para el momento de la presentación inicial?

Y tenía mucha razón en dudar. A excepción del SCOTROC-1, considerado el estudio pionero en esta concepción sobre la biología tumoral como factor pronóstico, no existía una evidencia medianamente aceptable. Reconocer en cierta forma que en las pacientes con un tumor con un comportamiento biológico agresivo, aun logrando una citorreducción completa (R0) no se mejoraba el pronóstico de forma evidente, era dudar de la sagrada omnipotencia de la cirugía citorreductora y de los beneficios de la quimioterapia adyuvante.

Para resolver esta interrogante, en marzo de 2015 Horowitz  NS y cols publican en el Journal of Clinical Oncology el artículo Does aggressive surgery improve outcomes? Interaction between preoperative disease burden and complex surgery in patients with advanced-stage ovarian cancer: an analysis of GOG 182. Con una convincente muestra de 2.655 pacientes con cáncer de ovario o primario peritoneal estadio IIIC y IV,  todas ellas participantes  del gigantesco estudio multicéntrico Gynecologic Oncology Group 182 (GOG 182). Los autores se dispusieron a evaluar el efecto de la extensión de la enfermedad, la complejidad de los procedimientos quirúrgicos realizados y la enfermedad residual, tras la cirugía, relacionándola con la supervivencia libre de progresión  (SLP) y supervivencia global (SG).

Esta muestra de pacientes, que solo incluyó las pacientes con enfermedad residual menor a 1 cm de diámetro, se estratificaron en dos grupos: a) 860 pacientes (32,4%)  sin enfermedad residual medible  (R0) y b) 1.795 pacientes (67,6%) con enfermedad residual macroscópica menor de 1 cm (ER). En cuanto a la extensión de la enfermedad se estableció un índice de puntuación, denominado Disease Score (DS),  tomando en cuenta la presencia de enfermedad en órganos o sectores anatómicos y se establecieron tres grupos: a) DS bajo :  173 pacientes, b) DS moderado: 845 pacientes y c) DS alto: 1.636 pacientes. De la misma forma se definieron los grupos de complejidad quirúrgica (CS) de la manera siguiente: a) CS baja: 456 pacientes, b) CS moderada: 1.770 pacientes y CS alta: 429 pacientes.

En cuanto a los resultados se confirma algo ya conocido: aquellas pacientes con enfermedad residual menor de 1 cm (ER) tuvieron un peor pronóstico que las pacientes con citorreducción completa (R0) (SLP 15,1 vs 23,4 meses P<0,01; SG: 40,6 vs 76,9 meses P<0,01).

Pero el hallazgo más relevante de este estudio fue que las pacientes con citorreducción completa (R0) con DS moderado/bajo al compararlas con aquellas con R0 y DS alto, las primeras tenían una SLP de 33,2 vs 18,3 meses (P<0,01) y una SG de 82,3 vs 50,1 meses (P<0,01), respectivamente. Este hallazgo confirma que independientemente de que se logre un citorreducción completa, las pacientes con enfermedad diseminada tendrán una SLP y SG parecida a la de las pacientes con ER.

De las 1.636 pacientes con DS alto se logró una R0 en 199 pacientes (12%), en esas pacientes  a pesar de haberse logrado una R0,  la SLP y la SG fue evidentemente menor. (SLP: alta 15,1 vs moderada: 23,4 vs baja: 33,9 meses, respectivamente; P<0,01) (SG 40,2 vs 70,8 vs 86,3 meses, respectivamente; P<0,01).

En cuanto a la complejidad de los procedimientos quirúrgicos (CS) las pacientes con procedimientos quirúrgicos más complejos (CS alta) tuvieron una peor SLP en comparación con las que recibieron una cirugía menos agresiva  (CS alta, 14,9 vs CS moderada, 18,0 vs CS baja, 18,5 meses; P< 0,001). En relación a la SG las diferencias observadas  entre los tres grupos no fueron estadísticamente significativas.

 Este influyente estudio sostiene que el pronóstico en cáncer de ovario avanzado está no solo determinado por la cantidad de enfermedad al final de la cirugía, sino por el volumen y distribución de la neoplasia antes de la cirugía. Siendo la serie más grande publicada hasta la fecha será muy probablemente un artículo central en las discusiones y en el diseño de las líneas de investigación futuras. La demostración de que la carga inicial de tumor y la enfermedad residual actúan concertadamente definiendo de manera evidente la SLP y la SG,  se suma a la conclusión de que la CS (complejidad de los procedimientos quirúrgicos) no es, como anteriormente se creía, un indicador independiente del pronóstico.

En cuanto a morbilidad, esta serie comunica que entre 20 y 25 % de las pacientes sometidas a una CS alta presentaron complicaciones graves, con una mortalidad de 1 a 2 %. Este hallazgo apoya una de las tendencias cada vez más aceptadas, de que solo ante la posibilidad real de una citorreducción completa (R0), con los modelos de predicción de citorreducción en desarrollo, está justificado emprender una cirugía de alta complejidad.

El desafío quirúrgico más importante en cáncer de ovario avanzado es lograr una citorreducción completa (R0) y no conformarse con una enfermedad residual mínima, como se pensaba hasta hace pocos años, un difícil objetivo y en ocasiones imposible de lograr. Este profundo cambio de paradigma necesitará de plataformas biológicas para determinar la agresividad tumoral y de modelos diagnósticos capaces de predecir,  con certeza,  las verdaderas posibilidades de una citorreducción completa.

Referencias:

  • Chi Ds, Schwartz PE. Cytoreduction vs. neoadjuvant chemotherapy for ovarian cancer. Gynecologic Oncology 111 (2008) 391–399.
  • Crawford SC, Paul J, Kaye SB, et al. Importance of surgical aggressiveness in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 2006;24:2398–9.
  • Vergote I, Trope CG, Amant F, Kristensen GB, Ehlen T, Johnson N, et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. New Engl J Med. 2010;363:943-953.
  • Horowitz NS et al. Does Aggressive Surgery Improve Outcomes? Interaction Between Preoperative Disease Burden and Complex Surgery in Patients With Advanced-Stage Ovarian Cancer: An Analysis of GOG 182. J Clin Oncol 2015; 33(8): 937-45.