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La perfección: una meta esquiva

Jorge Sánchez-Lander*

Dedicado al profesor Jesús Felipe Parra (1931-2017), quien  pasó su vida transitando y allanando el camino a la perfección en cirugía, con la esperanza de que muchos se dispusieran a recorrerlo. Perseverante inquebrantable, incapaz de aceptar un resultado que podía ser mejor. En no hacer concesiones con los medios términos estuvieron sus principales aciertos y no pocas decepciones. Fino estratega clínico, de juego limpio y en el terreno de las diferencias, sin duda un formidable contrincante.

 English version: Perfection: An Elusive Goal

Lo perfecto es enemigo de lo bueno, una potente frase atribuida a Voltaire, fácil de recordar y muy arraigada en el pensamiento occidental. Es muy complejo, desde el punto de vista argumental, desmontar su aparente certidumbre, pero confieso que siempre le he tenido cierta reserva por la solapada invitación a claudicar y su pulsión castrante. Quizás nos costará recordar cuándo fue la primera vez que la escuchamos, pero seguramente nos vendrá rápidamente a la mente cuando la utilizamos, como excusa,  para detenernos en medio de una acción porque  ya el resultado era suficientemente bueno, abandonando todo intento de seguir. Reconocer cuando algo es bueno resulta tan difícil como percibir que hemos llegado al umbral de lo perfecto. Debe existir un elemento sensorial que es necesario desarrollar, tal y como se logra  el ritmo y la cadencia deseada  en la bicicleta sobre el asfalto o cuando un pintor abandona el pincel y decide que el lienzo está perfecto.

Observar a alguien en esa febril búsqueda de alcanzar la perfección es  un elemento altamente contagioso. Cuando  Armando Scanonne, célebre gastrónomo venezolano e ingeniero de profesión, decidió resucitar y dejar impresos los sabores de su infancia en su eterno libro Mi cocina a la manera de Caracas, lo hizo buscando la perfección. Reacio, como él mismo lo ha declarado, de atreverse a aventurarse en el fogón, se le ocurrió invitar a destacados cocineros a reconstruir los platos que emergían de la cocina de su casa materna en la parroquia Santa Teresa, como forma de preservar la herencia culinaria venezolana. Para eso, durante años, haría obsesivamente entre cinco y siete veces cada una de las decenas de recetas incluidas en su libro rojo. Alcanzar la perfección en la elaboración del emblemático  Asado Negro, de una plácida Crema de Apio o de un Carato de Guanábana, no es cosa fácil. Con su estructura mental de matemático, logró que cada receta tuviese de manera exacta el peso, los tiempos de cocción, en fin el método para poder alcanzar esa perfección. Esta agotadora actividad, descrita impecablemente en El Legado de Don Armando de Rosanna Di Turi1, ha permitido que hoy la cocina venezolana tenga un eje documental robusto. A partir de ahí la profusión de los magníficos chefs de cocina venezolanos y nuevas propuestas gastronómicas, se ha multiplicado de forma interesante. La escuela de alta cocina del Centro de Estudios Gastronómicos, dirigida por el profesor José Rafael Lovera, es un aula con un claro deseo de reproducir nuestros más deliciosos platos y sembrar esta tierra de brillantes cocineros. De la misma forma como la perfección es la bandera de los grandes chefs de clase mundial como Ferrán Adriá en Cataluña o Juan Mari Arzak en San Sebastían, esa bandera puede ser tomada por cualquiera que se  decida a transitar el serpenteante y pendiente camino a la perfección.

Pero el logro de un resultado insuperable requiere un viaje a las raíces del conocimiento en cada campo, que no acepta improvisaciones. Cuando el maestro Jordi Savall inició el proyecto Dinastía Borgia: Iglesia y poder en el Renacimiento, con el fin de rescatar y reproducir la música que acompañó a esta controversial familia desde el año 1238 con la Conquista de Valencia por el rey Jaime I hasta 1671, año de la muerte de Francisco de Borja,  protagonista de la Batalla de Lepanto, había que sumergirse en los  archivos de El Vaticano y de muchas bibliotecas,  para encontrarse con las partituras originales.  Había además que reproducir los ya casi extintos instrumentos de la época,  para así poder recrear el breve Requiem de Joaquín Des Prez o el sonido de la música que se escuchaba en la corte del emperador Carlos V. Tal y como se puede ver en el documental Jordi Savall y los Borgia 2, se entiende que el magnífco resultado obtenido por las agrupaciones musicales La Capella Reial de Catalunya y Hesperion XXI, no es obra del azar. En su inquebrantable deseo de obtener la acústica perfecta, propia del esa etapa histórica, Savall explica que fue necesario grabar, en horas de la madrugada, en la magnífica colegiata románica  del Castillo de Cardona, en la Cataluña oriental. Para unos podría ser un gesto de purismo radical, para otros, un conmovedor compromiso con la excelencia.

Estos esfuerzos, están cada vez  más al alcance de quien quiere conocerlos e inspirarse. Con solo entrar en You Tube, se puede vivir de cerca desde la preparación de una expedición al Nanga Parbat hasta la actividad académica de la escuela de laparoscopia del IRCAD en Estrasburgo. Aprender de la precisión suiza, con la cual el equipo del Solar Impulse, capitaneados por el psiquiatra y piloto Bertrand Picard, logró dar la vuelta a la Tierra en un avión propulsado por energia solar, es hoy más fácil que hace pocos años. Disfrutar de la perfecta ejecución de Rhapsody in Blue de George Gershwin, con Yuja Wang al piano, es poderosamente inspirador.  Una milennial con un perfecto cuerpo de gimnasta, que  se inclina bruscamente a saludar a la audiencia en un ademán cual si fuera una fina navaja sevillana. Como interprete  nos lleva a un vertiginoso recorrido y cuando pulsa la nota final, nos ha entregado un baño de energía pura. Es muy difícil concentrarse al verla. Decidir si seguir sus ágiles manos atacando las teclas desde la fortaleza de la  perfecta anatomía de su cintura escapular o por el contrario escuchar con los ojos cerrados, es verdaderamente complicado. Cuando Wang, con su desparpajo como marca personal y la sincopada danza en la banqueta se desliza sobre el teclado, al ver su cara, percibimos lo que siente alguien que sabe que alcanza la perfección, que no se queda a mitad de camino ni siquiera para complacer a Voltaire y a sus seguidores. En el mensaje inconfundible de sus gestos faciales, hay una mezcla de serenidad y placer, quizás las sensaciones más cercanas que todos hemos tenido, en algún momento,  al aproximarnos a la perfección sin miedo y sin reservas.

*Cirujano oncólogo, especialista en ginecología oncológica y mastología. Servicio de Ginecología Oncológica del Instituto de Oncología Luis Razetti  y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

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Anticoncepción oral y riesgo de cáncer: análisis de la nueva evidencia

Jorge Sánchez Lander*

Paula Cortiñas Sardi**

 

Se suele desconocer lo que se tiene más cerca.

Rosanna Di Turi, El Libro del Ron, Caracas 2015

English version:  Oral Contraceptives and Cancer Risk: Analyzing the New Evidence

Los anticonceptivos orales (ACO) se han convertido en la medicación con mayor prescripción en los EEUU en mujeres entre 18-44 años de edad1. Una medida farmacológica con un favorable impacto en la disminución de la mortalidad materno-infantil a nivel global y de forma mucho más marcada en los países en vías de desarrollo. Desde el punto de vista social, los ACO han sido un factor determinante en el logro de una mayor libertad, desarrollo  y equidad para las mujeres.

Los beneficios contraceptivos, al permitir el empoderamiento de la mujer gracias a la capacidad de planificar su descendencia en base a sus deseos y condiciones de vida, son indiscutibles. Así mismo los aportes no contraceptivos, como la disminución de riesgo en patologías neoplásicas como cáncer de endometrio y ovario, son cada vez más notables. Sin embargo, como toda medicación utilizada en pacientes sanas, presenta exigencias en cuanto a tolerancia y seguridad mucho más estrictas que aquella medicación dirigida a solucionar una patología, por ejemplo la hiperlipidemia, la hipertensión arterial o la diabetes mellitus.  La tolerancia a los efectos secundarios o al aumento del riesgo para cualquier patología, son mejor aceptados, por ejemplo, en un antihipertensivo que con una vacuna o un ACO. De manera que es un hecho real que toda intervención farmacológica, en mujeres sanas, va a estar escrutada por una lupa de mayor aumento. Hay, sin duda, una mayor exigencia en la evaluación estadística del riesgo y se requiere  una evidencia más robusta que mida, de manera confiable, la eventual relación con las nuevas formulaciones de ACO. Se ha convertido en una necesidad ineludible responder a una sociedad con mayor acceso a la información y con interés en conocer el perfil de riesgo de cada medida que se asuma.

Se puede afirmar que desde hace unas tres décadas, se registra una favorable tendencia caracterizada por lograr un perfil de vida más saludable, a través de una nutrición adecuada, ejercicio sistemático y la prevención de los dos enemigos principales de la población mundial como son el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo este interesante fenómeno puede venir matizado por una cancerofobia extrema que va moviéndose de forma caprichosa en un espectro atizado por una excesiva presión mediática, a favor o en contra del uso de ACO. Es ahí donde el médico tiene el desafío de convertirse en un elemento de equilibrio, que responda de forma veraz, basado en la evidencia disponible, las interrogantes que cada mujer tenga a la hora de considerar iniciar el uso de ACO.

La evidencia recopilada hasta la fecha, en cuanto a la relación en el riesgo de padecer cáncer mamario o ginecológico, se puede dividir en aquella publicada antes y después de 2012. Con la publicación de los resultados de grandes estudios de cohortes, como el  Oxford Family Planning Association (Oxford-FPA) en 20132, el del Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study3 (RCGPS) en 2017 y el meta-análisis de Gierisch JM  y cols de la Duke University en Carolina del Norte4 (MDU), publicado en 2013, se ha generado un punto de inflexión interesante.  La nueva evidencia se presenta de forma más cuidada, en cuanto a la metodología para la inclusión y análisis de los datos. De igual forma se evidencia , en estos tres estudios, un franco interés en apuntar a evaluar el riesgo con las nuevas formulaciones e ir interrumpiendo progresivamente una data existente que preponderantemente utilizaba formulaciones, en cuanto a la dosis de etinilestradiol (EE), ostensiblemente mucho más altas que las formulaciones actuales. Específicamente en el meta-análisis de Gierisch, uno de los criterios de inclusión fue evaluar estudios publicados a partir del año 2000 y lograr una data lo más cercana a las formulaciones vigentes. En el Oxford-FPA el reclutamiento se realizó entre 1968 y 1974, y la mayoría de mujeres (67 %) utilizaron ACO combinados con 50 mcgr de EE, 18% de ellas con menos de 50 mcgr de EE, 2% con dosis mayores a 50 mcgr y 13%  utilizaron solo progestágenos. En vista de este cambio, necesariamente se van a observar variaciones en los próximos años  en las tendencias estadísticas del riesgo, que serán un mejor reflejo del uso de las formulaciones vigentes.

ACO y riesgo para cáncer de mama:

La percepción general que existe sobre la eventual relación entre el aumento del riesgo de padecer cáncer de mama entre las usuarias de ACO, sigue siendo un fuerte patrón de pensamiento. Sin embargo se ha registrado un cambio en las tendencias estadísticas, en base a la nueva evidencia disponible. En el MDU, que incluyó 76 estudios, con más de 100 sujetos por estudio, se registró un muy discreto aumento del riesgo para todos los estudios (OR: 1,08 CI: 1,03-1,17)  y para todos los estudios realizados en EEUU (OR: 1,03, CI: 0,93–1,14), este último sin alcanzar una diferencia estadísticamente significativa.  No se encontró relación entre el riesgo y el tiempo de uso (1 mes – 120 meses), no obstante con una heterogeneidad en la muestra  importante. Se estimó de forma proporcional un aumento del riesgo de 0,89%, cifra evidentemente más baja que la obtenida para riesgo atribuible en el RCGPS que se ubicó en 3%.

En el análisis de los datos del Oxford-FPA no se demostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama en usuarias de ACO independientemente del tiempo de duración de la medicación, inclusive por encima de los 8 años. Resultando en un RR de 1,0 (CI: 0,9-1,1) para el análisis consolidado de todas las duraciones.

En cuanto al análisis del riesgo en usuarias, relacionado al tiempo transcurrido desde la última toma, no se evidenció un aumento del Riesgo Relativo (RR), oscilando entre un RR de 1,1 ( CI: 0,9-1,4) con menos de dos años y 0,9 (CI: 0,8 -1,2) para aquellas con más de 28 años desde la última toma. En el RCGPS se registró un aumento de la tasa de incidencia, estadísticamente válida, en usuarias actuales y recientes, con menos de 5 años de la última toma (RR 1,48, IC 1,10-1,47), el cual se va corrigiendo progresivamente para alcanzar un RR de 0,75 (CI; 0,60-0,93) por encima de los 35 años desde la suspensión.

Cáncer de cuello uterino y ACO:

Si bien la evidencia reciente apunta a una elevación del riesgo de cáncer de cuello uterino entre usuarias de ACO, los estudios disponibles no han logrado establecer de forma consistente este riesgo entre usuarias sin infección persistente por Virus de Papiloma Humano (VPH). El modelo de carcinogénesis basado en la infección persistente por VPH, es quizás el modelo con mayor solidez para explicar los eventos que conllevan a la transformación maligna a nivel de las células de la zona de transformación. Si bien se ha propuesto como mecanismo la acción de los estrógenos como cofactores promotores de la carcinogénesis iniciada por el virus, para explicar esta eventual relación, esto aún no encaja satisfactoriamente con una explicación convincente. No obstante tanto el Oxford-FPA y el RCGPS han comunicado un aumento significativo del riesgo entre usuarias del ACO.

Para el Oxford-FPA este incremento es dependiente del tiempo de exposición, con una elevación progresiva a partir de los dos años (RR: 2,3; CI: 0,8-7,1) y que alcanza, para todas las duraciones, un RR de 3,4 (CI: 1,6-8,9). Este aumento mostró una tendencia entre usuarias por más de seis años, que registra un pico a partir de los dos años de la última toma (RR: 5,3; CI: 2,2-15) y desciende muy paulatinamente a los 12 años o más de la última dosis (RR: 3,2; CI: 1,0-10,2).

Para el RCGPS, el riesgo atribuible  fue de 25,2%, un riesgo ostensiblemente mayor que en otros estudios. En cuanto al tiempo transcurrido desde la última toma, se registró una tendencia diferente al Oxford-FPA con un aumento de la tasa de incidencia, estadísticamente significativa, en usuarias actuales y recientes (menos de 5 años) de 2,34 (CI: 1,24-4,34) y que se corrige  de forma progresiva, hasta alcanzar  una tasa de incidencia de 0,51 (CI: 0,16-1,67) más allá de los 35 años del último uso.

En el MDU, se mostró un aumento del riesgo para cáncer de cuello uterino con un OR de 1,29 (CI: 0,88–1,91) y para carcinoma in situ (CIS) con un OR: 2,54 (CI: 0,95–6,78), los cuales no fueron estadísticamente significativos. En cuanto a la relación con el tiempo de uso, en mujeres con infección por VPH, se comunicó un aumento estadísticamente significativo entre usuarias  entre 5 a 9 años (OR: 2,82; CI: 1,46-5,42)  y para usuarias con 10 o más años (OR: 4,03; CI: 2,09-8,02). En  mujeres  sin infección por VPH, se reportó un aumento del riesgo que no alcanzó una diferencia estadísticamente significativa (OR: 1.21; CI: 0,91–1,61) y que no mostró relación con el tiempo de uso.

En un estudio publicado en 2016 por el European Prospective Investigation into Cancer And Nutrition5, realizado en 308.036 pacientes, el uso de ACO por más de 15 años se asoció con un aumento de riesgo para NIC3/CIS (HR: 1,6) y cáncer de cuello uterino (HR: 1,8). Sin embargo este grupo de trabajo estimó que el apego a esquemas de pesquisa y prevención primaria, a través de la vacunación profiláctica contra VPH, permitiría contrabalancear de manera eficiente este riesgo y evitar que un grupo importante de mujeres no pudieran obtener los importantes beneficios contraceptivos y no contraceptivos, especialmente en la disminución de otras neoplasias como endometrio, colon y ovario.

Cáncer de ovario, endometrio y colon en relación a uso de ACO:

Uno de los mayores beneficios no contraceptivos de los ACO, es a través de la disminución del riesgo para el cáncer de ovario, la neoplasia ginecológica más letal y que carece de un modelo de pesquisa eficiente. Se estima que desde hace más de 50 años cerca de 200.000 casos nuevos y 100.000 muertes han sido evitados por el uso difundido de ACO6.  Hoy en día se considera que el uso de ACO, es la medida más eficaz en la disminución del riesgo de cáncer de ovario que existe, después de la anexectomía de intervención de riesgo, solo reservada para mujeres con alto riesgo genético.

En los resultados del Oxford-FPA, se evidencia una sólida y persistente disminución del riesgo para cáncer de ovario y endometrio. En relación al tiempo de uso, se registró un RR de 0,5 (CI: 0,3-0,7) para cáncer de endometrio y de 0,5 (CI: 0,4-0,7)  para cáncer de ovario, para todas las duraciones. Este efecto se observó a partir de los dos años de uso y se mantuvo de forma significativa hasta los 20 años después de la última toma para cáncer de endometrio (RR 0,4; CI: 0,2-0,7) y hasta los 28 años para cáncer de ovario (0,6; CI: 0,3-0,9). Estos datos coinciden con el RCGPS en su reporte de 2017, en el cual se evidenció que el uso de ACO se relacionó con una reducción de  34,3 %  de los casos esperados de cáncer de endometrio y de 33,6 % para cáncer de  ovario. De igual forma para el MDU, se registró un efecto protector estadísticamente significativo para cáncer de endometrio con un OR: 0,57 (CI: 0,43–0,77) para todos los estudios incluidos y  un OR: 0,34 (CI: 0,25–0,47), para los estudios realizados en EEUU.

En cuanto al cáncer de endometrio y colon, dos de las neoplasias con mayor incidencia en la mujer, la disminución del riesgo se considera uno de los  beneficios con mayor alcance epidemiológico. Para cáncer de colon, la reducción del riesgo reportada en el MDU, para todos los estudios, fue estadísticamente significativa (OR: 0,86 CI: 0,79–0,95). Esta disminución de riesgo no alcanzó una diferencia significativa en los estudios realizados en EEUU, por una discreta diferencia en el intervalo de confianza (OR: 0,83 CI, 0,69–1,01). Por su parte, para el RCGPS, la disminución porcentual de los casos esperados, entre las usuarias de ACO, fue de 19,1 %.

En relación a otras neoplasias, el RCGPS reportó una marcada disminución del riesgo de cualquier patología neoplásica de  4,2%, de 26,4% para neoplasias linfo-hematopoyéticas, de 12,5% para esófago-estómago y de 18,7% para cáncer hepático y vesicular. Por el contrario se evidenció un aumento del riesgo atribuible para cáncer de piel excluyendo el melanoma de 9% y de 7,2% solo para melanoma maligno. Para cáncer de tiroides se registró un aumento del riesgo atribuible de 5,8%.  Respecto al cáncer de pulmón,  el riesgo atribuible se elevó entre usuarias en un 16,8%, algo preocupante en una patología de alta incidencia y con una tendencia con un ascenso alarmante a nivel global. Sin embargo cuando se diferenció el riesgo de cáncer de pulmón en usuarias de ACO entre no fumadoras y fumadoras, se evidenció un IRR (Incidence Rate Ratio) de 0,73 (CI: 0.42 -1.26) y 1.34 (CI: 1.06 – 1.69), respectivamente. Esto permite interpretar que el aumento del riesgo atribuible para cáncer de pulmón, esté más en relación con el hábito tabáquico que con el uso de ACO.

El riesgo es un hecho inherente a la vida. La cuantificación del riesgo, a través de las cada vez mejor estructuradas herramientas estadísticas y de registro, es un elemento muy representativo, pero puede resultar estático y debe ser contrastado con otros aspectos.  Una mirada inteligente del riesgo pasa por considerar los posibles beneficios o perjuicios de asumir una medicación con un perfil de riesgo dado. La pregunta que debemos hacernos ante una mujer que nos pide nuestra opinión sobre si iniciar un plan de anticoncepción oral o no, es si los beneficios contraceptivos y no contraceptivos exceden de forma evidente los posibles riesgos. De esta forma la toma de decisiones estará finalmente en las manos de una mujer orientada por su médico. Si bien  la evidencia en cuanto al uso de ACO ha cambiado hacia una visión más segura y equilibrada, aún el patrón de percepción sigue anclado en considerar a los ACO, como los sospechosos habituales. Indicar un ACO en base a la evidencia más reciente y a las características clínicas de la mujer, es lo que debe preponderar. Negarle la oportunidad de los beneficios contraceptivos y no contraceptivos basados en una visión miope y estrecha será tan inconveniente como desestimar los eventuales riesgos.

*Cirujano oncólogo , especialista en ginecología oncológica y mastología. Servicio de Ginecología Oncológica. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

** Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción Humana. Coordinadora del Programa de Prevención de Cáncer de Cuello Uterino Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Cogliano V, et al F. Carcinogenicity of combined oestrogen-progestagen contraceptives and menopausal treatment. Lancet Oncol 2005;6:552–3.
  2. Vessey M, Yeates D. Oral Contraceptive use and cancer: final report from the Oxford-Family planning Association contraceptive study. Contraception 2013:88:678
  3. Iversen L. Lifetime cancer risk and combined oral contraceptives: the Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study. Am J Obstet Gynecol 2017. pii: S0002-9378(17)30179-5. doi: 10.1016/j.ajog.2017.02.002
  4. Gierisch JM, et al. Oral Contraceptive Use and Risk of Breast, Cervical, Colorectal, and Endometrial Cancers: A Systematic Review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013; 22(11): 1931–43.
  5. Roura, E., Travier, N., Waterboer, T., de Sanjosé, S., Bosch, F. X., Pawlita, M., … & Gram, I. T. (2016). The Influence of Hormonal Factors on the Risk of Developing Cervical Cancer and Pre-Cancer: Results from the EPIC Cohort. PloS one, 11(1), e0147029.
  6. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and oral anticonceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23257 women with ovarian cancer and 87303 controls. Lancet 2008;371:303

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Citorreducción en cáncer de ovario avanzado: experiencia de la Clínica Mayo

Jorge Sánchez-Lander*

 

Al infinito y más allá.

Buzz Lightyear, 1995.

 

English version:  Cytoreduction in ovarian cancer: Mayo Clinic experience

La publicación en Gynecologic Oncology en enero de 2017 del interesante  estudio realizado por Wallace S y cols, de la Mayo Clinic y titulado Efforts at maximal cytoreduction improve survival in ovarian cancer patients, even when complete gross resection is not feasible, ponen nuevamente la atención en el tema de la citorreducción, con unos resultados verdaderamente impresionantes. Un estudio retrospectivo que incluyó 447 pacientes con cáncer epitelial de ovario estadio IIIC, atendidas en ese centro entre los años 2003 y 2011, que se fijó como objetivo evaluar cómo la cirugía citorreductora primaria (CP) incide en la supervivencia y, especialmente como los cambios en la práctica quirúrgica caracterizados por un  mayor esfuerzo de citorreducción, a partir de 2007, han mejorado la supervivencia y el perfil de complicaciones.

 Los autores describen, que a partir de 2006 los estándares de tratamiento quirúrgico en ese centro registraron un cambio importante gracias a una nueva tendencia de pensamiento, enfocada en la realización del mayor esfuerzo quirúrgico, destinado a una mayor tasa de citorreducción completa (R0). Esto incluyó: una mayor disponibilidad de cirujanos centrados en realizar un máximo esfuerzo en citorreducción, un aumento en el entrenamiento de los residentes y del personal subalterno, la discusión de los resultados dentro del servicio de ginecología oncológica y  la interacción directa con experimentados cirujanos, considerados como referentes en dicha corriente.

Tomando en cuenta el diámetro máximo del tumor residual, la muestra se estratificó en cuatro grupos: a) RD0 sin enfermedad macroscópica, b) RD 0,1-0,5 cms, c) RD 0,6-1cm y d) RD>1cm, en aquellas pacientes con enfermedad residual mayor de un centímetro. Así mismo la muestra se dividió en pacientes tratadas entre 2003 y 2006 y  en aquellas atendidas entre 2007 y 2011, a fin establecer una comparación  entre ambos grupos.

 La distribución en base al alcance de la citorreducción fue la siguiente: RD 0 44,5%; RD 0,1-0,5 cm: 30,9%; RD 0,6-1 cm: 11,4% y RD>1 cm: 13,2%. Es de hacer notar que en este estudio, la proporción de pacientes en las cuales se logró una citorreducción óptima, es decir sin enfermedad macroscópica (R0) y aquellas con enfermedad residual menor de 1 cm (R1), alcanzó un 86,8 %, cifra muy por encima de lo esperado para un  estudio que no utilizó un triaje imagenológico y/o laparoscópico.  También es importante resaltar que esta excelente tasa de citorreducción óptima fue lograda en una población de alto riesgo, en la cual,  cerca del 50% de las pacientes eran mayores de 65 años y con un ASA score 3-4.

 La supervivencia global y libre de progresión promedio fue la siguiente: a) RD0: 57 y 24 meses; RD 0,1-0,5 cms: 35 y 16 meses; RD 0,6-1cm: 29 y 12 meses y RD>1cm: 22 y 12 meses, respectivamente. Al comparar la supervivencia global (SG) entre el grupo RDO (57 meses) y el grupo RD> 1cm (22meses) la diferencia fue estadísticamente significativa (p<0,001). De igual forma al comparar el grupo RD 0,1-0,5 cms con una SG de 22 meses y el grupo RD>1cm, con una SG de 12 meses, la diferencia también fue estadísticamente válida (p=0,008). Al consolidar los grupos RD 0,1-0,5 cms y RD 0,6-1cms, y compararlo con el grupo RD> 1cms, la diferencia en SG fue estadísticamente significativa (p= 0.006). Con estos hallazgos se consolida el paradigma vigente de  la citorreducción completa (R0) como el factor perioperatorio más relevante en la supervivencia, pero como bien plantean los autores, cuando esto no es factible, lograr una citorreducción con enfermedad residual menor de 1 cm (R1), sigue teniendo un excelente valor terapéutico.

Durante el periodo de estudio la tasa de RD0 aumentó de 32.7% en el período de 2003-2006 a 54.3% entre 2007 y 2011, con una disminución en la tasa de RD> 1cm del 20,3% al 7,3%, en los mismos períodos (p <0,001). Esto fue acompañado por un aumento en la realización de procedimientos de alta complejidad quirúrgica del 24,3% para el período 2003-2006, al 41,2% entre 2007-2011 (p<0,001).  No obstante, esta tendencia no se relacionó con un aumento en el perfil de complicaciones entre los dos períodos estudiados. La diferencia en la morbilidad postoperatoria fue de 18,8% (2003-2006) versus 20,8% (2007-2011),  no alcanzando una diferencia estadística significativa (p = 0,60). Por otra parte, la mortalidad a los 30 días disminuyó  de 4,5% a 1,2% ( p = 0,035), mientras que la mortalidad a los 90 días  descendió de 9,5% a 6,1% ( p =0,18), para el período 2003-2011 y 2007-2011, respectivamente.

Al comparar la supervivencia global alcanzada en este estudio, en pacientes con citorreducción primaria R1 (38 meses),  con el grupo homólogo de los estudios EORTC (29 meses) y el CHORUS (23 meses),  y contando con la excepcional baja tasa de mortalidad postoperatoria a los 30 y 90 días de la experiencia de la Mayo Clinic, refleja no solo el alto nivel de experiencia y rendimiento de este centro, sino la interesante evolución de sus resultados en apenas ocho años.

Muy seguramente esta experiencia será difícilmente reproducible en centros sin la experiencia, la alta tecnología y los excelentes niveles de atención de la Mayo Clinic. Unos resultados que nos sorprenden nuevamente y que ponen el listón del estándar de atención a una altura vertiginosa, algo a lo cual también la Mayo nos tiene acostumbrados.

* Cirujano oncólogo, especialista en ginecología oncológica y mastología, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Wallace S et al. Efforts at maximal cytoreduction improve survival in ovarian cancer patients, even when complete gross resection is not feasible. Gynecol Oncol 2017; 145: 21–26.
  2. Vergote I, Trope CG, Amant F, Kristensen GB, Ehlen T, Johnson N, et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. New Engl J Med. 2010;363:943-953.
  3. Kehoe S, et al., Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 2015;386 (9990: 249–257.

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¿Puedo beber café y comer chocolate?

thumbnail_fullsizerender-2Jorge Sánchez-Lander*

“Manuela le ponía un poco de ralladura de chocolate y mojaba el bizcochuelo con unas pinceladas de ron venezolano…que es el mejor del mundo, por más que protesten los castristas y se enojen los zapatistas”.

Leche Nevada a la Simón Bolívar. En Elogio de la berenjena. Abel González. 2000.

English version: Doctor, can i drink coffee and eat chocolate?

 

-Doctor ¿puedo beber café y comer chocolate?

Con esta frecuente y peculiar pregunta, siempre llena de ansiedad, muchas de las personas supervivientes de una enfermedad neoplásica maligna nos transportan a la medicina antigua. Lejos de la preocupación que significa,  tras haber derrotado el cáncer,  asumir como sacrificio  abstenerse de por vida de disfrutar de una buena taza de café o de unos pocos cuadritos de chocolate, en esta pregunta gravita el deseo de conocer si gracias a esa cruel penitencia podrán alargar más sus vidas. El mito de los alimentos oscuros como el café, el chocolate y las colas negras muy probablemente se encuentra arraigado en la Teoría de los Cuatro Humores. Para los antiguos médicos griegos y romanos, el cuerpo humano era una amalgama de tejidos y órganos bañados por cuatro diferentes fluidos, cada uno de ellos con características bien definidas y con un órgano como centro. De manera que para estar saludable, estos cuatro líquidos: la sangre, la bilis amarilla, la bilis negra y la flema (o linfa), debían mantenerse en perfecto equilibrio. Así, como al individuo con predominancia sanguínea se le asociaba con un temperamento cálido, agitado y brioso, a aquellas personas con exceso de bilis negra, se les relacionaba con un estado de ánimo melancólico (del latín, melancholĭa, bilis negra) y derrotista. Además se consideraba que estos sujetos tenían una mayor predisposición a desarrollar tumores malignos por la acumulación de ese líquido oscuro, conocido también como atrabilis. Si bien se ha demostrado que los cuadros depresivos se relacionan con un mayor riesgo para el desarrollo de enfermedades neoplásicas malignas, hoy en día se conoce que este estado actúa  como un cofactor más y no como un agente con una causalidad directa, y con mucha seguridad nada tiene que ver con consumir de forma moderada algo de chocolate o café. Podremos explicar esto largamente a nuestros pacientes, para tranquilizarles y darles,  como parte de su etapa de curación, las herramientas para el disfrute pleno de la vida, alejándoles de los hábitos de riesgo. Pero, con mucha seguridad lograremos en muy pocos casos sacar de sus cabezas esa arraigada creencia.

Estamos viviendo los movidos días del acceso ilimitado a la información. Solo con entrar en la Red, fácilmente nos convertimos en pocas semanas en expertos en meteorología, en sólidos baristas o en corredores de bolsa.  Pasamos de ser parte de una poltrona a ser furibundos activistas del TRX o febriles runners capaces de aconsejar a otros. El conocimiento está ahí, libre, a la mano y gratis, como quien recoge agua de una fuente pública. Solo basta con estirar la mano y listo, a convertirse en un experto con nuestra propia percepción y estructura de pensamiento, aun por encima de los que se considera una verdad científica.

En el interesante editorial publicado en The Lancet Oncology en febrero de 2017 Our Faustian pact with the digital world, Catriona M. McNeil y Paul R. Harnett nos describen esa nueva era, en la cual desde hace unas pocas décadas, habitamos. La describen con un neologismo aceptado por el Oxford Dictionarypost-truth o post-verdad, que denota las circunstancias en las cuales los hechos objetivos tienen una menor influencia en delinear la opinión pública, que lo que se deriva de la emocionalidad o de las creencias personales1.

Para los autores la profesión médica ha sabido durante años que la aceptación de Internet por parte de la humanidad, como árbitro de la verdad, tiene un lado oscuro faustiano. Esto quizás es más evidente en el área del tratamiento del cáncer, en el cual los clínicos se enfrentan a los desafíos duales del exponencial progreso científico y la naturaleza inmutable de la fragilidad humana.

Reconocer como especialistas, por ejemplo, que es poco probable mejorar el pronóstico en la mayoría de las enfermedades que han hecho metástasis a distancia, puede ser relativamente fácil. Pero convencer a un paciente terminal y a su familia desesperada que una empírica terapia con altas dosis de bicarbonato o con una avanzada terapia blanco no tendrá el efecto que la Red puede prometer, es una tarea casi imposible. En la búsqueda de esa bala mágica contra la enfermedad, hay no solo muchas líneas de investigación robustas e incontables desesperanzas desperdigadas, sino un montón de kilómetros por recorrer. Los avances en biotecnología van a un ritmo que entusiasma,  aun desafortunadamente mucho más lento que el verdadero logro neto, pero indudablemente no tan rápido como corre la comprensible esperanza de quien necesita de ese tratamiento. Cuando surge una nueva terapia todo fluye. La emoción en el paciente y su familia, conjuntamente con la alegría que siente el equipo médico tratante, cuando puede dar al fin una buena noticia, siempre es muy estimulante.

Sin embargo, a veces la realidad es otra y no puede ofrecerse nada más. Cuando todo esfuerzo terapéutico se ha agotado, lo que se intente no solo no resolverá el problema, sino que indefectiblemente lo empeorará por la toxicidad y/o un costo elevado en la atención. En ajedrez esa situación es conocida como  zugzwang, en la cual  nos toca mover nuestras piezas, pero cualquier opción de movimiento posible nos pondrá en una situación de mayor desventaja, apareciendo en el horizonte la certeza de que hemos perdido la partida.

Capitular como médicos, porque no hay alternativas, nunca ha sido fácil porque esto significa dejar de luchar por la vida de quien nos ha honrado con su confianza. Pero mucho más difícil que dar una mala noticia o rendirse, es decir con sinceridad que una terapia, aún en ensayo, no brindará ningún beneficio, especialmente cuando la Red dice lo contrario. Tememos ser los aguafiestas o el pájaro de mal agüero, un papel tétrico e incómodo pero sin duda más honesto. Una media verdad, es una mentira por todo el cañón y, en medicina, nadie queda exento de tener que decir una media verdad.  Como plantean McNeil y Harnett en su editorial, convencer con el cliché de: los datos aún no están maduros, es como querer parar una poderosa locomotora con nuestras manos. La gran accesibilidad a los datos sobre las líneas de investigación en nuevas terapias, debe ir acompañada de una guía para facilitar la visión integral de esa terapéutica con sus limitaciones y estado real de los beneficios. Mark Twain afirmaba: es más fácil engañar a la gente, que convencerlos de que han sido engañados.

Concluyen McNeil y Harnett: En la era post-verdad nuestras obligaciones como médicos siguen siendo las mismas. Debemos utilizar la información con precisión y sabiduría, como un cirujano utiliza un bisturí. A medida que nos esforzamos por brindar un tratamiento basado en la compasión, depende de nosotros asegurar no sólo una mano firme, sino que no nos quiten el escalpelo de nuestro alcance.

Así la próxima vez que me pregunten:

-¿Puedo beber café y comer chocolate?, responderé convencido: claro que sí, no se ha demostrado que haga ningún daño. Es más, acompáñelo de vez en cuando de una onza de ron añejo. Eso sí de ron venezolano, el mejor del mundo, porque esto último si está demostrado.

*Cirujano oncólogo, especialista en ginecología oncológica y mastología. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

Mc Neil CM, Harnett PR. Our Faustian pact with the digital world. Lancet Oncol 2017: ;18:171-2.

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Ganglio centinela en cáncer de cuello uterino: ¿resistencia al cambio?

Jorge Sánchez-Lander*

resistencia-al-cambio

El verdadero significado de las cosas, se encuentra al tratar de decir las mismas cosas con otras palabras.”

Charles Chaplin

English version: Sentinel node in cervical cancer: resistance to change?

 “¿Cuántas veces has leído un artículo que concluye: se necesitan más estudios?” Con esta pregunta Michael Frumovitz, especialista en ginecología oncológica del MD Anderson Cancer Center, inicia el interesante editorial titulado Sentinel Lymph Node Biopsy for Cervical Cancer Patients – What’s It Gonna Take?, publicado en Gynecologic Oncology en enero de 20171. Ciertamente, sigue siendo incomprensible la prolongada espera para la aceptación de la biopsia de ganglio centinela en cáncer de cuello uterino, como un método de rutina en la determinación del estado ganglionar.

¿Cuál es la evidencia necesaria para que una nueva metodología  sea aceptada de forma definitiva? Es bien conocido el  largo camino que tuvo que recorrer la quimioterapia neoadyuvante y la cirugía de intervalo en cáncer de ovario avanzado, especialmente en Norteamérica, para ser aceptada como una alternativa a la cirugía citorreductora primaria. Ni siquiera la publicación del estudio EORTC en 20102 y posteriormente el CHORUS3 en 2015, dos series con un alto nivel de evidencia estadística, lograron consolidar francamente a esta opción terapéutica. Muchas de las explicaciones necesarias las expusieron Ignace Vergote y cols4. en un editorial publicado en agosto de 2016, Neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer: What kind of evidence is needed to convince US gynaecological oncologists?

Para el último trimestre de 2016, tras la publicación, simultáneamente en las revistas Gynecologic Oncology5 y Journal of Clinical Oncology6, de las guias tituladas: Neoadjuvant chemotherapy for newly diagnosed, advanced ovarian cancer: Society of Gynecologic Oncology and American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline, se puede decir que dos de las sociedades científicas más influyentes de Norteamérica han dado, al fin, su visto bueno a esta modalidad de tratamiento.

Ahora, es preciso preguntarse: ¿Cuán resistentes al cambio somos los especialistas en oncología? Como bien se explica en el editorial, en ocasiones impresiona que no solo se requiere de una evidencia robusta que apoye la nueva propuesta, sino que esta convenza  o agrade a los especialistas. Usa como ejemplo la baja aceptación de la quimioterapia intraperitoneal en cáncer de ovario en E.E.U.U., a pesar de los impecables estudios que avalan un beneficio evidente en supervivencia7. Por el contrario, cita el cáncer de vulva, una patología donde el uso de la biopsia del ganglio centinela ha sido aceptada de forma amplia por los ginecólogos oncólogos en todo el mundo, basado en la evidencia dada por un estudio de validación (GOG 173)8 y un estudio observacional, prospectivo con un solo brazo poblacional, como fue el GROINSS-V9.

La biopsia de ganglio centinela en cuello uterino ha demostrado, en un reciente metanálisis10,  un alto perfil de seguridad en cuanto a tasas de identificación (93,4%), una sensibilidad de 96,9% por hemipelvis estudiada y un valor de predicción negativo de 99,3%. En enero de 2017, Genevieve K. Lennox y Allan Covens publican el estudio: Can sentinel lymph node biopsy replace pelvic lymphadenectomy for early cervical cancer?11. Dicho estudio, realizado en pacientes con cáncer de cuello uterino estadio IA-IB2, fue diseñado con el objetivo de comparar la supervivencia libre de recurrencia y la morbilidad entre 110 pacientes con ganglios centinelas negativos  versus 1078 pacientes que se sometieron a una disección pelviana bilateral y sin enfermedad ganglionar (N0).   Se concluyó que no hubo diferencias significativas en la supervivencia libre de recurrencia a los 2 y 5 años (97% vs 95% and 93% vs 92%, respectivamente). Así mismo, la disección pelviana se asoció, de manera significativa, con un aumento en el tiempo quirúrgico (2,8 vs 2,0 h, p < 0.001), pérdida sanguínea (500 cc vs 100 cc, p < 0.001), necesidad de transfusiones (23% vs 0%,p < 0.001) e infecciones postoperatorias (11% vs 0%, p = 0.001).

En su artículo, Frumovitz  comenta lo siguiente: Lennox y Covens estiman que un estudio prospectivo, fase III, bien diseñado, con distribución aleatoria y que compare los dos enfoques en cuanto a la supervivencia (linfadenectomía pélvica completa vs. biopsia de ganglio centinela) requeriría 1.400 pacientes. En el entorno actual de disminución de la incidencia del cáncer cervical (afortunadamente) y la disminución de los recursos para la investigación (no tan afortunadamente), un estudio de este tamaño nunca sería completado.

 Pero, ¿se necesita tal estudio? La respuesta es no, con mucha seguridad los venideros años serán clave para que el mapeo linfático y la biopsia de ganglio centinela, en el tratamiento quirúrgico del cáncer de cuello uterino precoz, sea aceptado como un nuevo estándar de tratamiento. Desde hace al menos dos versiones, la NCCN mantiene esta metodología con un nivel de evidencia 2B y especialmente indicada en pacientes con tumores de 2 cm o menos de diámetro. Así mismo, recomiendan ceñirse al algoritmo de mapeo linfático, mediante la inyección cervical, con la técnica propuesta por el MSKCC y estudiando no solo los ganglios centinelas, sino aquellos aumentados de volumen o sospechosos, aunque no hayan captado el colorante vital o el radiotrazador. En caso de que no se identifiquen ganglios con estas características, la recomendación es la disección linfática de la hemipelvis con mapeo fallido. Como bien concluye Frumovitz su editorial: no se necesitan más estudios. Es el momento de hacer lo que nuestras pacientes necesitan.

Adoptar esta nueva metodología no solo permitirá la disminución de la incidencia de linfadenectomías pelvianas innecesarias, sino muy probablemente se podrá considerar en aquellas pacientes con tumores menores de 2 cm y ganglios centinelas negativos, la opción de omitir la parametrectomía y realizar una histerectomía extrafascial, dado el bajo riesgo de infiltración parametrial en este subgrupo de pacientes. Definitivamente un cambio profundo en la manera de tratar esta patología, que hace unos pocos años lucía impensable.

*Cirujano oncólogo, especialista en Ginecología oncológica y Mastología. Servicio de Ginecología Oncológica, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

1)      Frumovitz M. Sentinel Lymph Node Biopsy for Cervical Cancer Patients – What’s It Gonna Take? Gynecol Oncol 2017; 144:3–4.

2)      Vergote I, et al: Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010; 363:943-953.

3)      Kehoe S et al: Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 2015; 386:249-257.

4)      Vergote I, Amant F, Leunen K. Neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer: What kind of evidence is needed to convince US gynaecological oncologists? Gynecol Oncol 2010;119: 1–2.

5)      Wright AA, et al., Neoadjuvant chemotherapy for newly diagnosed, advanced ovarian cancer: Society of Gynecologic Oncology and American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline, Gynecol Oncol 2016;143: 3–15.

6)      Wright AA, et al., Neoadjuvant chemotherapy for newly diagnosed, advanced ovarian cancer: Society of Gynecologic Oncology and American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline, J Clin Oncol 2016;34:1-15.

http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2016.68.6907

7)      Armstrong DK, et al. Gynecologic Oncology, Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer.  N Engl J Med 2006 ;354:34–43.

8)     Levenback CF, et al. Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in women with squamous cell carcinoma of the vulva: a gynecologic oncology group study, J Clin Oncol 2012;30: 3786–3791.

9)      Van der Zee AG, et al. Sentinel node dissection is safe in the treatment of early-stage vulvar cancer, J Clin Oncol 2008; 26: 884–889.

10)    S. Kadkhodayan, et al.  Sentinel node biopsy for lymph nodal staging of uterine cervix cancer: a systematic review and meta-analysis of the pertinent literature, Eur J Surg Oncol 2015; 41: 1–20.

11)    Lennox G, Covens A. Can sentinel lymph node biopsy replace pelvic lymphadenectomy for early cervical cancer? Gynecol Oncol 2017; 144: 16–20.

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Resonancia magnética en cáncer de cuello uterino precoz: nuevas perspectivas

gotaNo hagas lo que sinceramente no quieres hacer. Nunca confundas movimiento con acción.

Ernest Hemingway

English version: Magnetic Resonance Imaging in Early Cervical Cancer: new perspectives

El tratamiento de elección del cáncer de cuello uterino estadio IB1  sigue siendo la histerectomía radical (HR), con tasas de supervivencia libre de enfermedad y global excelentes. Sin embargo un grupo de estas pacientes, con ganglios y márgenes negativos, presentarán criterios compatibles con un mayor riesgo de recurrencia tales como la invasión linfovascular, tamaño tumoral e  invasión profunda del estroma. Tomando en cuenta los criterios de Sedlis y cols,  se considera que aun un tumor de apenas 1 cm de diámetro con invasión linfovascular y afectación del tercio profundo del estroma cervical se beneficiará de radioterapia externa adyuvante1. No obstante, este esquema que incluye la HR y la radioterapia adyuvante presenta una tasa de complicaciones y secuelas a mediano y largo plazo que no es despreciable. Por esta razón surge una interrogante que desde hace unos años se ha intentado descifrar: ¿Es posible predecir en la evaluación preoperatoria clínica, histopatológica e imagenológica cuales pacientes tendrán criterios para recibir radioterapia adyuvante?  Sobre este aspecto Charles Levenback escribió en 2003 lo siguiente: En el M. D. Anderson, un factor fundamental que influye en la decisión de escoger entre la cirugía y la radioterapia para el cáncer cervical temprano, es la probabilidad de recomendar, tras la cirugía,  tratamiento con radioterapia pelviana debido a factores de alto riesgo como ganglios positivos, márgenes positivos o afectación parametrial. La evaluación  previa al tratamiento debe incluir una estimación de la probabilidad de indicar radioterapia postoperatoria posterior a una histerectomía radical. Cuando la probabilidad  supera el 40%-50%, nuestra recomendación por lo general se inclina hacia la radioterapia primaria2.

 En julio de 2016 se publica en Gynecologic Oncology el artículo Treatment outcomes in patients with FIGO stage IB–IIA cervical cancer and a focally disrupted cervical stromal ring on magnetic resonance imaging: A propensity score matching study3. Este interesante trabajo plantea como objetivo analizar los resultados del tratamiento y la morbilidad relacionada con HR seguida por la terapia con radioterapia adyuvante comparada con aquellas que recibieron radioterapia con quimioterapia concurrente (RtQt) primaria,  en pacientes con cáncer de cuello uterino estadios IB-IIA y con signos de disrupción focal del anillo del estroma cervical, en los cortes axiales resonancia magnética (RM) (secuencias T2 ponderadas). Desde el punto de vista estructural, el cuello uterino normal se muestra en la RM, en secuencias T2 axiales, como una imagen circular con un centro hiperintenso (mucosa endocervical) y un anillo hipointenso constituido por el estroma cervical.   La rotura focal de ese anillo estromal (RFAE) se ha relacionado con una infiltración del estroma y un alto riesgo de infiltración incipiente del parametrio, difícilmente detectable en el examen físico4.

Mediante un estudio retrospectivo, Kong TW et al del Gynecologic Cancer Center de la Universidad de Ajou en Suwon, Corea de Sur, recolectaron los datos de 156 pacientes con diagnóstico de cáncer de cuello uterino  (epidermoide, adenoescamoso o adenocarcinoma) estadio IB-IIA con RFAE en las secuencias T2 axiales oblícuas. La pérdida total del anillo hipointenso estromal se consideró como un criterio de infiltración parametrial (estadio IIB) y fueron excluidas del análisis. Las imágenes fueron obtenidas mediante un resonador de 3T y con un protocolo de exploración estándar que incluía cortes axiales del cérvix en forma oblicua (perpendiculares al canal endocervical),  a fin de evaluar el anillo estromal. En el brazo de RtQt se incluyeron 102 pacientes y 54 en el brazo de HR. Las pacientes en el grupo de HR con dos o más criterios de riesgo intermedio en la biopsia de la pieza quirúrgica (invasión linfovascular, tamaño tumoral igual o mayor de 4 cms y invasión estromal mayor del 50%),  se indicó radioterapia adyuvante. Por otra parte, las pacientes con ganglios positivos, márgenes positivos o infiltración parametrial microscópica recibieron radioterapia externa con braquiterapia (en aquellas con márgenes vaginales positivos) con un esquema de quimioterapia con 5-flouracilo y cisplatino. La dosis media de radioterapia fue de 4.930 cGy para radioterapia adyuvante externa y de 8.150 cGy en RtQt primaria.

El manejo estadístico de la muestra permitió equilibrar las covariables en los dos grupos, reduciendo  el efecto del sesgo de selección. Las puntuaciones de tendencias estimadas fueron usadas para hacer coincidir el grupo con RtQt con el grupo de HR.  En base a esta instrumentación estadística, 54 pacientes que se sometieron a RtQt primaria fueron comparadas con 54 pacientes que recibieron HR más radioterapia adyuvante.

En cuanto a los resultados, la tasa de recurrencia local fue de 5,6% y 11,1% para el grupo de RtQt y HR más radioterapia adyuvante, respectivamente (p=0,489).  En cuanto a la recurrencia a distancia fue de 7,4% en ambos grupos (p>0,999). La tasa total de recaída fue de 13% para el grupo con RtQt y de 20,4% para el grupo con HR y radioterapia adyuvante (p=0,302). Como puede apreciarse a pesar de que las tasas de recaídas son proporcionalmente mayores en el grupo RtQt, la diferencia no alcanzó a ser estadísticamente significativa.

 La incidencia de efectos adversos tardíos a nivel genitourinario (grado 3) fue de 0% en el grupo RtQt frente a 14,8%  en el grupo HR más radioterapia adyuvante, diferencia que resultó estadísticamente significativa (p = 0,006).   Sin embargo, no hubo diferencias en las complicaciones hematológicas graves (18,5% en el grupo RtQt vs 22,2% en el grupo con HR y radioterapia adyuvante, p = 0,633); gastrointestinal 1,9% en el grupo con RtQt vs 5,6% en HR y radioterapia adyuvante (p = 0,618) o linfedema de miembros inferiores tardío (grado 3) (3,7% en el grupo con RtQt versus 13,0% en el grupo con HR, p =0,161) entre los dos grupos. Entre las ocho pacientes con efectos genitourinarios adversos, cinco fueron sometidas a intervenciones quirúrgicas urológicas. La supervivencia libre de enfermedad a los cinco años no mostró una diferencia estadísticamente válida, siendo de 83.1%  y 77,4% para el grupo de RtQt y HR más radioterapia adyuvante respectivamente (p =0,228).

En la muy bien documentada discusión, los autores proponen utilizar el criterio del RFAE en las secuencias T2 axiales en RM como una alternativa a la baja acuciosidad de la palpación bimanual parametrial, tomando en cuenta que el valor de predicción negativo, en varias series citadas por los autores,  oscila entre 94-100%.  En particular, en las pacientes  con diagnóstico de cáncer de cuello uterino estadio IB1 con tumores menores o iguales a 3-4 cm que presentan una RFAE en la RM, este hallazgo se relacionó adecuadamente con la infiltración microscópica parametrial, con un valor de predicción positivo de  72,2%.

Así mismo, en una serie citada por los autores5,  se estimaron los resultados clínicos y de costos,  incluyendo la calidad de vida y el costo del tratamiento de cada complicación en un análisis de costo-utilidad, confirmaron que fue menos costo-eficiente cuando se añadió quimiorradiación adyuvante. Por lo tanto, el tratamiento bimodal puede resultar más costoso debido a las complicaciones relacionadas con el tratamiento y la disminución en la calidad de vida.

Si bien es un estudio con ciertas limitaciones en cuanto a la evidencia y a la metodología utilizada en emparejar adecuadamente los grupos analizados, refleja una tendencia muy arraigada en centros de gran experiencia  como el MD Anderson Cancer Center, la cual recomienda determinar en la evaluación previa al tratamiento, en pacientes con estadios IB-IIA, aquellos criterios con un buen peso específico que muestren una alta probabilidad de que tras la histerectomía radical se requerirá de radioterapia adyuvante, con el fin de omitir la intervención e inclinarse por la radioterapia con quimioterapia concurrente de manera primaria. Esta tendencia también se inclina en desarrollar herramientas que permitan reconocer de forma exacta las pacientes con enfermedad menor de 3-4 cms de diámetro sin RFAE y sin extensión extracervical,  las cuales serían las mejores candidatas para ser sometidas a una histerectomía radical como terapia única y sin el riesgo de tener que indicar radioterapia adyuvante, con su innegable impacto en el perfil de tolerancia y morbilidad tardía. La concepción moderna de la precisión en oncología radica no solo en no quedarse corto, sino también no exceder de forma injustificada  el tratamiento.

*Cirujano oncólogo, especialista en ginecología oncológica y mastología. Servicio de Ginecología Oncológica del Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

 

  1. Sedlis A, Bundy BN, Rotman MZ, Lentz SS, Muderspach LI, Zaino RJ. A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 1999;73(2):177-83.
  2. Levenback Ch. Treatment of Early Cervical Cancer. En Gynecology Oncology, MD Anderson Cancer Care Series , P.J. Eifel, D.M. Gershenson, J.J. Kavanagh, and E.G. Silva, Springer, New York 2006.
  3. Kong TW, Lee JD, Son JH, Paek J, Chun M, Chang  SJ, Ryu HS. Treatment outcomes in patients with FIGO stage IB–IIA cervical cancer and a focally disrupted cervical stromal ring on magnetic resonance imaging: A propensity score matching study. Gynecol Oncol 2016; 143: 77–82.
  4. Kaur H, Silverman PM, Iyer RB, Verschraegen CF, Eifel PJ, Charnsangavej C. Diagnosis, staging, and surveillance of cervical carcinoma.  Am J Roentgenol 2003; 180: 1621–1631.
  5. Katanyoo K, Praditsitthikorn N, Tangjitgamol S, Manusirivithaya S, Supawattanabodee B, Cost-utility analysis of treatments for stage IB cervical cancer. J Gynecol Oncol 2014; 25: 97–104.

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La Medicina: la ciencia que alguna vez fue arte

Jorge Sánchez-Lander* 

leyes-de-la-medicinaLo bueno, si breve dos veces bueno; y aun lo malo, si poco, no tan malo.

Baltasar Gracián, Oráculo manual y arte de prudencia, 1647.

 English version: Medicine: science that once was art

La Medicina es un arte que paulatinamente se convirtió en una ciencia. Su principal fuerza impulsora es, y ojalá lo siga siendo,  la compasión. Es en la compasión dónde surge la necesidad de entender el padecimiento humano y sus raíces con el fin de aliviarlo. Desde el primer momento que alguien se acercó para ayudar a un semejante que sufría, nació la Medicina. La intención que movía a un monje cisterciense en la enfermería de la abadía o en cualquiera de las maravillosas escuelas antíguas de medicina musulmana, judía o persa era el profundo respeto por el prójimo. Los conocimientos de biología, botánica, física o anatomía fueron construyendo las bases de un arte complejo y universal. El método de un sangrador y cirujano en la atención de la hidropesía o de un médico romano al reducir la luxación del hombro de un gladiador, fue tomando cuerpo para convertirse en la medicina moderna que hoy conocemos. La difusión de la técnica y del método de los más avanzados maestros permitió que pasara a ser, como la denominó Lewis Thomas, la ciencia más joven.

La Medicina, como toda ciencia debe contar con leyes que permitan comprender los mecanismos que subyacen en el cuerpo y la mente humana. La apasionante fisiología respiratoria que nos explica como el oxígeno es intercambiado, transportado y difundido hasta el más apartado lugar de nuestra anatomía, se rige por leyes. La difusión de los gases, el concepto de espacio muerto y la intrincada estructura de una membrana basal alveolar se comportan según leyes conocidas y otras que aún esperan por ser formuladas. La biomecánica de un tobillo, la precisa contracción del iris o el increíble  proceso  que ocurre en la cavidad gástrica dónde los movimiento peristálticos y antiperistálticos permiten que los alimentos se combinen con una exacta cantidad de ácido y bicarbonato, tienen necesariamente que basarse en una eficiente y constante ley natural.  Gracias a estas leyes se puede predecir la fracción de oxígeno del aire inspirado que debe  utilizarse para elevar a un punto determinado su presencia en sangre o la dosis y ciclicidad con la cual usar  un antineoplásico para eliminar una fracción dada de células tumorales. Esa predicción ocurre en ocasiones con increíble exactitud y la mayoría de las veces con pasmosa aproximación. Las leyes más que elementos inertes y dogmáticos, pasan a ser modelos eficaces para interpretar la naturaleza.

Muchos  han intentado lograr que esa precisión de la biofísica y bioquímica se pueda aplicar al arte de diagnosticar. La figura de un intuitivo clínico, conocedor de la semiología, la fisiología,  la anatomía y muchas otras materias, que llega a un diagnóstico de forma increíble ha cautivado a los médicos por siglos. Les seduce la mítica figura de Osler, Charcot, Kocher o de personajes de ficción como Ben Casey, el trampero John, Mark Greene o Dr. House.  Como bien afirman los clínicos veteranos: el tratamiento es sencillamente aplicar de forma estricta una receta, como quien desea cocinar un buen plato. El verdadero desafío de la medicina es lograr un diagnóstico exacto y sobretodo oportuno.

 Es lo que intenta Siddhartha Mukjerhee en su breve, entretenido y muy elocuente libro The Laws of Medicine: Field Notes from an Uncertain Science1, publicado por TED Books a finales de 2015. Mukherjee, egresado de Stanford, Oxford y Harvard, profesor de medicina y  oncólogo clínico de la Columbia University Medical Center, logra centrar nuestra atención con un refrescante recorrido por hechos históricos cruciales y anécdotas de su ejercicio profesional. En sus páginas, se aventura a formular tres leyes, más como un interesante ejercicio discursivo que por una arrogante pretensión. Toca de forma inteligente temas como la hipervaloración de la evidencia estadística, como uno de los grandes sesgos perceptivos del clínico actual. Describe como una ciencia que cada vez está más ligada a las cifras y a elementos probabilísticos, no debe alejarse de ese rasgo perceptivo silvestre y omnipresente, como lo es la intuición. En su inteligente exposición logra dibujar una estimulante propuesta, considerando la evidencia de una manera amplia y flexible, para que la influencia de los resultados de un experimento tenga el contrapeso del cuestionamiento, sin perder de vista la invariable presencia del sesgo humano.

Un libro que puede leerse en muy pocas horas y que muchos podrán encontrar un disfrute adicional al releerlo detenidamente. Con este nuevo título,  Mukherjee nos invita a unos instantes de introspección sobre un arte que evoluciona a una ciencia cada vez mejor estructurada. Una ciencia vertiginosamente cambiante, que en esa búsqueda puede desviarse erróneamente hacia el camino de una ciencia exacta y fría, alejada de la compasión y de la intuición, lo que será para muchos el fin de la Medicina, al menos como la conocemos.

Caracas, 30 de septiembre de 2016

*Cirujano oncólogo, especialista en ginecología oncológica y mastología. Servicio de Ginecología Oncológica , Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía., Caracas Venezuela.

Referencias:

  1. Mukherjee Siddhartha. The Laws of Medicine: Field Notes from an Uncertain Science. TED Books, Simon & Schuster, New York 2015.

 

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Supresión/ablación ovárica en cáncer de mama: breve recuento histórico

Jorge Sánchez-Lander*

 

“Hay cosas encerradas dentro de los muros que, si salieran de pronto a la calle y gritaran, llenarían el mundo”.

Federico García Lorca

English version: Ovarian Supression/Ablation in Breast Cancer: a brief history

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En 1866, Astley Cooper afirmó que algunos  tumores malignos de mama  se hacían más notorios en el período premenstrual. Paradójicamente, Thomas W. Nunn en 1882 observó  que muchas pacientes, al iniciar la menopausia, presentaban una reducción importante del tamaño tumoral. En 1889 Albert Schinzinger propone la realización de ooforectomías como parte del tratamiento del cáncer de mama, no obstante la presentación de sus observaciones en el Congreso de Berlín en ese mismo año no logró convencer a sus colegas. En Escocia,  George Beatson conociendo la costumbre de granjeros que castraban a las vacas, posterior al alumbramiento, a fin de mantener la secreción de leche, estaba convencido que la lactancia estaba controlada desde el sistema nervioso central. Se dedicó a buscar el nervio que comunicaba el cerebro con la mama, realizando secciones de los nervios espinales y de ramas simpáticas en ovejas que estaban lactando, sin lograr suprimir la lactancia. Beatson, sostenía que los cambios histopatológicos mamarios durante la lactancia eran casi idénticos a los observados en las neoplasias malignas y planteó en su publicación, en The Lancet en 1896, otra hipótesis 1,2. Asegurando que durante la lactancia se inhibían de forma transitoria las menstruaciones, decidió probar suprimir los ciclos mediante la ooforectomía y de esta forma eliminar la proliferación tisular en la mama. Hace sus primeras observaciones en conejas lactando y notó que al remover los ovarios, lograba suspender la lactancia y en la autopsia, meses más tarde,  observó una proliferación del tejido adiposo, es decir como lo expresó en su trabajo: “la leche se convertía en grasa”. En esa misma publicación describe tres casos de pacientes premenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado que registraron una remisión posterior a la ooforectomía, comunicando que una de ellas sobrevivió cuatro años a la cirugía. Para 1928, Striggard descubriría que no existía ese nervio que Beatson buscó de forma frenética, sino que se trataba de una hormona que hoy conocemos como prolactina.

A principios de 1900, a pesar de unos resultados muy esperanzadores, la ooforectomía fue ganando adeptos de forma lenta. La mortalidad relacionada con esta intervención, que no era despreciable, fue su principal impedimento. En 1905, Fouveau de Cournelles y Wintz en 1924 proponen la ablación radiante. Mediante una dosis de alrededor de 1.550 rads, se lograba producir la supresión de la función ovárica a los tres meses. Se inicia una pugna entre los dos métodos de ablación ovárica y para inicios de la década de 1960 muchos centros en Europa, entre ellos el Instituto Gustave Roussy, habían sustituido la ooforectomía por la ablación radiante.

Pero a pesar de la supresión de la función ovárica, muchas pacientes no presentaban una respuesta sostenida y recaían con frecuencia. En 1950 Huggins y Dao proponen la suprarrenalectomía en pacientes previamente castradas, con enfermedad activa y que en la citología vaginal presentaban signos compatibles con actividad estrogénica. Este método se utilizó también en pacientes con enfermedad activa y con más de cinco años de menopausia. La suprarrenalectomía se hizo posible gracias a que las pacientes posteriormente podían recibir tratamiento de sustitución con cortisona, la cual había sido aislada poco tiempo antes por Kendall, Hench y Reichstein trabajo por el cual les concedieron el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1950. La suprarrenalectomía tuvo una corta vida como medida terapéutica para el cáncer de mama principalmente por la alta morbilidad y mortalidad operatoria. Para inicios de los años 1960, la aminoglutetimida, un anticonvulsivante al cual se le descubrieron propiedades como potente inhibidor no selectivo de la esteroidogénesis suprarrenal, conjuntamente con la sustitución a base de cortisona desplazó a la suprarrenalectomía  definitivamente. En 1956 Huggins compartió con Peyton Rous el Premio Nobel de Fisiología y Medicina.

En 1953 Olivercrona, discípulo de Harvey Cushing uno de los alumnos más brillantes de Williams Halsted, y Luft introducen la hipofisectomía transfrontal y transesfenoidal como medida de ablación endocrina en el cáncer de mama. Con esta novedosa intervención, como bien describe Junqueda Avello3: “…se determinaba la supresión de la producción estrogénica a nivel gonadal y suprarrenal al eliminar las hormonas tróficas o estimulantes respectivas (gonadotróficas –FSH y LH- y adrenocorticotróficas -ACTH-) así como la hormona de crecimiento, TSH y prolactina”. Como se puede notar, la hipofisectomía fue, en el campo de la cirugía endocrina,  la mejor expresión del pensamiento ultrarradical predominante en el tratamiento del cáncer de mama de la década de 1950. En Venezuela, en el Instituto de Oncología Luis Razetti, Samuel Darío Urdaneta fue uno de los pioneros de esta técnica.

A finales de la década de 1960, ocurren cambios profundos, entre ellos la introducción de los anticonceptivos orales (ACO). En la búsqueda de la mejor formulación para estos fármacos, el clomifeno y tamoxifeno acaparan la atención como estrógenos candidatos.  El clomifeno, el cual no funcionó como estrógeno, se comenzó a utilizar como un efectivo inductor de ovulación desde 1982.  Por su parte el tamoxifeno, un componente sintético y no esteroideo que actúa como modulador selectivo del receptor estrogénico,  considerado un fracaso como componente estrogénico dentro de una formulación de los ACO, fue probado en pacientes con cáncer de mama avanzado por su creador Arthur Walpole en el Christie Hospital en Manchester en el Reino Unido,  a mediados de la década de 1960. En 1973, los estudios de Craig Jordan en  Massachussetts demostraron su eficacia en tumores RE+. Como se describe en el artículo Tamoxifeno: 50 años después…larga vida al rey4, esta droga pasó de ser una droga decepcionante en la opinión de muchos a convertirse en uno de los fármacos más importante en el tratamiento del cáncer de mama.

Se inician las pruebas en el tratamiento de cáncer de mama avanzado, luego en terapia adyuvante, coincidiendo con las pruebas de Gockermann al comparar el tamoxifeno con el controversial dietiletilbestrol. El tamoxifeno vino a constituir una nueva opción en pacientes con enfermedad  metastásica o como adyuvante en tumores precoces y, a partir de 1998, como medida de prevención del cáncer de mama. Su introducción significó un cambio abismal en la percepción del tratamiento. Gracias a una bien estructurada y comprensible base biológica, la terapia endocrina adyuvante es hoy uno de los campos de mayor investigación y el tamoxifeno sigue siendo, desde hace casi tres décadas, el tratamiento endocrino adyuvante de elección en las pacientes premenopaúsicas con tumores RE+.

En los últimos años, el tratamiento con tamoxifeno ha sido objeto de nuevos esquemas. Si bien ha mantenido su dosificación de forma intacta, con la publicación del estudio ATLAS (Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter) en diciembre de 20125, la extensión a diez años es hoy una alternativa disponible especialmente para pacientes jóvenes que mantienen su función ovárica tras cinco años de tratamiento y que hayan tolerado adecuadamente la droga. Otro subgrupo  con indicación para extensión, son las pacientes menopaúsicas con intolerancia o contraindicación para ser cambiadas a un inhibidor de aromatasa.  Con una muy discreta reducción de las recurrencias (3,7%) y de la mortalidad (2,8%), aún esta opción no termina de encajar como terapia de rutina.

Otra de las opciones es sumar, al tratamiento con tamoxifeno, la supresión/ablación ovárica (SO). La medida de manejo hormonal más antigua en el tratamiento del cáncer de mama en pacientes premenopáusicas, vuelve a explorarse. Desde la publicación de Beatson, han transcurrido 120 años en los cuales no se le ha quitado la vista de encima a los estrógenos y muy especialmente a los ovarios. Para los actuales momentos se considera que puede realizarse una SO mediante la ooforectomía, la ablación con radioterapia o con la administración de análogos agonistas de GnRH. De igual forma, la supresión temporal o definitiva de la función ovárica que incidentalmente ocurre tras la administración de quimioterapia adyuvante, también se considera una forma de SO.

El uso del tamoxifeno o bien de un inhibidor de aromatasa (IA), como el exemestane, con SO encaja perfectamente con el concepto de bloqueo hormonal total, es decir anular el efecto estrogénico modulando su receptor y además inhibiendo su síntesis.

En cuanto a la ooforectomía,  a través de una laparotomía o por vía laparoscópica, es la forma de SO más rápida. Sin embargo es una medida irreversible, la cual no puede indicarse en pacientes menores de 40 años con deseos de fertilidad una vez que concluyan el tratamiento con tamoxifeno por cinco años. Adicionalmente, en este grupo de pacientes con contraindicación absoluta para recibir terapia hormonal de reemplazo, la menopausia precoz podría disminuir la calidad de vida por el impacto en la esfera emocional, sexual, ósea y cardiovascular. No obstante, en pacientes antes de los 35 años, con mutación comprobada BRCA1 o BRCA 2 y posterior a una asesoría genética,  realizar una anexectomía bilateral reductora de riesgo sería una indicación que podría contemplarse. En este caso la SO y la disminución del riesgo de presentar cáncer de ovario, se sumaría como un interesante valor agregado.

La ablación con radioterapia es quizás la medida menos atractiva. Con una tasa de fracaso de alrededor de 35% y los efectos secundarios a mediano y largo plazo a nivel pelviano, son los mayores argumentos en contra. La SO, la cual es irreversible, se logra alcanzar entre los 2 y 3 meses de haber recibido la dosis radiante, lo cual limita aún más su aplicación de rutina.   Quizás la única indicación en la cual se mantiene como una alternativa de rescate, es en pacientes premenopaúsicas con enfermedad RE+ metastásica y cuya condición clínica o por otras razones no sea posible otra forma de SO.

Por su parte la SO con análogos de GnRH, es  la medida más rápida y costo-eficiente en la actualidad. Su excelente perfil de tolerancia, efecto casi inmediato y lo más importante su reversibilidad la hacen la opción más idónea en mujeres jóvenes. Además, estos fármacos permiten una mejor tolerancia al tamoxifeno, al evitar los frecuentes trastornos menstruales durante el tratamiento exclusivo con tamoxifeno.

A partir de la publicación de los estudios SOFT y TEXT6,7, la necesidad de suprimir la función ovárica  se ha convertido en una indicación con un alto nivel de evidencia, gracias a una reducción significativa de 22% en el riesgo de recurrir en el grupo de tamoxifeno con SO (HR: 0,78, p= 0,03). A los cinco años, el 88,4% de las pacientes con tamoxifeno y SO permanecieron sin recaída, en comparación con el 86,4% de las pacientes con solo tamoxifeno, con una diferencia significativa, luego del ajuste por el análisis de Cox (HR:0,75 p=0,02). Sin embargo, la supervivencia global a los cinco años fue de 96,7% en las pacientes con tamoxifeno con SO, en comparación con el 95,1% en  el grupo de tamoxifeno solamente, diferencia la cual no fue estadísticamente significativa. En cambio, en el subgrupo de pacientes de mayor riesgo de recaída, especialmente aquellas sometidas previamente a quimioterapia, la supervivencia global a los cinco años fue de 94,5% en el grupo de tamoxifeno con SO y 90,9% en las pacientes solo con tamoxifeno, diferencia que fue estadísticamente significativa (HR: 0,64 CI, 0,42 a 0,96).  Paralelamente, en el análisis combinado, se demostró que el exemestane sumado a la SO redujo  la recurrencia  en 34% en comparación con una reducción de 22 % con tamoxifeno con SO.

Hoy podemos actuar farmacológicamente sobre la síntesis estrogénica, sobre su receptor o bloqueando su acción en la célula tumoral con altísima precisión. Podemos inhibir la función ovárica,  de forma reversible, con análogos de GnRH apagando  selectivamente y con menor morbilidad, la acción de las gonadotrofinas hipofisiarias  tal y como Olivercrona y Luft lo propusioeron con la hipofisectomía y Beatson con la ooforectomía. Se puede bloquear, también de forma reversible,  la conversión de andrógenos a estrógenos, mediante un inhibidor de aromatasas, bajo los mismos fundamentos que se utilizaron con la suprarrenalectomía y la aminoglutetimida, pero sin generar un Síndrome de Addison. Ante la imposibilidad de lograr una supresión ovárica con análogos de GnRH por la falta recurrente de estos fármacos en Venezuela, la ooforectomía no es la alternativa ideal en pacientes menores de 40 años ya que su irreversibilidad la convierten en una medida excesiva y con efectos secundarios que impactarán negativamente la calidad de vida. Elegir mantener el tratamiento solo con tamoxifeno es una de las opciones más razonables. En cambio en mujeres a cinco o menos años de la edad probable de menopausia, ante la ausencia de análogos de GnRH, la ooforectomía podría ser una opción viable. Inhibir de forma reversible, rápida y eficaz la función ovárica con un fármaco es uno de los mayores avances de nuestro tiempo. Por esta razón, regresar por necesidad en pleno siglo XXI a la ooforectomía, que brillantemente planteó Beatson en 1896,  no solo es inaceptable sino que siempre significará un preocupante retroceso.

*Cirujano oncólogo, especialista en ginecología oncológica y mastología. Servicio de ginecología oncológica,  Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Bibliografía

  1. Beatson CT. On treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896;2:104–7.
  2. Beatson CT. On treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896;2:162–5.
  3. Junceda Avelo E. Cáncer de mama. Ed. Universidad de Oviedo, 1988.
  4. Cortiñas Paula. Tamoxifeno: 50 años después…larga vida al rey. https://intervalolibre.wordpress.com/2012/09/13/tamoxifeno-50-anos-despues-larga-vida-al-rey/
  5. Francis PA et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Eng J Med 2014 DOI: 10.1056/NEJMoa1412379 http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1412379
  6. Pagani O et al. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Eng J Med June 1st 2014. Doi:10.1056/NEJMoa1404037 https://intervalolibre.files.wordpress.com/2012/06/soft-y-text-20141.pdf

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Disección axilar dirigida: una vía hacia la precisión

Jorge Sánchez-Lander*

 

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Es absolutamente imposible escribir esta ciencia con la precisión con la que la entiendo en mi corazón. Sin embargo, aunque las palabras sean insuficientes, los principios deben ser evidentes por sí mismos.

Miyamoto Musashi (1584-1645)

 English version: Targeted axillary dissection: a new pathway to the precision

 La presencia de enfermedad ganglionar sigue siendo el factor pronóstico adverso más importante  en pacientes con cáncer de mama. De hecho, una gran proporción de las pacientes con enfermedad axilar  recibirán quimioterapia neoadyuvante  (Qt-Neo) y se estima que entre el 40 y 75 % de ellas la  terapia sistémica preoperatoria será capaz de erradicar la enfermedad ganglionar. Es por esto que recientemente ha surgido la necesidad de diseñar un abordaje racional en estos casos.    Tomando en cuenta que la disección axilar sigue considerándose la conducta estándar,  en aquellas pacientes con respuesta patológica completa en la axila tras la Qt-Neo no habrá ningún beneficio en cuanto a pronóstico y se registrará una mayor morbilidad.

A principios de abril de 2016 se publica en Journal of Clinical Oncology el artículo Improved Axillary Evaluation Following Neoadjuvant Therapy for Patients With Node-Positive Breast Cancer Using Selective Evaluation of Clipped Nodes: Implementation of Targeted Axillary Dissection1. En este estudio,  Abigail S. Caudle y cols, pertenecientes al MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, introducen una novedosa manera de abordar el manejo quirúrgico de la axila positiva en pacientes sometidas a Qt-Neo. Se incluyeron prospectivamente 208 pacientes, entre 2011 y 2015, con enfermedad ganglionar axilar comprobada por biopsia con aguja gruesa y a quienes se les colocó, bajo visión ecográfica,  un clip en el ganglio positivo sometido a biopsia. Las pacientes recibieron Qt-Neo a base de antraciclinas, administrándose como parte del esquema  taxanos en aquellas con expresión del Her2 Neu en la muestra ganglionar. Cinco pacientes recibieron tratamiento endocrino neoadyuvante. Una vez concluido la Qt-Neo, entre uno a cinco días antes de la cirugía, se posicionó una semilla de I-125 en el ganglio previamente marcado con el clip. De igual forma se administró Tc 99m y azul patente a fin de identificar el o los ganglios centinelas. Todos los ganglios teñidos, radiactivos o aumentados de tamaño fueron considerados como ganglios centinelas (GC). Se confirmó la extirpación del ganglio con el clip y la semilla de I-125 (GM), mediante la realización de una radiografía de la pieza operatoria ex -vivo. Se practicó una disección axilar en 191 pacientes,  biopsia de ganglio centinela en 134 pacientes y una disección axilar dirigida o Targeted Axillary Dissection (TAD) en 96 pacientes. El manejo histopatológico de todos los GC y GM fue similar. Los GM fueron reportados de forma separada y cuando este ganglio además cumplía los criterios para considerarlo un GC, se realizaba adicionalmente la inmunotinción para citoqueratinas.  Se consideraron como ganglios positivos aquellos con cualquier siembra secundaria (presencia de células tumorales aisladas,  micrometástasis y con macrometástasis). Para el análisis estadístico se definió como falso negativo la ausencia de metástasis en el ganglio especificado (GC o GM) con enfermedad en el resto de los ganglios axilares en el vaciamiento axilar.

En los resultados destaca el análisis de los GM, en los cuales se registró una respuesta completa patológica en el 37%. De las 120 pacientes con enfermedad ganglionar, 115 presentaban enfermedad residual en el GM, para una proporción de falsos negativos de 4,2 % (95 % CI,1,4 -9,5). Cuando se compara con las pacientes a las cuales se les realizó solo biopsia del GC más disección axilar,  la tasa de falsos negativos fue de 10, 1%. La tasa de falsos negativos fue de 10% con un solo trazador y de 10,3% con la técnica combinada. Así mismo las tasas de falsos negativos para pacientes con 2 o más ganglios centinelas identificados fue de 10,7% en comparación con 7,7% con menos de dos GC identificados.

En el análisis combinado de los GC y los GM, en seis de las siete pacientes con GC falsamente negativo se identificó enfermedad metastásica en el GM, lo que redujo la tasa de falsos negativos a 1,4% (95% CI, 0,03 -7,3) en comparación con  10.1% en pacientes con biopsia de GC exclusivamente (P =0,03). Los GM y/o GC fueron los únicos ganglios positivos en el 49% de los casos, incluyendo el resto de los ganglios del vaciamiento axilar.  Este hallazgo constituye el principal argumento en contra al uso exclusivamente de la biopsia del GC, ya que teóricamente el ganglio afectado y previamente marcado no sería removido en una de cada cinco pacientes. Llama la atención que en esta serie el 23% de los GM no se incluyeron, por ausencia de tinción o radiactividad, dentro de los GC, coincidiendo de manera muy cercana con el 20% del estudio Z10714. Uno de los factores que los autores consideran como posible causa de esta discordancia fue la presencia de 4 o más ganglios sospechosos en el ultrasonido inicial (Odds ratio, 3.5; 95% CI, 1,5 a 8,1). De las 96 pacientes sometidas a la TAD, es decir a quienes se les removieron los GC más los GM, 85 fueron sometidas a disección axilar. Se registró un solo caso falso negativo (2%) en comparación con 10,6% en la pacientes ganglio centinela exclusivamente, diferencia que no fue  estadísticamente significativa (P=0,13).

Identificar de forma precisa a las pacientes con enfermedad axilar residual posterior a la Qt- Neo, es hoy una verdadera necesidad. Los estudios SENTINA2 y el ACOSOG Z1071 3,4  han sido cruciales en la definición de un nuevo enfoque que sustituya la disección axilar de rutina.   Tomando en cuenta los datos estadísticos disponibles, la Qt-Neo es capaz de eliminar la enfermedad ganglionar en una alta proporción de las pacientes, las cuales estarían en riesgo de ser sometidas a una disección axilar innecesaria, sin ningún beneficio y no exenta de morbilidad. Tal y como ocurre en el cáncer de mama precoz, la disección axilar de rutina, sigue siendo una medida indiscriminada en la mayoría de los casos. Sin embargo hay que reconocer que en estos momentos, para muchos centros de atención, es la única alternativa. La biopsia del ganglio centinela antes o después de la Qt-Neo ha surgido en los últimos años como una opción válida y segura, no obstante la proporción de falsos negativos que ronda entre 5 y 20% sigue siendo para muchos como un tema controversial.  Con esta propuesta de la TAD, que incluye la remoción del o los GC y además la remoción del GM,  luce en una primera mirada, por el bajo nivel de falsos negativos de 2%, una excelente e inteligente propuesta.

Por otra parte, como se describió,  el 37% de las pacientes presentó respuesta total patológica en el GM, lo que refuerza todavía más la necesidad no solo de   remover los GC, sino también los GM, dada la alta probabilidad de presentar enfermedad residual. A partir de 2015 la National Cancer Comprehensive Network recomienda,  como categoría 2A, el marcaje pretratamiento de los ganglios positivos y biopsia con aguja gruesa y la posterior remoción de dichos ganglios. Además aconseja utilizar la técnica de identificación del GC con colorante vital y tecnecio 99m.

Esta propuesta del equipo del MD Anderson Cancer Center viene a ampliar las posibilidades  de identificar, de forma precisa y con baja morbilidad, aquellas pacientes con respuesta patológica completa axilar posterior a QT-Neo y evitar exponerlas a una disección que no aportará ningún beneficio al pronóstico y podría generar secuelas que reducirán la calidad de vida. Por supuesto, algo que preocupa enormemente, sobre todo en países como el nuestro con una mayor proporción de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado, es el costo y la disponibilidad de los dispositivos para alojar la marca metálica en el ganglio que permita iniciar la experiencia propia en nuestros centros y mejorar el nivel de atención de estas pacientes.

*Cirujano oncólogo especialista en ginecología oncológica y mastología. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Caracas, 24 de julio de 2016.

Referencias:

  1. Caudle AS, Yang WT, Krishnamurthy S, Mittendorf EA, BlackImproved DA et al. Axillary Evaluation Following Neoadjuvant Therapy for PatientsWith Node-Positive Breast Cancer Using Selective Evaluation of Clipped Nodes: Implementation of Targeted Axillary Dissection. J Clin Oncol 2016; 34(10):1072-78.
  2. Kuehn T, Bauerfeind I, Fehm T, et al: Sentinel lymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): A prospective, multicentre cohort study. Lancet Oncol 2013;14:609-18.
  3. Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA, et al;Alliance for Clinical Trials in Oncology: Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: The ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical trial. JAMA 2013; 310: 1455-1461.
  4. Boughey JC, Ballman KV, Le-Petross HT, et al: Identification and resection of clipped node decreases the false-negative rate of sentinel lymph node surgery in patients presentingwith node-positive breast cancer (T0-T4, N1-N2) who receive neoadjuvant chemotherapy: Results from ACOSOG Z1071 (Alliance).Ann Surg 2016; 263(4): 802-7.

 

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Preservación de fertilidad en cáncer de cuello uterino: una nueva perspectiva

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Jorge Sánchez-Lander*

 

La primera virtud del conocimiento es la capacidad de enfrentarse a lo que no es evidente.

Jacques Lacan

English version: Preservation of fertility in cervical cancer: a new look

El desarrollo de los procedimientos quirúrgicos de preservación de fertilidad en cáncer de cuello uterino en las últimas dos décadas ha permitido que una importante proporción de pacientes puedan no solo ser curadas de su enfermedad, sino mantener su potencial reproductivo. En junio de 2016 Enrica Bentivegna y cols1. publican en Lancet Oncology el artículo Oncological outcomes after fertility-sparing surgery for cervical cancer: a systematic review, una interesante revisión sobre la seguridad oncológica de los procedimientos preservadores de fertilidad. En él hacen un minucioso recorrido sobre los distintos procedimientos disponibles para el momento: la traquelectomía radical vaginal u operación de Dargent, la traquelectomía simple o conización, la traquelectomía por vía abdominal, laparoscópica o asistida por robot y la quimioterapia neoadyuvante con cirugía preservadora.

 En una revisión de la literatura en inglés y francés publicada entre enero de 1987 y febrero de 2016, insistieron en el análisis de factores como tamaño tumoral, tipo histológico, invasión linfovascular  (ILV) y tipo histológico. Así mismo evaluaron la influencia de los márgenes  en la morbi-mortalidad y el desempeño en preservación de fertilidad. Uno de los aspectos de mayor interés fue el análisis del patrón de recaída y la importancia de la invasión estromal, dos de los aspectos menos estudiados hasta la fecha. Los resultados de su análisis fueron reportados de forma separada según el tipo de procedimiento.

Uno de los aportes más novedosos de esta revisión fueron los datos presentados con el uso de la quimioterapia neoadyuvante y los procedimientos de preservación de fertilidad. Se recolectaron  114 casos, agrupados en 17 series. Ochenta y seis pacientes (75%) tenían enfermedad estadio IB1, mientras que las 28 pacientes restantes presentaban enfermedad  más avanzada (25 estadio IB2 y 3 estadio IIA1).  Dentro de las pacientes con estadio IB1, el 66% (52 pacientes) presentaban tumores entre 2 y 4 cm. Trece pacientes fueron excluidas por afectación ganglionar, progresión de la enfermedad o márgenes positivos. En  total 99 pacientes fueron sometidas a quimioterapia neoadyuvante y preservación uterina.

Casi todas las pacientes recibieron esquemas a base de platino por via intraarterial exclusivamente (femoral o uterina) o bien en combinación con terapia intravenosa. En algunas pacientes se decidió realizar una linfadenectomía previa a la terapia neoadyuvante a fin de establecer el estado ganglionar.

Cuarenta y dos pacientes fueron sometidas a traquelectomía radical, mientras que a 51 pacientes se les realizó una traquelectomía simple, conización en frío o con láser. Para el momento de la publicación dos pacientes estaban en espera de su intervención quirúrgica. Cuarenta y cinco pacientes presentaron una respuesta histopatológica completa o presencia de enfermedad preinvasiva, siete tuvieron una respuesta mayor del 50% y en 31 pacientes se registró una   persistencia tumoral igual o mayor de 3mm. Diecinueve pacientes requirieron algún tipo de terapia adyuvante y 15 fueron sometidas a una histerectomía, por enfermedad residual voluminosa, márgenes positivos o progresión de enfermedad. Seis pacientes (6%) recurrieron, de las cuales 2 fallecieron. Estas seis recurrencias se distribuyeron de la forma siguiente: dos pacientes con enfermedad IB2 y enfermedad residual postquimioterapia neoadyuvante, tres en pacientes con estadio IB1 con tumores entre 2 y 4 cm y una paciente con estadio IB1 y enfermedad menor de 2 cm.

 Se registraron 54 embarazos, observándose una mejor tendencia en las pacientes que fueron sometidas a procedimientos quirúrgicos que no incluyeron una parametrectomía. En dicha serie no se comunica el número de nacimientos vivos y tasas de partos prematuros.

Si bien esta revisión es la mejor documentada que se ha publicado hasta el momento, sus resultados no permiten obtener una aplicabilidad clínica inmediata, sin embargo si se logra delinear de mejor forma los criterios para incluir pacientes con tumores voluminosos en un tratamiento que preserve su fertilidad. Es bien conocido que alrededor de un tercio de las pacientes con estadio IB2 tendrán metástasis ganglionar pelviana y/o para-aórtica para el momento del diagnóstico, en las cuales sería ineludible  el tratamiento con quimio-radiación concurrente. En menor proporción los tumores estadio IB1 con diámetros entre 2 y 4 cm, especialmente con invasión profunda del estroma, presentarán un mayor riesgo de metástasis ganglionar pelviana que las lesiones menores de 2 cm. Es por esta razón que este subgrupo de pacientes con estadio IB1 mayores de 2 cm, es prudente recomendar un procedimiento que permita establecer con certeza el estado ganglionar antes de indicar quimioterapia neoadyuvante complementado con cualquier procedimiento quirúrgico que preserve el útero. Dentro de los métodos que se perfilan está la disección linfática pelviana por vía extraperitoneal o bien la biopsia de ganglio centinela laparoscópica.

En cuanto a la estimación del volumen tumoral, la resonancia magnética se mantiene como el método de elección no solo para evaluar el diámetro y la invasión estromal sino la posibilidad de prever de mejor forma un margen suficiente en el istmo uterino. El tipo histológico sigue siendo uno de los factores limitantes en la selección de las pacientes, manteniéndose los tumores neuroendocrinos como la principal contraindicación.  En tumores adenoescamosos o en los glassy cell, la indicación de un procedimiento preservador de fertilidad debe hacerse de forma muy cautelosa. En el establecimiento de la ILV, especialmente en estadios IB1 menor de 2 cms, los autores plantean la necesidad de realizar conizaciones estadiadoras con el fin de determinar de forma consistente la ILV en pacientes candidatas para un procedimiento preservador, ya que una biopsia en sacabocado no es suficiente para evaluar este aspecto.

Las recomendaciones para el estadios  IB1 menor de 2 cm sin ILV , los autores proponen son una conización con márgenes suficientes o bien una traquelectomía simple, procedimientos con tasas de control de enfermedad muy similares. Es de hacer notar que muy probablemente en muy pocos años con la publicación de los datos de los estudios SHAPE2, ConCerv3 y GOG 2784 la  parametrectomía no será necesaria en pacientes con tumores menores de 2 cm.

En pacientes con enfermedad IB1 con ILV, la traquelectomía vaginal con linfadenectomía laparoscópica u operación de Dargent es la indicación más idónea. La realización de una traquelectomía radical abdominal emerge como una excelente alternativa en equipos de atención sin experiencia en cirugía radical vaginal.

En cuanto a los estadios IB1 entre 2 y 4 cm, dado el mejor perfil de márgenes laterales, la traquelectomía abdominal convencional, laparoscópica o asistida por robot, es la indicación más aceptada en los actuales momentos. Es necesario destacar que se ha comunicado una tasa de recurrencia discretamente mayor en pacientes tratadas por laparoscopia. De igual forma se ha reportado que la operación de Dargent presenta una tasa de recurrencia en este subgrupo de 17%, lo que limita su papel de forma absoluta. El uso de quimioterapia neoadyuvante, en este subgrupo de pacientes, seguido de un procedimiento preservador luce como una opción atractiva, sin embargo en comparación con la traquelectomía radical abdominal, el perfil de tolerancia es mejor para esta última opción. La tasas de recurrencia y de embarazos para la traquelectomía radical abdominal y la quimioterapia neoadyuvante más cirugía fue de 7% vs 6% y 49% vs 69%, respectivamente.  Estos aspectos podrán ser mejor aclarados con la publicación de los estudios NCT02624531 y NCT02323841.

Finalmente, para estadios IB2, un estadio que sigue siendo considerado potencialmente letal, los autores opinan que con los datos existentes y evaluados en su revisión intentar un procedimiento preservador de fertilidad, cualquiera que sea, es inviable.

*Cirujano oncólogo, especialista en ginecología oncológica y mastología. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

1) Bentivegna E, et al. Oncological outcomes after fertility-sparing surgery for cervical cancer: a systematic review. Lancet Oncol 2016;17:e240-53.

2) Planté M, et al. The Shape Trial. http://www.gcig.igcs.org/Spring2012/2012_june_shape_trial.pdf

3) Schmeler KM, Frumovitz M, Ramirez PT. Conservative management of early stage cervical cancer: Is there a role for less radical surgery? Gynecol Oncol. 2011;120:321-5.

4) Covens A, a et al. Protocol GOG 278. http://www.gcis.igcs.org/Spring2012/2012_june_cervix_cancer_committer.pdf.

 

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