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Embarazo después del cáncer de mama

Paula Cortiñas de Sánchez*

Desde que el alba quiso ser alba, toda eres
madre. Quiso la luna profundamente llena.
En tu dolor lunar he visto dos mujeres,
y un removido abismo bajo una luz serena.

Desde que el alba quiso, Miguel Hernández, 1939.

English version: Pregnancy after breast cancer

El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en mujeres, representando el 25% de todas las neoplasias en este género a nivel mundial. Aproximadamente 1,67 millones de nuevos casos han sido diagnosticados para 2012 según Globocan. (1) De todos ellos, cerca del 20% se detectan en mujeres menores de 44 años, mucha de ellas aún sin descendencia. En las últimas décadas, el aumento de los casos en mujeres más jóvenes combinado con el retraso en la edad del primer parto, ha hecho que el embarazo después del cáncer de mama sea un tema de discusión cada vez más frecuente en los foros de tratamiento del cáncer.
La preservación de fertilidad en estas pacientes presenta unas consideraciones específicas. En caso de necesidad de una criopreservación de óvulos o embriones, esta se realiza mediante la inducción de ovulación con protocolos que generen menores niveles de estrógeno durante la estimulación, evitando una progresión de la enfermedad antes de iniciar el tratamiento oncológico. Así mismo, se han utilizado análogos agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) con el fin preservar la función ovárica.
La preservación de fertilidad en la paciente con cáncer de mama es cada vez más frecuente, por lo que es de suma importancia definir el impacto que tendría el embarazo sobre la supervivencia y la recurrencia de la enfermedad, para poder recomendar a la paciente buscar descendencia con tranquilidad. Estas consideraciones revisten una importancia particular en las pacientes con cáncer de mama con receptores de estrógeno y/o progestágeno positivos (RE y RP +) y en pacientes sometidas a tratamiento endocrino adyuvante.

En el año 2011, Hatem Azim y colaboradores (2), realizaron un metaanálisis sobre la seguridad del embarazo posterior al cáncer de mama y encontraron que no se relacionaba con un efecto deletéreo sobre la enfermedad, por el contrario, se observó un aumento significativo de la supervivencia global en comparación con las pacientes que no se embarazaron. Así como el cáncer de mama durante el embarazo se considera de pronóstico desfavorable, pareciera por el contrario que los complejos cambios hormonales e inmunológicos que se producen durante la gestación inciden positivamente sobre la paciente con cáncer de mama tratado. Para explicar este hallazgo, se ha propuesto la teoría de la aloinmunización, ya que las células fetales y las del cáncer de mama comparten antígenos, por lo que el sistema inmunológico de la madre los reconocería como extraños y evitaría el crecimiento de las células tumorales latentes.

En la reunión anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) en junio de 2017, se presentó un estudio multicéntrico y retrospectivo, el de más largo seguimiento que se ha realizado, donde se evaluó el efecto del embarazo posterior a cáncer de mama con un seguimiento promedio de 12,5 años (3). Se evaluaron 1.207 pacientes, 333 embarazadas y 874 pacientes que no se embarazaron. Al comparar ambos grupos, no se observó diferencia en la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con RE+ (HR: 0,94, p=0,68), RE- (HR: 0,75, p=0,10) y en todas las pacientes (HR: 0,85, p=0,15). Tampoco se observó diferencia en la supervivencia global en las pacientes RE+ (HR: 0,84, p=0,32). Sin embargo, hubo una mayor supervivencia global en las pacientes embarazadas con RE- (HR: 0,57, p=0,01) al compararlas con aquellas que no se embarazaron posterior a la enfermedad, lo que dio lugar a un aumento de la supervivencia global de 28% cuando se consideran todas las pacientes en conjunto (HR: 0,72, p<0,029). Los autores concluyen que el embarazo posterior al cáncer de mama no tiene influencia en el curso de la enfermedad y no debe contraindicarse si la paciente lo desea, independientemente del estado de los receptores hormonales.

Es importante tomar en cuenta varias consideraciones. Hasta la fecha, no se ha determinado cual es el intervalo de tiempo seguro después de finalizar el tratamiento oncológico para planificar un embarazo. Pareciera que el embarazo en el corto plazo no es seguro, pero en el largo plazo si lo es. En un análisis de subgrupo realizado en el metaanálisis de Azim y col2, el embarazo posterior a los 2 años no tuvo efectos negativos en términos de recurrencia y supervivencia global, no obstante, antes de los 2 años pareciera tener un efecto deletéreo. Probablemente los procesos de angiogénesis y remodelación mamaria durante el embarazo tendrían un impacto negativo sobre una mama que no está totalmente recuperada.

Igualmente, se debe destacar también lo que se ha denominado el “Efecto de madre saludable” (Healthy mother effect), que considera que solo logran embarazo las mujeres que son más sanas y tienen una menor probabilidad de recaída, por lo que el mejor pronóstico de aquellas que tienen una gestación después del cáncer se debe más bien a una condición de salud basal más ventajosa en comparación con las que no logran embarazarse y no a los efectos propios del embarazo. De cualquier manera, pareciera entonces recomendable esperar al menos dos años después de culminar el tratamiento para lograr el embarazo y dar chance a que se consolide, descartando el riesgo de una recaída.

Por otro lado, el tratamiento del cáncer de mama incluye, en el caso de las pacientes con cáncer de mama RE+, la terapia endocrina adyuvante, que es una contraindicación formal para el embarazo. Este tratamiento requiere al menos 5 años, con una eventual extensión hasta los 10 años, especialmente recomendada en mujeres jóvenes. En la mayoría de las pacientes no es una opción esperar a culminar el tratamiento endocrino adyuvante para luego lograr un embarazo, ya que con la edad aumentan las complicaciones médicas y obstétricas de una gestación. Por esta razón, para valorar la seguridad de suspender el tratamiento adyuvante a los dos años, se está llevando a cabo el Estudio POSITIVE (Pregnancy Outcome and Safety of Interrupting Therapy for Women With Endocrine Responsive Breast Cancer), el cual evaluará si la interrupción temporal después de dos años de la terapia endocrina durante el lapso que requiera la paciente para lograr embarazo y amamantar, reiniciando posteriormente la terapia hormonal adyuvante, tiene alguna incidencia sobre la recaída y el intervalo libre de enfermedad. En el caso de las pacientes con cáncer de mama RE-, en vista de que no requiere tratamiento endocrino adyuvante, la paciente puede embarazarse dos años después de culminar el tratamiento oncológico.
Según estos estudios, es seguro el embarazo después de culminar el tratamiento para cáncer de mama y se puede recomendar una futura gestación en una paciente tratada exitosamente después de dos años. En el caso de las pacientes en tratamiento con tamoxifeno, la recomendación actual es culminar los cinco años de terapia endocrina adyuvante, en espera de los resultados del estudio POSITIVE. Un embarazo antes de ese periodo es una decisión exclusiva de la paciente y, en ese caso, debe reiniciarse inmediatamente la terapia endocrina después del periodo de lactancia.

Hoy en día se considera que una gestación después del cáncer de mama, en pacientes sin enfermedad activa, es segura. Las primeras pacientes que se atrevieron a tener hijos después de enfrentar un cáncer de mama, evadiendo el mito que desestimaba la seguridad de un embarazo, han permitido que cada una de ellas cuente para conformar una valiosa evidencia que actualmente pueda recomendar, sin miedo, completar la descendencia en supervivientes de esta neoplasia. La terapia oncológica se ha ido adaptando paulatinamente a las necesidades de las pacientes que han decidido que la vida, después del cáncer de mama, merece disfrutarse plenamente.

*Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción Humana. Coordinadora del Programa de Prevención de Cáncer de Cuello Uterino Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:
1. Globocan, 2012 IARC. http://globocan.iarc.fr/old/age-specific_table_n.asp?selection=211862&selection=224900&title=Venezuela%2C+que World&sex=2&type=0&stat=1&window=1&sort=0&submit=%C2%A0Execute
2. Azim HA et al. Safety of pregnancy following breast cancer diagnosis: a metaanalysis of 14 studies. Eur J Cancer 2011;47:74
3. Lambertini M et al. Safety of pregnancy in patients with history of estrogen receptor positive breast cancer: long-term follow-up analysis from a multicenter study. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA10066)http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_189078.html

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Nueva terapia para el tratamiento de las oleadas de calor

Paula Cortiñas Sardi*

La vida se expande o contrae de acuerdo a su valor.

Anais Nïn (1903-1977)

English version: New therapy for the treatment of hot flushes

Durante la transición menopáusica y los años subsiguientes, debido al hipoestrogenismo secundario por la depleción ovocitaria, se presentan en la mayoría de las pacientes una serie de síntomas que muchas veces limitan las actividades cotidianas y que requieren ser tratadas. Probablemente el síntoma más molesto son las oleadas de calor que generan, junto con la sudoración y el enrojecimiento cutáneo, un estado disfórico difícil de controlar. La terapia de reemplazo hormonal con estrógenos, y progestágenos asociados si la paciente conserva su útero, es el tratamiento más efectivo para este síntoma.

Sin embargo, la terapia de reemplazo hormonal no puede ser usada en algunos casos. Las pacientes que han padecido cáncer de mama o endometrio, tienen una contraindicación formal para el uso de estrógenos, por ser neoplasias hormonosensibles. En estas mujeres ocurre un hecho adicional: la terapia endocrina adyuvante con tamoxifeno o con inhibidores de aromatasa, así como la insuficiencia ovárica prematura posterior a la quimioterapia, en una significativa proporción de las pacientes jóvenes con cáncer de mama, agravan los síntomas de deprivación estrogénica, haciendo difícil y necesario el manejo sintomático.

Las oleadas de calor que genera el hipoestrogenismo se producen por una activación intermitente, originada a nivel hipotalámico, de los efectores de disipación de calor, que incluyen vasodilatación, sudoración y aumento de la frecuencia cardiaca, para dar lugar a una disminución de la temperatura corporal. La falta de estrógenos provoca cambios en los niveles de algunos neurotransmisores que generan un estrechamiento de la zona de termorregulación, con activación de los mecanismos de disipación térmica como respuesta a estímulos mínimos.

Recientemente se ha descrito un subgrupo de neuronas a nivel del núcleo arcuato en el hipotálamo que coexpresan receptores para estrógenos, kisspeptina, neurokinina B (NKB) y dinorfina. Estas neuronas, llamadas neuronas KNDy, tendrían un papel fundamental en la generación de las oleadas de calor mediadas por disminución de los estrógenos circulantes. Se ha observado que en las mujeres  menopáusicas, se produce una hipertrofia de estas neuronas y un aumento de la expresión de NKB y kisspeptina, que se mantienen suprimidas por la acción del estrógeno a nivel hipotalámico durante la etapa reproductiva de la mujer. Estas neuronas, se proyectan a las regiones preópticas que controlan los efectores de disipación térmica. Específicamente se ha implicado a NKB y su receptor (NK3R) en las oleadas de calor en la menopausia, pues se ha observado que la infusión de NKB en pacientes en edad reproductiva induce  este fenómeno con las mismas características que las que se producen en pacientes menopáusicas.

La medida más efectiva para las oleadas de calor es la estrógenoterapia, que ha sido sustituida, en pacientes con contraindicación para su uso, con otras terapias como inhibidores de la recaptación de serotonina, clonidina, fitoestrógenos, cimicifuga racemosa, entre otros. Estos tratamientos buscan estabilizar los neurotransmisores a nivel hipotalámico para ampliar la zona de termorregulación. La eficacia de estos tratamientos no es igual que la terapia hormonal, además de presentar en algunos casos efectos secundarios molestos, por esta razón, persiste la búsqueda del fármaco ideal que alivie los síntomas en la misma medida que los estrógenos, para poder ser usado en este subgrupo de pacientes.

Julia Prague y colaboradores, en mayo de 2017 publican en la revista The Lancet,  un estudio clínico fase 2, con una muestra distribuida de forma aleatoria, doble-ciego y controlado con placebo, que evalúa el uso de un antagonista del receptor de neurokinina (NK3R), el MLE4901, para el control de las oleadas de calor en pacientes menopáusicas. Se realizó un estudio cruzado con 40 mgr de MLE4901, dos veces al día en el grupo 1 por 4 semanas comparado con placebo en el grupo 2, seguido de un periodo de aclaramiento de 2 semanas y luego 4 semanas el grupo 1 con placebo y el grupo 2 con MLE4901. Se evaluaron 45 pacientes menopáusicas con oleadas de calor severas. El objetivo fue evaluar el número total de oleadas de calor durante las 4 semanas de tratamiento con MLE4901 o placebo. También se evaluó la severidad, la molestia o interferencia de la oleada de calor, los niveles de gonadotropinas, pulsatilidad de la hormona luteinizante y el número de oleadas de calor detectado por un monitor de conductancia de piel.

Los resultados fueron alentadores, el uso de MLE4901 redujo de forma significativa el número de oleadas de calor semanales comparado con placebo: 49,01 episodios con placebo (95% IC: 40,81-58,56) y 19,35 episodios con MLE4901 (15,99-23,42), p<0,0001, con una reducción del 45% en el número de oleadas de calor. También el tratamiento redujo la severidad, la molestia asociada y la interferencia en las actividades diarias de la sintomatología vasomotora. Para realizar una medida objetiva del efecto del tratamiento, se realizó una medición de la conductancia de la piel con un monitor de Bahr, la cual también mostró una disminución con el uso del antagonista de NK3R. El cumplimiento del tratamiento fue adecuado, a pesar de la dosificación dos veces al día, y no se reportaron eventos adversos serios asociados. Un pequeño grupo de participantes tuvo una elevación transitoria de las transaminasas, aparentemente sin significación clínica.

A pesar de que se necesitan estudios con un número mayor de pacientes y un periodo de observación más prolongado, los cuales están en curso, pareciera que este nuevo fármaco es una alternativa más para las pacientes que no puedan, o no desean, utilizar terapia de reemplazo hormonal para el tratamiento de las oleadas de calor. Además de aumentar el número de pacientes y el tiempo de observación del tratamiento, es preciso evaluar si los efectos de atenuación de las oleadas de calor se mantienen en el tiempo, pues en algunos tratamientos no hormonales, se ha descrito una disminución del efecto con el tiempo, es decir, se produce un efecto rebote por tolerancia al fármaco.  Igualmente, se requiere evaluar este tratamiento en pacientes con cáncer de mama y terapia endocrina adyuvante, especialmente, la eventual interacción medicamentosa y la mejoría de los síntomas en el tratamiento con tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa, sumado al hipoestrogenismo derivado de la insuficiencia ovárica prematura, que son importantes inductores de la inestabilidad termorreguladora. También, es importante aclarar si la elevación transitoria de las transaminasas es un efecto secundario que limite su indicación, especialmente con el uso  prolongado de MLE4901.

Es necesario esperar los resultados de los estudios en marcha con este nuevo fármaco, no obstante, se perfila como una muy interesante y novedosa opción para el tratamiento de los síntomas vasomotores de la deprivación estrogénica en pacientes con contraindicación hormonal. En muchas de las pacientes tratadas por cáncer de mama, en tratamiento endocrino adyuvante, es fundamental la adherencia al tratamiento durante diez años, por lo que el manejo de las oleadas de calor ayudará a garantizar el cumplimiento del mismo. Este nuevo fármaco podría consolidarse como una alternativa no hormonal eficaz, capaz de brindar una adecuada calidad de vida en las pacientes menopáusicas.

*Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción Humana. Coordinadora del Programa de Prevención de Cáncer de Cuello Uterino Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

  1. Rance NE et al. Modulation of body temperature and LH secretion by hypothalamic KNDY (kisspeptin, neurokinin B and Dynorphin) neurons: a novel hypothesis on the mechanism of hot flushes. Front Neuroendocrinol 2013:34(3): , doi:10.1016?yfrne.2013.07.003
  2. Prague JK et al. Neurokinin 3 receptor antagonism as a novel treatment for menopausal hot flushes: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017;389:1809

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Anticoncepción oral y riesgo de cáncer: análisis de la nueva evidencia

Jorge Sánchez Lander*

Paula Cortiñas Sardi**

 

Se suele desconocer lo que se tiene más cerca.

Rosanna Di Turi, El Libro del Ron, Caracas 2015

English version:  Oral Contraceptives and Cancer Risk: Analyzing the New Evidence

Los anticonceptivos orales (ACO) se han convertido en la medicación con mayor prescripción en los EEUU en mujeres entre 18-44 años de edad1. Una medida farmacológica con un favorable impacto en la disminución de la mortalidad materno-infantil a nivel global y de forma mucho más marcada en los países en vías de desarrollo. Desde el punto de vista social, los ACO han sido un factor determinante en el logro de una mayor libertad, desarrollo  y equidad para las mujeres.

Los beneficios contraceptivos, al permitir el empoderamiento de la mujer gracias a la capacidad de planificar su descendencia en base a sus deseos y condiciones de vida, son indiscutibles. Así mismo los aportes no contraceptivos, como la disminución de riesgo en patologías neoplásicas como cáncer de endometrio y ovario, son cada vez más notables. Sin embargo, como toda medicación utilizada en pacientes sanas, presenta exigencias en cuanto a tolerancia y seguridad mucho más estrictas que aquella medicación dirigida a solucionar una patología, por ejemplo la hiperlipidemia, la hipertensión arterial o la diabetes mellitus.  La tolerancia a los efectos secundarios o al aumento del riesgo para cualquier patología, son mejor aceptados, por ejemplo, en un antihipertensivo que con una vacuna o un ACO. De manera que es un hecho real que toda intervención farmacológica, en mujeres sanas, va a estar escrutada por una lupa de mayor aumento. Hay, sin duda, una mayor exigencia en la evaluación estadística del riesgo y se requiere  una evidencia más robusta que mida, de manera confiable, la eventual relación con las nuevas formulaciones de ACO. Se ha convertido en una necesidad ineludible responder a una sociedad con mayor acceso a la información y con interés en conocer el perfil de riesgo de cada medida que se asuma.

Se puede afirmar que desde hace unas tres décadas, se registra una favorable tendencia caracterizada por lograr un perfil de vida más saludable, a través de una nutrición adecuada, ejercicio sistemático y la prevención de los dos enemigos principales de la población mundial como son el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo este interesante fenómeno puede venir matizado por una cancerofobia extrema que va moviéndose de forma caprichosa en un espectro atizado por una excesiva presión mediática, a favor o en contra del uso de ACO. Es ahí donde el médico tiene el desafío de convertirse en un elemento de equilibrio, que responda de forma veraz, basado en la evidencia disponible, las interrogantes que cada mujer tenga a la hora de considerar iniciar el uso de ACO.

La evidencia recopilada hasta la fecha, en cuanto a la relación en el riesgo de padecer cáncer mamario o ginecológico, se puede dividir en aquella publicada antes y después de 2012. Con la publicación de los resultados de grandes estudios de cohortes, como el  Oxford Family Planning Association (Oxford-FPA) en 20132, el del Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study3 (RCGPS) en 2017 y el meta-análisis de Gierisch JM  y cols de la Duke University en Carolina del Norte4 (MDU), publicado en 2013, se ha generado un punto de inflexión interesante.  La nueva evidencia se presenta de forma más cuidada, en cuanto a la metodología para la inclusión y análisis de los datos. De igual forma se evidencia , en estos tres estudios, un franco interés en apuntar a evaluar el riesgo con las nuevas formulaciones e ir interrumpiendo progresivamente una data existente que preponderantemente utilizaba formulaciones, en cuanto a la dosis de etinilestradiol (EE), ostensiblemente mucho más altas que las formulaciones actuales. Específicamente en el meta-análisis de Gierisch, uno de los criterios de inclusión fue evaluar estudios publicados a partir del año 2000 y lograr una data lo más cercana a las formulaciones vigentes. En el Oxford-FPA el reclutamiento se realizó entre 1968 y 1974, y la mayoría de mujeres (67 %) utilizaron ACO combinados con 50 mcgr de EE, 18% de ellas con menos de 50 mcgr de EE, 2% con dosis mayores a 50 mcgr y 13%  utilizaron solo progestágenos. En vista de este cambio, necesariamente se van a observar variaciones en los próximos años  en las tendencias estadísticas del riesgo, que serán un mejor reflejo del uso de las formulaciones vigentes.

ACO y riesgo para cáncer de mama:

La percepción general que existe sobre la eventual relación entre el aumento del riesgo de padecer cáncer de mama entre las usuarias de ACO, sigue siendo un fuerte patrón de pensamiento. Sin embargo se ha registrado un cambio en las tendencias estadísticas, en base a la nueva evidencia disponible. En el MDU, que incluyó 76 estudios, con más de 100 sujetos por estudio, se registró un muy discreto aumento del riesgo para todos los estudios (OR: 1,08 CI: 1,03-1,17)  y para todos los estudios realizados en EEUU (OR: 1,03, CI: 0,93–1,14), este último sin alcanzar una diferencia estadísticamente significativa.  No se encontró relación entre el riesgo y el tiempo de uso (1 mes – 120 meses), no obstante con una heterogeneidad en la muestra  importante. Se estimó de forma proporcional un aumento del riesgo de 0,89%, cifra evidentemente más baja que la obtenida para riesgo atribuible en el RCGPS que se ubicó en 3%.

En el análisis de los datos del Oxford-FPA no se demostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama en usuarias de ACO independientemente del tiempo de duración de la medicación, inclusive por encima de los 8 años. Resultando en un RR de 1,0 (CI: 0,9-1,1) para el análisis consolidado de todas las duraciones.

En cuanto al análisis del riesgo en usuarias, relacionado al tiempo transcurrido desde la última toma, no se evidenció un aumento del Riesgo Relativo (RR), oscilando entre un RR de 1,1 ( CI: 0,9-1,4) con menos de dos años y 0,9 (CI: 0,8 -1,2) para aquellas con más de 28 años desde la última toma. En el RCGPS se registró un aumento de la tasa de incidencia, estadísticamente válida, en usuarias actuales y recientes, con menos de 5 años de la última toma (RR 1,48, IC 1,10-1,47), el cual se va corrigiendo progresivamente para alcanzar un RR de 0,75 (CI; 0,60-0,93) por encima de los 35 años desde la suspensión.

Cáncer de cuello uterino y ACO:

Si bien la evidencia reciente apunta a una elevación del riesgo de cáncer de cuello uterino entre usuarias de ACO, los estudios disponibles no han logrado establecer de forma consistente este riesgo entre usuarias sin infección persistente por Virus de Papiloma Humano (VPH). El modelo de carcinogénesis basado en la infección persistente por VPH, es quizás el modelo con mayor solidez para explicar los eventos que conllevan a la transformación maligna a nivel de las células de la zona de transformación. Si bien se ha propuesto como mecanismo la acción de los estrógenos como cofactores promotores de la carcinogénesis iniciada por el virus, para explicar esta eventual relación, esto aún no encaja satisfactoriamente con una explicación convincente. No obstante tanto el Oxford-FPA y el RCGPS han comunicado un aumento significativo del riesgo entre usuarias del ACO.

Para el Oxford-FPA este incremento es dependiente del tiempo de exposición, con una elevación progresiva a partir de los dos años (RR: 2,3; CI: 0,8-7,1) y que alcanza, para todas las duraciones, un RR de 3,4 (CI: 1,6-8,9). Este aumento mostró una tendencia entre usuarias por más de seis años, que registra un pico a partir de los dos años de la última toma (RR: 5,3; CI: 2,2-15) y desciende muy paulatinamente a los 12 años o más de la última dosis (RR: 3,2; CI: 1,0-10,2).

Para el RCGPS, el riesgo atribuible  fue de 25,2%, un riesgo ostensiblemente mayor que en otros estudios. En cuanto al tiempo transcurrido desde la última toma, se registró una tendencia diferente al Oxford-FPA con un aumento de la tasa de incidencia, estadísticamente significativa, en usuarias actuales y recientes (menos de 5 años) de 2,34 (CI: 1,24-4,34) y que se corrige  de forma progresiva, hasta alcanzar  una tasa de incidencia de 0,51 (CI: 0,16-1,67) más allá de los 35 años del último uso.

En el MDU, se mostró un aumento del riesgo para cáncer de cuello uterino con un OR de 1,29 (CI: 0,88–1,91) y para carcinoma in situ (CIS) con un OR: 2,54 (CI: 0,95–6,78), los cuales no fueron estadísticamente significativos. En cuanto a la relación con el tiempo de uso, en mujeres con infección por VPH, se comunicó un aumento estadísticamente significativo entre usuarias  entre 5 a 9 años (OR: 2,82; CI: 1,46-5,42)  y para usuarias con 10 o más años (OR: 4,03; CI: 2,09-8,02). En  mujeres  sin infección por VPH, se reportó un aumento del riesgo que no alcanzó una diferencia estadísticamente significativa (OR: 1.21; CI: 0,91–1,61) y que no mostró relación con el tiempo de uso.

En un estudio publicado en 2016 por el European Prospective Investigation into Cancer And Nutrition5, realizado en 308.036 pacientes, el uso de ACO por más de 15 años se asoció con un aumento de riesgo para NIC3/CIS (HR: 1,6) y cáncer de cuello uterino (HR: 1,8). Sin embargo este grupo de trabajo estimó que el apego a esquemas de pesquisa y prevención primaria, a través de la vacunación profiláctica contra VPH, permitiría contrabalancear de manera eficiente este riesgo y evitar que un grupo importante de mujeres no pudieran obtener los importantes beneficios contraceptivos y no contraceptivos, especialmente en la disminución de otras neoplasias como endometrio, colon y ovario.

Cáncer de ovario, endometrio y colon en relación a uso de ACO:

Uno de los mayores beneficios no contraceptivos de los ACO, es a través de la disminución del riesgo para el cáncer de ovario, la neoplasia ginecológica más letal y que carece de un modelo de pesquisa eficiente. Se estima que desde hace más de 50 años cerca de 200.000 casos nuevos y 100.000 muertes han sido evitados por el uso difundido de ACO6.  Hoy en día se considera que el uso de ACO, es la medida más eficaz en la disminución del riesgo de cáncer de ovario que existe, después de la anexectomía de intervención de riesgo, solo reservada para mujeres con alto riesgo genético.

En los resultados del Oxford-FPA, se evidencia una sólida y persistente disminución del riesgo para cáncer de ovario y endometrio. En relación al tiempo de uso, se registró un RR de 0,5 (CI: 0,3-0,7) para cáncer de endometrio y de 0,5 (CI: 0,4-0,7)  para cáncer de ovario, para todas las duraciones. Este efecto se observó a partir de los dos años de uso y se mantuvo de forma significativa hasta los 20 años después de la última toma para cáncer de endometrio (RR 0,4; CI: 0,2-0,7) y hasta los 28 años para cáncer de ovario (0,6; CI: 0,3-0,9). Estos datos coinciden con el RCGPS en su reporte de 2017, en el cual se evidenció que el uso de ACO se relacionó con una reducción de  34,3 %  de los casos esperados de cáncer de endometrio y de 33,6 % para cáncer de  ovario. De igual forma para el MDU, se registró un efecto protector estadísticamente significativo para cáncer de endometrio con un OR: 0,57 (CI: 0,43–0,77) para todos los estudios incluidos y  un OR: 0,34 (CI: 0,25–0,47), para los estudios realizados en EEUU.

En cuanto al cáncer de endometrio y colon, dos de las neoplasias con mayor incidencia en la mujer, la disminución del riesgo se considera uno de los  beneficios con mayor alcance epidemiológico. Para cáncer de colon, la reducción del riesgo reportada en el MDU, para todos los estudios, fue estadísticamente significativa (OR: 0,86 CI: 0,79–0,95). Esta disminución de riesgo no alcanzó una diferencia significativa en los estudios realizados en EEUU, por una discreta diferencia en el intervalo de confianza (OR: 0,83 CI, 0,69–1,01). Por su parte, para el RCGPS, la disminución porcentual de los casos esperados, entre las usuarias de ACO, fue de 19,1 %.

En relación a otras neoplasias, el RCGPS reportó una marcada disminución del riesgo de cualquier patología neoplásica de  4,2%, de 26,4% para neoplasias linfo-hematopoyéticas, de 12,5% para esófago-estómago y de 18,7% para cáncer hepático y vesicular. Por el contrario se evidenció un aumento del riesgo atribuible para cáncer de piel excluyendo el melanoma de 9% y de 7,2% solo para melanoma maligno. Para cáncer de tiroides se registró un aumento del riesgo atribuible de 5,8%.  Respecto al cáncer de pulmón,  el riesgo atribuible se elevó entre usuarias en un 16,8%, algo preocupante en una patología de alta incidencia y con una tendencia con un ascenso alarmante a nivel global. Sin embargo cuando se diferenció el riesgo de cáncer de pulmón en usuarias de ACO entre no fumadoras y fumadoras, se evidenció un IRR (Incidence Rate Ratio) de 0,73 (CI: 0.42 -1.26) y 1.34 (CI: 1.06 – 1.69), respectivamente. Esto permite interpretar que el aumento del riesgo atribuible para cáncer de pulmón, esté más en relación con el hábito tabáquico que con el uso de ACO.

El riesgo es un hecho inherente a la vida. La cuantificación del riesgo, a través de las cada vez mejor estructuradas herramientas estadísticas y de registro, es un elemento muy representativo, pero puede resultar estático y debe ser contrastado con otros aspectos.  Una mirada inteligente del riesgo pasa por considerar los posibles beneficios o perjuicios de asumir una medicación con un perfil de riesgo dado. La pregunta que debemos hacernos ante una mujer que nos pide nuestra opinión sobre si iniciar un plan de anticoncepción oral o no, es si los beneficios contraceptivos y no contraceptivos exceden de forma evidente los posibles riesgos. De esta forma la toma de decisiones estará finalmente en las manos de una mujer orientada por su médico. Si bien  la evidencia en cuanto al uso de ACO ha cambiado hacia una visión más segura y equilibrada, aún el patrón de percepción sigue anclado en considerar a los ACO, como los sospechosos habituales. Indicar un ACO en base a la evidencia más reciente y a las características clínicas de la mujer, es lo que debe preponderar. Negarle la oportunidad de los beneficios contraceptivos y no contraceptivos basados en una visión miope y estrecha será tan inconveniente como desestimar los eventuales riesgos.

*Cirujano oncólogo , especialista en ginecología oncológica y mastología. Servicio de Ginecología Oncológica. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

** Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción Humana. Coordinadora del Programa de Prevención de Cáncer de Cuello Uterino Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Cogliano V, et al F. Carcinogenicity of combined oestrogen-progestagen contraceptives and menopausal treatment. Lancet Oncol 2005;6:552–3.
  2. Vessey M, Yeates D. Oral Contraceptive use and cancer: final report from the Oxford-Family planning Association contraceptive study. Contraception 2013:88:678
  3. Iversen L. Lifetime cancer risk and combined oral contraceptives: the Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study. Am J Obstet Gynecol 2017. pii: S0002-9378(17)30179-5. doi: 10.1016/j.ajog.2017.02.002
  4. Gierisch JM, et al. Oral Contraceptive Use and Risk of Breast, Cervical, Colorectal, and Endometrial Cancers: A Systematic Review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013; 22(11): 1931–43.
  5. Roura, E., Travier, N., Waterboer, T., de Sanjosé, S., Bosch, F. X., Pawlita, M., … & Gram, I. T. (2016). The Influence of Hormonal Factors on the Risk of Developing Cervical Cancer and Pre-Cancer: Results from the EPIC Cohort. PloS one, 11(1), e0147029.
  6. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and oral anticonceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23257 women with ovarian cancer and 87303 controls. Lancet 2008;371:303

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Carcinogénesis y replicación de células madre: una nueva perspectiva

Paula Cortiñas Sardi*

“Me gusta imaginarme a San Pedro sentado en una banqueta junto a una ventanilla en la que se puede mirar hacia abajo, hacia la tierra”.

Milan Kundera. La broma, 1984

English version: Carcinogenesis and stem cells replication: a new perspective

El cáncer es el resultado de la acumulación de mutaciones  y alteraciones de la expresión de los genes controladores,  que determinan un aumento de la proliferación celular. Estas mutaciones pueden tener varios orígenes:

  1. Ambiental: un gran número de estudios epidemiológicos han demostrado que la exposición a ciertos agentes pueden aumentar el riesgo de desarrollar cáncer.
  2. Hereditario: estudios en gemelos y en familias con un mismo tipo de cáncer han demostrado que algunas mutaciones relacionadas con tipos de cáncer específico, son hereditarias.
  3. Errores en la replicación del ADN: recientemente, se ha destacado como una nueva explicación del origen del cáncer, que explicaría por qué las neoplasias son más frecuentes en unos órganos que en otros1.

Según Cristian Tomasetti y Bert Vogelstein, cada vez que una célula madre (CM) normal se divide, ocurren tres mutaciones, por lo que el riesgo de cáncer durante la vida en cada tejido se correlaciona de forma importante con el número de divisiones celulares que suceden en las CM de esos tejidos. Es decir, que los tejidos con un elevado número de divisiones de sus CM tienen un mayor riesgo de desarrollar una neoplasia. Entonces, los errores de replicación, según los autores, es el factor que tiene la mayor influencia en la etiología del cáncer: “los cambios genómicos ocurren más por casualidad, durante la replicación del ADN, que como resultado de factores que promueven la carcinogenésis”1. Estos errores se producen en las CM de cada tejido, que son las encargadas de mantener su arquitectura, y son ellas las que dan origen a los tumores.

Para probar esta hipótesis, los autores evaluaron la incidencia de cáncer en 69 países,  con una representación de las dos terceras partes de la población mundial, sometidos a diferentes exposiciones ambientales, evaluando diecisiete tejidos diferentes de los que se conoce el número de divisiones de las CM2. Al correlacionar el riesgo de cáncer en un tejido específico con el número de divisiones de las CM durante toda la vida de ese tejido, se encontró una alta correlación, con una media de 0,8 (entre 0,67 a 0,84), y en el 89% de los países una correlación mayor de 0,7.  Al aumentar el rango de edad evaluada, se eleva la correlación, ya que el riesgo de cáncer asciende exponencialmente con la edad, debido  a la mayor acumulación de divisiones de las CM. Esto explica por qué, en una población imaginaria, sin mutaciones hereditarias y en un ambiente sin agentes carcinógenos, debido a que “la replicación sin errores es incompatible con los principios biológicos de la evolución”, cerca del 40% de las mutaciones serían atribuibles a errores en la replicación. Esto significa, que los tejidos que tienen mayor número de divisiones, es decir, mayor actividad de las CM, tendrían una mayor cantidad de mutaciones acumuladas con una acentuada contribución de este factor en la etiología del cáncer.

Para separar los efectos de los errores de replicación de los factores hereditarios o ambientales, los autores proponen una Calificación de Riesgo Adicional (ERS: Extra Risk Score), que es el producto del riesgo de padecer un tipo de cáncer durante la vida por el número de divisiones de las CM1. Si el ERS de un tejido es alto, se espera que los factores ambientales o hereditarios tengan un impacto mayor sobre el riesgo de desarrollar una neoplasia, lo que se demuestra en el estudio pues los tejidos con mayor ERS fueron aquellos en los que se conocen factores hereditarios o ambientales bien definidos, como el cáncer de colon asociado a síndrome de Lynch, cáncer hepatocelular asociado a VHC, entre otros. Sin embargo, en los tumores con ERS bajo, como el cáncer de páncreas, carcinoma de intestino delgado o cáncer de pulmón en pacientes no fumadores, no pareciera haber ningún otro factor de riesgo ambiental o hereditario, sino solo los errores de replicación. Es decir, el desarrollo de tumores con ERS bajo en un paciente pareciera ser debido solamente, según palabras de los mismos autores,  a la “mala suerte”.

En los cánceres en cuya etiología está involucrado un virus, como el caso de todos los tipos de cáncer asociados a VPH, la proporción de mutaciones que genera el virus le confiere una contribución mayor del 60%, en el caso del cáncer de cuello uterino y el VPH tipo 16, es decir, que el origen ambiental de este tipo de cáncer tiene un peso mayor que el origen hereditario o de replicación. Lo que lo hace, como ha sido demostrado desde el punto de vista epidemiológico, sensible a la prevención primaria a través de la vacunación contra VPH y el control de otros factores ambientales de riesgo asociados.

En el caso de la mama, la contribución de los factores ambientales es menor del 15%, siendo el origen replicativo el factor etiológico que más genera este tipo de neoplasia2. Según este ensayo, desde el punto de vista práctico, la prevención primaria no pareciera tener mucha influencia, pero la detección de casos en etapas iniciales se convierte en la estrategia de prevención más adecuada.

Se describen al menos cuatro fuentes de mutaciones por errores en la replicación: efectos cuánticos en el apareamiento de las bases, errores cometidos por las enzimas polimerasas, deaminación hidrolítica de las bases y daños producidos por los radicales libres generados de forma endógena.   Se desconoce si los errores de replicación, que según estos resultados contribuyen mayoritariamente al desarrollo del cáncer, se producen por algún factor distinto al azar, pues falta por dilucidar muchos elementos del funcionamiento celular relacionado con la replicación. Probablemente en un futuro se describan más factores que predisponen a algunos pacientes a desarrollar este tipo de cánceres que se cree actualmente son producto del azar, parte de la intensa polémica generada por estos estudios.

Acertadamente, los autores concluyen, que el reconocimiento de un tercer factor etiológico como es la mutación por error de replicación, “no disminuye la importancia de la prevención primaria, sino que enfatiza que no todos los  cánceres pueden ser prevenidos evitando factores de riesgo ambientales”.  La prevención primaria no es la única estrategia disponible para evitar el cáncer, pues la prevención secundaria, es decir, la detección e intervención terapéutica temprana de una neoplasia, podría ser la única alternativa en el cáncer debido en una mayor proporción a mutaciones por errores de replicación.

El revuelo que han generado estos estudios no debe desestimar años de investigación epidemiológica y recomendaciones en prevención de cáncer. La verdadera evolución radica en cambiar el enfoque y seleccionar qué tipos de cáncer son realmente susceptibles de prevención primaria o secundaria y enfilar los esfuerzos y recursos, con expectativas reales, para trabajar en ese sentido, además que seguir investigando para descifrar si los errores de replicación tienen un origen distinto al esquivo azar y, sobre todo, que puedan ser susceptibles de prevención o tratamiento.

* Especialista en Ginecología, MSc en Reproducción. Coordinadora del Programa de Pesquisa de Cáncer de Cuello Uterino de Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela

Referencias:

  1. Tomasetti C, Vogelstein B. Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions. Science 2015;347:78.
  2. Tomasetti C, Lu L, Vogelstein B. Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science 2017;355:1330.

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¿Es posible la prevención primaria del cáncer de mama?

Paula Cortiñas Sardi*

fotos-reino-unido-2011-308“Por eso ser sincero es ser potente;

de desnuda que está, brilla la estrella;

el agua dice el alma de la fuente

en la voz de cristal que fluye de ella”.

Cantos de vida y esperanza.

Rubén Darío. 1904.

 

English version: Primary prevention of breast cancer: is it possible?

El cáncer es una enfermedad multifactorial. En ella coinciden varios elementos que hace que una mutación, heredada o adquirida, genere una serie de eventos celulares que permitan la inmortalización de la célula neoplásica, originando un tumor maligno.

Se han identificado diferentes factores asociados al desarrollo del cáncer de mama y como en todas las enfermedades, existen factores no modificables, como el sexo, la edad, la paridad, la edad de menarquia y de menopausia, que aumentan el riesgo de padecer cáncer de mama y que la paciente no puede hacer nada para modificarlos. Sin embargo, existen factores modificables que son susceptibles de manipulación y es donde debe enfocarse la prevención primaria de esta y otras neoplasias.

Rulla M Tamimi y col, publicaron un interesante estudio en el American Journal of Epidemiology, en diciembre de 2016, donde se evaluó el riesgo atribuible a diferentes factores modificables y no modificables para desarrollar cáncer de mama, y el impacto que tendrían, las medidas preventivas, en la disminución del riesgo de padecer esta neoplasia1.

Para evaluar la influencia  de estos factores sobre una determinada condición o enfermedad, es útil el Porcentaje de riesgo atribuible a la población (Population Attributable Risk Percentage-PAR%), que se define como la proporción en la incidencia de la enfermedad que podría ser prevenida si un factor es evitado, es decir, cuál es su contribución y en cuánto se disminuiría este riesgo si se lograra evitar su influencia.

En este estudio, se evaluaron los factores de riesgo de 8.421 casos de cáncer de mama en una población de 121.700 mujeres pertenecientes al Nurses´ Health Study. Se incluyeron los siguientes factores: historia familiar de cáncer de mama, historia personal de patología mamaria benigna, índice de masa corporal (IMC) a los 18 años, cambio en el peso desde los 18 años, edad de la menarquia, paridad y edad del primer nacimiento. Así mismo se incluyeron la edad de la menopausia, uso de terapia de reemplazo hormonal (TRH), nivel de actividad física, historia de lactancia, altura y consumo de alcohol.  Se calculó el PAR% para cada uno por separado y de forma combinada.

Durante el análisis de los resultados, se encontró que la menarquia a una edad más temprana (12 años o menos), un menor IMC a los 18 años, aumento de peso mayor de 2 Kg después de los 18 años,  consumo de alcohol, uso actual de terapia de reemplazo hormonal y mayor talla, son los factores que se asociaron con un mayor riesgo de padecer cáncer de mama en la menopausia.

Los autores reportan, que el factor de riesgo modificable con mayor PAR% es  el aumento de peso mayor a 2,1 kg desde los 18 años, con un valor de 18,7%, que se eleva a 23,9% si solo se toma en cuenta el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos (RE+) y 10,7% para cáncer de mama con receptores de estrógeno negativos (RE-). El uso actual de TRH, no así el uso en el pasado, tiene un PAR% de 10,1% seguido del consumo excesivo de alcohol con un PAR% de 5,9%.  La reducción de riesgo para desarrollo de una neoplasia mamaria, si se lograra modificar cada uno de estos factores, sería equivalente al porcentaje de PAR% de cada uno de ellos.

Si se corrigieran todos los factores de riesgo modificables, ya mencionados, se lograría una PAR% global de 34,6% que significaría la prevención de poco más de un tercio de los casos nuevos de cáncer de mama. Si se toma en cuenta el cáncer de mama RE+, el PAR% sería de 39,7% comparado con 27,9% en el caso del cáncer de mama RE-. Es decir, que la modificación de estos factores tiene un impacto considerable sobre el cáncer de mama en general y un poco mayor en el cáncer de mama hormono-dependiente.

Cuando se toman en cuenta todos los factores de riesgo evaluados, los modificables como los no modificables, la incidencia de cáncer de mama invasivo en mujeres menopáusicas se estimaría en 324 x 100.000 mujeres-año. Si se eliminaran los factores de riesgo modificables,  la incidencia estimada sería de 210 x 100.000 mujeres-año, es decir, que se evitarían 114 casos x 100.000 mujeres-año, lo que supondría una reducción del 35% de la incidencia de cáncer de mama, solo con medidas de prevención primaria. Por esta razón los autores recomiendan que los “mensajes de salud pública destaquen la importancia de minimizar la ganancia de peso durante la edad adulta, evitar el consumo excesivo de alcohol, promover la lactancia materna cuando sea posible y estar físicamente activa, para evitar el cáncer de mama, así como muchas enfermedades crónicas”.

Además de la realización de la mamografía de pesquisa como prevención secundaria,  para lograr un diagnóstico precoz, la prevención primaria del cáncer de mama también es posible. En pacientes con alto riesgo de desarrollar una neoplasia maligna mamaria, atribuibles a un conjunto de factores no modificables, es de suma importancia lograr minimizar  aquellos modificables para así disminuir la probabilidad de padecer cáncer de mama.

La obesidad es un problema de salud a nivel mundial, responsable de un amplio abanico de enfermedades. Pareciera que el aumento de peso progresivo hasta la menopausia es el factor de riesgo más importante para el desarrollo del cáncer de mama. Es necesario entonces incorporar hábitos de vida saludables que mejoren el peso corporal y como consecuencia, eviten el desarrollo de una serie de enfermedades con una alta mortalidad y alto índice de discapacidad.

La prevención primaria de las enfermedades, entre ellas el cáncer, comienza en la infancia y la adolescencia, no sólo con las inmunizaciones, entre ellas contra el VPH y la hepatitis B, sino con la promoción de la actividad física y de una buena alimentación para mantener un peso adecuado. La prevención primaria del cáncer es posible y debe ser promocionada.

*Especialista en Ginecología, MSc en Reproducción. Coordinadora del Programa de Pesquisa de Cáncer de Cuello Uterino de SaludChacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

Tamimi RM et al. Population attributable risk of modifiable and nonmodifiable breast cancer risk factors in postmenopausal breast cancer. Am J Epidemiol 2016;184(12):884.

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La diana inquieta: la inmunoterapia del cáncer

Paula Cortiñas Sardi*

 

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“Era como estar sentados dentro de un enorme tambor que tocara un gigante, y nos mirábamos mudos, tiritando y confiando en que nuestro caparazón no fuera destrozado”.

 

La historia del señor Sommer.  Patrick Süskind. 1991.

English version: The restless target: cancer immunotherapy

 

El sistema inmunológico tiene un sofisticado aparato de vigilancia que evita la entrada de agentes infecciosos a los tejidos del cuerpo y que impide que las células malignas se reproduzcan, eliminándolas cuando apenas se inicia su transformación. Durante la carcinogénesis se produce una acumulación de mutaciones genéticas, así como cambios epigenéticos, que generan una pérdida de la regulación de los procesos celulares que conlleva a la inmortalización celular. Estos cambios dan lugar a neoantígenos que hacen que las células tumorales sean reconocidas como distintas a las células normales. Para que exista una respuesta inmune efectiva contra las células neoplásicas, se deben cumplir los siguientes pasos del ciclo de inmunidad contra el cáncer1:

  1. Liberación de neoantígenos por parte del tumor.
  2. La captura y procesamiento de los neoantígenos por parte de las células dendríticas (CD).
  3. Activación y preparación de las células presentadoras de los antígenos y linfocitos T en los ganglios.
  4. Migración de los linfocitos T al tumor.
  5. Infiltración de los linfocitos T
  6. Reconocimiento de las células neoplásicas por parte de los linfocitos T.
  7. Destrucción de las células cancerosas.

¿Qué sucede desde el punto de vista inmunológico en los pacientes con cáncer?  Se ha descrito  un proceso inmunológico dinámico en relación con el cáncer compuesto de tres fases: eliminación, equilibrio y escape2.  Durante la fase de eliminación, el sistema inmune identifica las células neoplásicas y las elimina. En la fase de equilibrio, las células neoplásicas no son eliminadas, pero el sistema inmune permite un crecimiento controlado, siendo esta fase la más larga.   En la fase de escape,  hay evasión inmune y el cáncer se hace clínicamente evidente.

En pacientes con cáncer el sistema inmune no funciona correctamente, debido a que los neoantígenos no son reconocidos como extraños y en lugar de producirse una respuesta inmunológica de defensa, se genera una respuesta inmunológica de tolerancia, pasando de la fase de eliminación a la de evasión. Los tumores tienen mecanismos de resistencia como evasión inmune local,   tolerancia inducida y disrupción de la señalización de los linfocitos T. De forma paralela se registran otros  procesos como edición inmune, que produce células tumorales menos antigénicas2. Estos mecanismos dan lugar a una supresión en el microambiente tumoral que se denomina función inmunostática. Estudios recientes determinan que este es el paso limitante para la resistencia inmune de los tumores.

Del comportamiento inmunológico en el cáncer, surge la inmunoterapia como una opción real de tratamiento, cuyo objetivo es hacer que se lleve a cabo de forma efectiva el ciclo de la inmunidad contra el cáncer y permitir que el sistema inmunológico del paciente elimine el tumor.  Sin embargo, en la procura de esta meta, se tropieza con la delgada línea que divide una respuesta inmunológica eficaz contra las células malignas de una indeseable reacción autoinmune que elimine células sanas.

Las diferentes inmunoterapias han sido diseñadas para actuar de forma específica en alguno de los pasos que comprenden este ciclo.  Según el proceso que afecten se dividen en varios grupos:

  1. Reconocimiento de antígenos: las vacunas aumentan la presencia de antígenos reconocidos como extraños. Se han evaluado diferentes tipos de vacunas, como péptidos cortos, células tumorales, vacunas con células presentadoras de antígeno modificadas (células dendríticas del paciente) como sipuleucel-T  para cáncer de próstata, con pocas aplicaciones clínicas hasta el momento. Las vacunas en cáncer, a diferencia de las vacunas diseñadas para enfermedades infecciosas, utilizan antígenos del paciente y se administran de forma terapéutica, no profiláctica, lo que puede aumentar las reacciones autoinmunes. El problema de las vacunas contra el cáncer pareciera ser la escogencia del antígeno ideal, que genere anticuerpos específicos contra el tumor. Sin embargo, según los resultados hasta el momento con la aplicación de ciertas vacunas terapéuticas, el reconocimiento del antígeno no pareciera ser la solución al problema de la activación inmune contra el cáncer.
  2. Terapia oncolítica viral3: utiliza virus que se replican dentro del tumor y lo eliminan. Destruye las células tumorales  directamente y promueve una respuesta sistémica inmune contra el tumor a través de la liberación de antígenos tumorales. El agente que hasta ahora se ha desarrollado con éxito es Talimogene laherparepvec (T-VEC), utilizado en melanoma avanzado.
  3. Terapia celular adoptiva, Adoptivecell therapy (ACT)3: se utilizan linfocitos obtenidos de la sangre del paciente o directamente del tumor, se activan in vitro y se reinfunden nuevamente al paciente con una mezcla de   Este tratamiento permite evitar la tolerancia a las células malignas generando unos linfocitos T más ávidos por el tumor. Se han realizado ensayos clínicos en melanoma, sarcoma sinovial y neoplasias de linfocitos B con una significativa regresión tumoral.
  4. Control de la activación de los linfocitos T:esto se logra con un anticuerpo que inhibe la unión del antígeno 4 asociado a los linfocitos T (Citotoxic T- lymphocyte associated antigen 4-CTLA4), inhibidor potente de la activación de los linfocitos T, a su ligando.  El ipilimumab es un anti-CTLA4 que permite la desinhibición de la respuesta de los linfocitos T promoviendo la formación de linfocitos T específicos y no específicos contra el tumor. Lamentablemente, se han descrito muchos efectos secundarios debido a la respuesta amplificada inespecífica.
  5. Bloqueo del inmunostato tumoral: la molécula PD-L1 al unirse a  la PD1 (Programmed Death 1) genera una respuesta de supresión inmunológica. Se han desarrollado varios anticuerpos anti-PD-L1 y anti-PD1, como nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, que generan una rápida respuesta anti-tumoral.  Tienen una menor toxicidad que los agentes anti-CTLA4 por lo que han sido aprobados para su uso en melanoma, cáncer de pulmón, renal y  mama. Se están evaluando otras moléculas como la Proteína LAG3 (Lymphocyte activation gene 3) y la proteína TIM3 (T cell immunoglobulin and mucin domain-containing 3) que pudieran ser blanco de terapias para mejorar la inmunidad antitumoral.

Otros tratamientos inmunológicos aplicados en cáncer son las citoquinas, como las interleuquinas (IL) y el interferón (IFN), que activan de forma inespecífica el sistema inmunológico. También se han utilizado los anticuerpos monoclonales que, si bien no mejoran la respuesta inmunológica del paciente,  se unen a ciertas moléculas que favorecen, a través de diferentes mecanismos, el crecimiento tumoral,  evitando esa acción específica mediante la muerte de la célula neoplásica.

La terapia inmune con un solo agente no ha resultado eficaz en la mayoría de los pacientes, razón por la cual se ha propuesto la combinación de agentes como una aproximación más eficaz al tratamiento del cáncer. Se han combinado terapias que utilizan agentes que activan a los linfocitos T con supresores de la función inmunostática, por ejemplo: ipilimumab con nivolumab, con resultados alentadores. Pueden utilizarse de forma simultánea agentes  antineoplásicos como la ciclofosfamida, que disminuye la población de linfocitos T reguladores, con inhibidores del inmunostato tumoral para potenciarse mutuamente, aunque pueden aumentar la toxicidad del tratamiento como se ha visto en estudios clínicos. También se ha ensayado la combinación de activadores de linfocitos T con anticuerpos monoclonales como ipilimumab con bevacizumab, un anti-VEGF, con resultados favorables en pacientes con melanoma avanzado.

De igual manera, comprender la biología de la cada paciente con respecto al ciclo de la inmunidad contra el cáncer a través de marcadores inmunológicos, permitirá en un futuro diseñar una terapia individualizada para lograr un respuesta inmune específica en cada caso.

Todavía hay mucho camino que recorrer en el desarrollo de la inmunoterapia del cáncer, sin embargo, se perfila como una herramienta prometedora porque potencia mecanismos fisiológicos para evitar el crecimiento y la progresión de las células tumorales, lo que garantizaría la eliminación más efectiva de la enfermedad de forma sostenida y con una menor toxicidad que con los tratamientos convencionales.

*Especialista en Ginecología, MSc en Reproducción. Coordinadora del Programa de Pesquisa de Cáncer de Cuello Uterino de SaludChacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Chen DS, Mellman  Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013;39:
  2. Shore ND. Advancer in the understanding of cancer immunotherapy. BJUInt 2015;116:321
  3. Farcona S et al. Cancer immunotherapy: the beginning of the end of cancer? BMC Medicine 2016;14:76.

 

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Evaluación ecográfica de masa anexial sospechosa

Paula Cortiñas Sardi*

“El teléfono no suena. Un silencio sin promesas llena indefinidamente el aire. Pero yo no tengo prisa. No hay por qué apresurarse. Estoy preparado. Puedo ir a cualquier parte.”

 Haruki Murakami. Sputnik mi amor.

English version: Ultrasound evaluation of suspected adnexal mass

El ultrasonido es el método diagnóstico de elección para la evaluación de las masas anexiales.  Su sensibilidad y especificidad, en manos experimentadas y de acuerdo a criterios morfológicos definidos, supera el 90%, con un área bajo la curva de 0,917 para la definición de lesiones malignas1.  La importancia de predecir el riesgo de que una masa anexial sea maligna,  permite diseñar el tratamiento más adecuado para la paciente y facilitarle así la atención por especialistas en el área de ginecología oncológica.  La supervivencia global en pacientes con cáncer de ovario se ve incrementada en un 30% si el tratamiento es realizado un equipo con experiencia, en un centro especializado, que se adhiere a las pautas del NCCN2.

Para unificar criterios y facilitar la detección de tumores de ovario malignos, el grupo IOTA (International Ovarian Tumor Analysis) ha sistematizado la descripción de la ecomorfología de las masas anexiales, diseñando diferentes índices para estimar la probabilidad de que una masa anexial sea benigna o maligna. En un estudio publicado en abril de 20161 por Timmerman D y cols, en la revista American Journal of Obstetrics and Gynecology realizan un análisis utilizando, lo que el grupo ha denominado las Reglas Simples (Simple Rules), las cuales sirven para caracterizar un tumor ovárico evaluando  cómo se correlacionan con una lesión benigna o maligna.

Quiste unilocular

Quiste unilocular

 Las reglas simples que caracterizan a una masa anexial benigna son:

  • B1: quiste unilocular
  • B2: componentes sólidos presentes, pero menores de 7 mm
  • B3: Presencia de sombra acústica
  • B4: Tumor multilocular de paredes lisas con diámetro menor de 100 mm.
  • B5: sin flujo vascular en la evaluación Doppler.

 

Ascitis pelviana

Ascitis pelviana

Las reglas simples que caracterizan a una masa anexial maligna son:

  • M1: Tumor sólido irregular
  • M2: Presencia de ascitis
  • M3: Presencia de al menos 4 estructuras papilares
  • M4: tumor sólido ó multilocular irregular con diámetro mayor de 100 mm
  • M5: flujo vascular abundante en la evaluación Doppler

La presencia de cualquier B, sin ninguna M, indica que la masa es muy probablemente benigna. Por el contrario, la presencia de cualquier M, sin B, indica que el tumor tiene una alta probabilidad de ser maligna. Si hay una combinación de M y B, se requieren estudios adicionales, aunque en el análisis presentado en este estudio, según el tipo de característica presente hay mayor o menor probabilidad de que se trate de una neoplasia maligna.

La ventaja de las Reglas Simples, es que son características ecográficas fácilmente identificables, reproducibles y que permiten obtener resultados concluyentes hasta en el 76% de los casos. En el análisis de cada regla, la presencia de un quiste unilocular fue la característica que mejor se correlacionó con una masa anexial benigna, mientras que la presencia de ascitis fue la característica que mejor se asoció con una masa anexial maligna. Según la correlación de cada característica o regla, y su presencia o ausencia durante la evaluación ecográfica, se plantea la siguiente clasificación de riesgo de malignidad:

  1. Muy bajo riesgo (0-0,2%): ninguna M y más de dos B
  2. Bajo riesgo (0,2-3%): ninguna M y dos B ó ninguna M y B1
  3. Riesgo intermedio (3-5%): no M y una B (distinta a B1).
  4. Riesgo elevado (5-78%): no M ni B ó menos M que B ó igual M que B.
  5. Riesgo muy elevado (42-99%): más M que B.

Una vez que se ha identificado una masa anexial con alto riesgo de ser una patología maligna, es importante evaluar la extensión de la enfermedad3. Se debe descartar la presencia de carcinomatosis abdominal, a nivel parietal, visceral y en mesenterio. Los implantes metastásicos se caracterizan por ser lesiones hipoecoicas con neoangiogénesis. La presencia de nódulos a nivel del mesenterio predicen una baja probabilidad de citoreducción óptima durante la cirugía, lo cual debe ser tomado en cuenta por el cirujano y es una información que aporta de manera confiable la evaluación ecográfica y que puede pasar desapercibida en una evaluación laparoscópica inicial. La interfase líquida que genera la presencia de ascitis, facilita enormemente la visualización de los implantes a nivel pelviano y abdominal, hallazgo que se relaciona adecuadamente con una siembra peritoneal difusa.  La infiltración a nivel del epiplón se aprecia como imágenes nodulares hipoecoicas, vascularizadas y de bordes irregulares. Sin embargo, como limitante los tumores muy voluminosos pudieran dificultar una buena exploración de la cavidad abdominal.

También es importante detectar la presencia de adenopatías a nivel abdominal, explorando la aorta, la cava y los  vasos ilíacos, estructuras fácilmente identificables. Los ganglios con infiltración neoplásica se evidencian como imágenes hipoecoicas redondeadas con vascularización periférica y con pérdida del hilio graso. Igualmente es necesario evaluar la presencia de metástasis a nivel hepático, que suelen ser imágenes redondeadas hipoecoicas con bordes irregulares. En algunas ocasiones, estas lesiones pueden presentarse como masas ecogénicas.

Aunque la evaluación preoperatoria de una masa anexial sospechosa requiere otros estudios paraclínicos, como la tomografía o la resonancia, la ecografía, que es un método económico y asequible, puede dar información de utilidad en la fase preoperatoria.

En lugares remotos o de bajos recursos, donde no es posible utilizar otros métodos diagnósticos, el uso adecuado y sistematizado de la ecografía para la detección de una masa sospechosa de malignidad y de criterios de extensión extrapelviana, se convierte en una herramienta esencial para decidir una referencia oportuna a un centro especializado con el fin de mejorar la supervivencia de las pacientes con cáncer de ovario.

*Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción, IVIC.

Centro de Especialidades de Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clinica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Timmerman D et al. Predicting the risk of malignancy in adnexal masses based on the Simple Rules from the International Ovarian Tumor Analysis Group. Am J Obstet Gynecol.2016 Apr;214(4):424-37.
  2. Bristow RE et al. Adherence to treatment guidelines for ovarian cancer as a measure of quality care. Obstet Gynecol 2013;121(6):1226.
  3. Fisherova D. Ultrasound scanning of the pelvis and abdomen for staging for gynecological tumors: a review. Ultrasound Obstet Gynecol 2011;38:246.

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Manejo de los síntomas climatéricos en pacientes con cáncer de mama

Paula Cortiñas-Sardi*

Ilustración: Aroadnas Sánchez Cortiñas“Y a veces cuando la noche es lenta

los miserables y los mansos

recogemos nuestros corazones y vamos

a mil besos de profundidad.”

 

Leonard Cohen. A mil besos de profundidad.

English version: Management of menopause in patients with breast cancer

La incidencia de cáncer de mama se eleva a partir de los 50 años de edad,  sin embargo, en Venezuela alrededor del 40% de los casos serán diagnosticados en mujeres por debajo de esa edad y a nivel mundial un 32% según datos de Globocan 2012. Cuando se presenta en mujeres jóvenes hay una alta probabilidad de que se produzca, como efecto secundario del tratamiento, una menopausia temprana o un hipoestrogenismo inducido por el bloqueo de la función ovárica, con un abanico de posibilidades de tratamiento menor que las pacientes que no tiene contraindicación para el uso de tratamiento de reemplazo hormonal (TRH) . El cáncer de mama es en la mayoría de los casos una neoplasia hormono-dependiente y hasta el momento no hay suficiente evidencia que avale la seguridad del uso de TRH, ni siquiera en los tumores receptores hormonales negativos.

El tratamiento de la menopausia en pacientes con antecedentes de cáncer de mama debe enfocarse en dos objetivos: mejorar la sintomatología y disminuir el riesgo de desarrollar enfermedades a largo plazo producto de la falta de estrógeno a edades tempranas.

Manejo de los síntomas vasomotores: las oleadas de calor se producen por un estrechamiento de la zona de termorregulación inducido por alteraciones en los niveles de serotonina y norepinefrina como consecuencia de la abrupta disminución de los estrógenos a nivel del sistema nervioso central. Las pacientes con insuficiencia ovárica inducida por quimioterapia, cirugía o por análogos agonistas de la GnRH, experimentan síntomas más severos que los que se reportan en la menopausia natural. El tratamiento más efectivo son los estrógenos; sin embargo, dada la contraindicación absoluta, se pueden utilizar otros tratamientos que regulan los cambios de los neurotransmisores que generan las oleadas de calor. Los tratamientos más efectivos son:

  1. Cimicifuga racemosa: se une a los receptores de serotonina mejorando los síntomas climatéricos. Es la única terapia natural que ha mostrado utilidad en el control de los síntomas vasomotores en pacientes con cáncer de mama con y sin tratamiento con tamoxifeno1,2. El resto de las terapia naturales como la vitamina E, isoflavonas de soya, melatonina no tienen efectos en el control de los síntomas.
  2. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)3: fluoxetina, sertralina, citalopram, escitalopram, paroxetina. Este último no debe utilizarse en pacientes en tratamiento con tamoxifeno hasta que no hay evidencia sólida de que no afecta la eficacia del tratamiento anti-estrogénico, como se mencionó en un artículo anterior en este portal4.
  3. Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN): venlafaxina, desvenlafaxina, mirtazapina, moclobemida y bupropion. Dentro de la IRSN los que han demostrado mayor efectividad son venlafaxina y desvenlafaxina. Los ISRS e IRSN son el tratamiento de elección en pacientes con síntomas vasomotores que tengan asociado algún trastorno del humor como depresión o ansiedad.
  4. Gabapentina: como análogo del ácido g-aminobutírico regula la actividad hipotalámica. Tiene como efecto secundario la somnolencia, por lo que se recomienda, administrarlo en las noches, en pacientes con síntomas vasomotores e insomnio.
  5. Agonistas dopaminérgicos: destaca la metildopa, usado en algún momento en pacientes hipertensas y con sintomatología climatérica, actualmente no se recomienda  por la alta incidencia de efectos secundarios que limitan la terapia a largo plazo.
  6. Agonistas adrenérgicos: se ha utilizado la clonidina, pero sus marcados efectos secundarios como hipotensión, insomnio, sequedad mucosa y depresión, limitan su indicación solo en pacientes hipertensas que toleren la medicación.

Manejo de síntomas genitourinarios: la atrofia genitourinaria es una consecuencia a mediano y largo plazo del hipoestrogenismo, afectando la actividad sexual y aumentando la incidencia de infecciones vaginales y urinarias. El tratamiento inicial se realiza con lubricantes en gel o policarbofil. Si no mejora la sintomatología se pueden utilizar estrógenos locales de baja absorción a la mínima dosis posible pues hay evidencia de que no inciden sobre la recurrencia de la enfermedad mamaria, como se comentó en un artículo de este portal5.

Manejo de la sexualidad: el 90% de las pacientes con cáncer de mama tienen algún tipo de trastorno sexual. Aunque es un tema complejo, es necesario explorarlo y mejorar las condiciones locales y de aspecto físico que pudieran incidir en el buen desempeño sexual. Es necesario referir a la paciente a un sexólogo si no mejora con las medidas iniciales.

Prevención de osteoporosis: Toda paciente que vaya a ser sometida a tratamiento con inhibidores de aromatasa, debe ser evaluada para establecer el riesgo de osteoporosis: determinación de condiciones médicas de riesgo para osteoporosis, realización de densitometría ósea basal y en controles sucesivos, además de una determinación de parathormona (PTH) y niveles de vitamina D. En pacientes en tratamiento con tamoxifeno no es necesario realizar prevención con bisfosfonatos, ya que esta droga tiene acción estrogénica a nivel óseo similar a la conocida con raloxifeno.

Las recomendaciones para toda paciente con cáncer de mama son6:

  1. Nutrición saludable y ejercicio de regular, que incluya tonificación muscular con usos de pesas ligeras.
  2. Suplemento oral de calcio (1.000 mgr/d) y de vitamina D (800-1.000 U/d).
  3. Reducir el consumo de alcohol, gaseosas y evitar el uso de tabaco.
  4. Uso de bisfosfonatos en pacientes con densitometría ósea que reporte un T score < -2 o con dos o más factores de riesgo para osteoporosis. Se recomienda ácido zoledrónico en las pacientes pre-menopáusicas y bisfosfonatos por vía oral en el caso de las pacientes post-menopáusicas que vayan a iniciar tratamiento adyuvante con inhibidores de aromatasa.

Prevención de enfermedad cardiovascular: el hipoestrogenismo en mujeres jóvenes se asocia a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. En las pacientes con antecedentes de cáncer de mama el tratamiento con quimioterapia, especialmente con antraciclinas, el riesgo es particularmente significativo. Las recomendaciones en este sentido están dirigidas al control de los factores de riesgo cardiovascular:

  1. Mantener un índice de masa corporal por debajo de 25 kg/m2.
  2. Control de lipemia y glicemia.
  3. Dieta baja en grasas y producto cárnicos
  4. Ejercicio aeróbico regular al menos 4 sesiones semanales de 40 minutos cada una.

El aumento de la supervivencia por cáncer de mama obliga a tomar en cuenta todos estos aspectos en la paciente menopáusica para garantizar una mejor calidad de vida, además de que la fuerte tendencia actual de extender el tratamiento endocrino adyuvante por 10 años, exige mejorar la adherencia al tratamiento al controlar los efectos producto del mismo. La paciente debe ser evaluada y tratada en conjunto para garantizar que la terapia oncológica haya logrado su fin último: una mayor expectativa de vida con la mejor calidad posible.

*Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción, IVIC. Centro de Especialidades de Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clinica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

      1. Drewe J et al. A systematic review of non-hormonal treatments of vasomotor symptoms in climacteric and cancer patients. Springerplus 2015;4:65.

  1. Hernandez G, Pluchino S. Maturitas 2003;44:S59.
  2. Baber RJ et al. 2016 IMS recommendations on women´s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric 2016;19(2):109.
  3. Cortiñas P. Uso de paroxetine en pacientes en tratamiento con tamoxifeno: nueva evidencia. https://intervalolibre.wordpress.com/2016/10/16/uso-de-paroxetina-en-pacientes-en-tratamiento-con-tamoxifeno-nueva-evidencia/
  4. Cortiñas P. Estrógenos locales y el rescate de la feminidad. https://intervalolibre.wordpress.com/2016/03/20/estrogenos-locales-y-el-rescate-de-la-feminidad/
  5. Trémollieres FA et al. Osteoporosis management in patients with breast cancer: EMAS position statement. Maturitas 2016. Online October 6.

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Uso de paroxetina en pacientes en tratamiento con tamoxifeno: nueva evidencia

Paula Cortiñas Sardi*

 

Ariadna Sánchez Cortiñas

Ilustración: Ariadna Sánchez Cortiñas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

“Cuantos oídos debe un hombre tener antes de que pueda oir a la gente llorar.

Cuantas muertes deben suceder hasta que él se de cuenta de que ha muerto mucha gente.

La respuesta, mi amigo, está flotando en el viento

La respuesta está flotando en el viento”.

Bob Dylan

 

Use of paroxetine in patients under treatment with tamoxifen: new evidence

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son frecuentemente utilizados en pacientes con cáncer de mama. Se ha reportado que entre un 25 y 30% de las pacientes los utilizan con indicaciones variadas como la depresión y el tratamiento no hormonal de los síntomas climatéricos, en especial las oleadas de calor, bien sea por la insuficiencia ovárica  inducida por el tratamiento o asociados al uso de la terapia endocrina adyuvante en las pacientes con tumores con receptores de estrógenos positivos (RE+).

El tamoxifeno  (TAM), modulador selectivo del receptor de estrógeno, es una prodroga que se metaboliza a nivel hepático, gracias al sistema citocromo P450, a 4-hidroxitamoxifeno y endoxifeno. Este último es el  más importante producto del catabolismo del TAM por la isoenzima 2D6 (CYP2D6), cuya afinidad por el receptor de estrógeno es cien veces mayor que la del TAM, por lo que esta conversión es vital para ejercer la acción anti-estrogénica a nivel mamario. El uso concomitante de alguna droga que inhiba de forma efectiva la acción de la CYP2D6, disminuiría la acción del TAM en las células mamarias a través del descenso en plasma del endoxifeno.

Los ISRS son inhibidores de la CYP2D6, destacando la paroxetina (Paxil®, Bridelle®) y la fluoxetina como los más potentes, lo que ha sido objeto de estudio a fin de determinar el eventual impacto de la terapia concomitantemente de estos  agentes con el TAM, especialmente en relación a la efectividad del tratamiento endocrino sobre las recidivas y la mortalidad en pacientes con cáncer de mama.

En 2010, se publicó en el British Medical Journal un estudio retrospectivo realizado por Catherine Kelly con un grupo de oncólogos canadienses de la Universidad de Toronto y otros centros de investigación médica, donde se evaluaron pacientes registradas en la provincia de Ontario con cáncer de mama en tratamiento con TAM, que tomaban conjuntamente ISRS. Estas pacientes fueron  comparadas con aquellas que recibían TAM sin un ISRS1. La conclusión del estudio es que entre los ISRS usados en conjunto con TAM, el uso de paroxetina, que es  el más potente inhibidor de la acción del TAM a nivel mamario, se asoció con un aumento de la mortalidad por cáncer de mama hasta del 91% y de la mortalidad por todas las causas hasta un 75%, cuando fue utilizado en más del 75% del tiempo de duración de la terapia con TAM. Los otros ISRS no se asociaron, ni siquiera la fluoxetina que también es un inhibidor potente de la enzima, a un aumento de mortalidad.

Posterior a este estudio, en vista de los hallazgos, se recomendó evitar la paroxetina en pacientes con indicación para el uso ISRS por depresión o alivio de síntomas climatéricos que estuvieran recibiendo TAM, recomendándose otros ISRS que no demostraron afectar la supervivencia de las pacientes objeto de estudio.

En octubre de 2016, se publica en la British Medical Journal una investigación realizada por Macarius Donneyong y colaboradores, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard, en Boston. En este estudio retrospectivo, con pacientes registradas en cinco bases de datos médicas, con un seguimiento promedio de 2,4 años, se comparó la mortalidad global entre las pacientes en tratamiento con TAM y paroxetina o fluotexina con pacientes que tomaban TAM con otro ISRS. Las pacientes fueron divididas en dos grandes grupos: las que recibían un ISRS antes de comenzar el tratamiento con TAM y las que lo iniciaron después de comenzar el tratamiento adyuvante. Dentro de los grupos se compararon las pacientes según el tipo de ISRS utilizado.

En los resultados destaca lo siguiente:

  1. La mortalidad general en las pacientes que tomaron paroxetina y fluoxetina fue 58,6/1.000 personas año y las que tomaron ISRS con menos potencia de inhibición enzimática fue de 57,9/1.000 personas año. Los resultados no muestran diferencias entre los distintos grupos evaluados con respecto a la mortalidad por todas las causas, con un HR global de 0,96 (0,88-1,06).
  2. En un subanálisis comparando paroxetina y los demás ISRS, no hay diferencia con respecto a la mortalidad (HR: 0.96, 0,81-1,12), sin embargo no fue posible establecer la mortalidad por cáncer de mama debido a que la causa de muerte no estaba reportada en todos los registros incluidos en el estudio.
  3. La inhibición de la CYP2D6 por parte de algunos ISRS no deriva en un aumento de la mortalidad por todas las causas en mujeres con cáncer de mama en tratamiento con TAM. Los autores infieren que probablemente esto se deba a que la concentración de endoxifeno, a pesar de la disminución generada por la paroxetina, es suficiente para mantener el efecto deseado a nivel mamario. Sin embargo, en pacientes premenopáusicas, en donde hay producción de estrógeno por parte del ovario, la inhibición de la CYP2D6 pudiera incidir de forma desfavorable en la supervivencia.

Según este nuevo estudio a pesar de que por razones metodológicas se toma en cuenta la mortalidad por todas las causas y no por cáncer de mama, pareciera que la paroxetina y los otros ISRSs podrían ser utilizados en conjunto con el TAM en las pacientes que ameriten tratamiento anti-depresivo o de los síntomas climatéricos sin que esto incida en el curso de la enfermedad.

A pesar de que ambos trabajos no son comparables porque los grupos de estudio difieren de manera importante,  llama la atención que los resultados sean tan contradictorios. Si bien en el trabajo de Kelly en 2010 compara pacientes en tratamiento con TAM y paroxetina versus pacientes solo con TAM, el trabajo de Donneyong coteja pacientes con diferentes tipos de ISRS, pero con una muestra mucho mayor. Cuando se hace el análisis en el trabajo de Kelly, entre las pacientes del grupo que toman ISRS, hay diferencias entre los distintos antidepresivos, siendo la paroxetina el que se asoció a un aumento significativo de la mortalidad, lo cual no sucede en la investigación de Donneyong, donde al comparar todos los grupos de tratamiento con ISRS y TAM, no hubo diferencias.

Igualmente, en un meta-análisis de estudios observacionales realizado en  20143, no se reportó aumento de la mortalidad con el uso de ISRS,  independientemente del nivel de potencia del agente utilizado.

Hacen falta más estudios con una evaluación más exhaustiva, por un periodo mayor y midiendo los niveles de endoxifeno para compararlos entre los diferentes grupos. Además de evaluar la mortalidad por cáncer mama o el intervalo libre de enfermedad entre los diferentes grupos para poder recomendar, en caso de necesidad,  el uso de paroxetina  en pacientes  con TAM. Habría que evaluar igualmente, el impacto del estado menopáusico sobre los diferentes tratamientos, así como la supresión de la función ovárica en conjunto con el tratamiento con TAM en pacientes pre-menopáusicas. Debe aclararse de forma convincente si la inhibición enzimática que produce la paroxetina  tiene o no un impacto negativo  sobre la acción del TAM. Mientras eso ocurra, la indicación de paroxetina concomitantemente con TAM, continúa siendo un riesgo que no es necesario correr, especialmente cuando puede sustituirse por otro ISRS.

*Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción, IVIC. Centro de Especialidades de Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clinica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Caracas, 16 de octubre de 2016

Referencias:

  1. Kelly CM et al. Selective serotonine reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. BMJ 2010;340:c693.
  2. Donneyong MM et al. Risk of mortality with concomitant use of tamoxifen and Selective serotonine reuptake inhibitors: a multi-databased cohort study. BMJ 2016;354:i5014.
  3. Cronin-Fenton DP et al. Metabolism and transport of tamoxifen in relation to ist effectiveness: new perspectives on an ongoing controversy. Future Oncology 2014;10:107.

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Determinación de VPH en patología cervical: aplicaciones clínicas

Paula Cortiñas Sardi*

Dibujo: Ariadna Sánchez Cortiñas

Ilustración: Ariadna Sánchez Cortiñas  Instagram: @o2xygeno

 

 

“¿No lo admites? ¿Te resistes a la idea? No es de extrañar. Es un paso muy largo. No puedes darlo de una sola vez. Es muy densa la vieja niebla y no basta una gran luz para disiparla. Tenemos que encender cien luces pequeñas”.

Patrick Süskind. El Combate y otros relatos. 1995.

English version:  Determination of HPV in cervical pathology: current status

 

Desde hace varias décadas, gracias a las investigaciones de Harald Zur Hausen que le valieron el premio Nobel en el año 2008, se determinó que la infección persistente por el virus del papiloma humano (VPH) es el principal agente causal para el desarrollo del cáncer de cuello uterino. Si bien, toda neoplasia cervical viene siempre precedida de una infección por VPH de alto riesgo,  no toda infección por VPH indefectiblemente dará lugar a un cáncer cervical. Esta asociación dio lugar a la tan conocida y elocuente frase: “El VPH es la causa necesaria, pero no suficiente del cáncer de cuello uterino”. Por esta razón, la detección de los tipos de VPH de alto riesgo a nivel cervical tiene utilidad para identificar mujeres en riesgo y determinar las que deben ser sometidas a pruebas diagnósticas adicionales.

El diagnóstico de las lesiones preinvasivas y malignas del cuello uterino se realiza mediante la evaluación histopatológica de la muestra. Tanto la citología como la detección de VPH son pruebas de pesquisa, no diagnósticas. Si bien la citología permite la evaluación de las células del cuello del útero para la detección de atipias, es la evaluación del tejido en toda su arquitectura lo que permite el diagnóstico definitivo de la lesión observada. La citología, cuya introducción como método de cribado ha permitido la disminución de la mortalidad por cáncer de cuello uterino en más de un 50% en muchas regiones del mundo, reconoce cuáles pacientes deben ser evaluadas de forma más exhaustiva, con colposcopia y biopsia, y quienes pueden seguir sus controles de rutina por la baja probabilidad  de tener una lesión cervical. Las pruebas de detección de VPH, de más reciente introducción, tienen la misma finalidad.

Una infección por VPH de alto riesgo aislada, sin atipias asociadas, no determina la presencia de una neoplasia. En pacientes jóvenes, que han iniciado su vida sexual, es muy frecuente la infección por VPH que, en la mayoría de los casos, se resuelve de forma natural y satisfactoria. El diagnóstico de infección por VPH en edades tempranas, genera referencias innecesarias a colposcopia y sobretratamiento de lesiones que regresarán de forma espontánea en la mayoría de los casos1, además de ansiedad en la paciente y el aumento de los costos derivados de las evaluaciones y/o tratamiento. Es importante aclarar, que el cáncer de cuello uterino es la consecuencia de una infección persistente por VPH que fue capaz de desencadenar toda la cascada de carcinogénesis a nivel del tejido, lo cual sucede en un período mayor de 10 años. Por esta razón, como las infecciones transitorias no se asocian con cáncer de cuello uterino y/o  lesiones preinvasivas,  es preciso establecer en qué escenario es útil detectar la presencia del virus.

Prueba en espejo ( reflex):

Se ha utilizado la detección de presencia de ADN viral en casos de citología ambigua, como el ASC-US (células epiteliales escamosas atípicas de significado incierto). Si el resultado es positivo para VPH de alto riesgo, la paciente debe ser sometida a una colposcopia. Si el resultado es negativo, la paciente puede regresar a su control citológico regular. Esta modalidad se denomina prueba de VPH refleja o en espejo, ya que solo se hace cuando el resultado citológico se ubica en una categoría como ASC-US. Siendo la citología una prueba con una especificidad mayor que la detección de ADN viral, ante una citología positiva, es decir, un resultado que reporte Lesión Intraepitelial de Bajo Grado (LIEBG) o más severa, la prueba de VPH no aportaría ninguna información de utilidad que modifique la conducta ante esta paciente, por lo que debe ser referida a evaluación colposcópica.

Prueba complementaria (Co-test):

La modalidad con la que se introdujo inicialmente la detección de VPH en la pesquisa es el denominado co-test o prueba complementaria, en la cual se le realiza simultáneamente a la paciente citología y detección de VPH. Si la paciente tiene ambas pruebas positivas debe practicarse una  colposcopia. Si la citología es negativa y la detección de VPH es positiva, se repite el co-test en un año o se realiza tipificación de VPH para determinar la presencia de VPH16 y 18, que son los que más frecuentemente se asocian a cáncer de cuello uterino. En el caso de que alguno de estos tipos virales esté presente, se indica la realización de una colposcopia. Este tipo de pesquisa está reservada para pacientes mayores de 30 para evitar toparse con infecciones transitorias por VPH, altamente prevalentes en mujeres más jóvenes.

Prueba primaria de pesquisa:

En los últimos años, algunos modelos de cribado han planteado la detección de VPH como prueba de pesquisa primaria para decidir cuales pacientes deben ser referidas a colposcopia y cuales continuarán con un control regular. Desde la publicación del estudio ATHENA, comentado en este portal2,  se realiza la detección de VPH como prueba única de pesquisa, específicamente la Prueba Cobas®, que detecta 14 tipos de virus de alto riesgo, distinguiendo entre ellos, la presencia de los tipos 16 y 18. Con esta prueba surgen tres escenarios posibles:

  1. a) Si resulta negativa para infección por VPH de alto riesgo, se recomienda el control de rutina.
  2. b) Si la prueba es positiva para los tipos de alto riesgo distintos a VPH 16 y 18, se realiza una citología que, de resultar positiva, sería indicación de colposcopia. De resultar negativa se indicaría control en una año.
  3. c) Si la prueba es positiva para VPH 16 y/o 18, la paciente es referida de forma inmediata a colposcopia, sin realizar citología.

Es muy claro que la detección de VPH es una prueba  que identifica aquellas pacientes que van a ser sometidas a una colposcopia con toma de biopsia, sin embargo no es una prueba que permita determinar el tipo de lesión que tiene la paciente. Es por esto que no se justifica la detección de VPH en pacientes con citología que reporte LIEBG, LIEAG o carcinoma, así como en pacientes con biopsia que reporte la presencia de una lesión preinvasiva o maligna del cuello uterino, ya que ante  una neoplasia intraepitelial cervical, la detección de infección viral no cambiará en modo alguno el tratamiento a realizar en esta paciente y solo generará  gastos innecesarios. La conducta ante una lesión cervical depende únicamente del tipo de lesión, no de la presencia de un genotipo u otro de VPH.

Para la  European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening3, la detección de VPH estaría indicada en los siguientes casos:

  1. Pesquisa primaria de cáncer de cuello uterino sola o en combinación con citología.
  2. Triaje de pacientes con resultados ambiguos en la citología.
  3. Seguimiento de pacientes tratadas por Neoplasia intraepitelial cervical (NIC) para el diagnóstico de recidivas.
  4. No debe realizarse la prueba en mujeres menores de 30 años por la alta incidencia de infecciones que son efectivamente eliminadas espontáneamente.

Hemos pasado la época donde solo se disponía de la citología cervical como prueba de pesquisa a tener múltiples pruebas y diferentes algoritmos para detectar la paciente en riesgo de desarrollar una patología cervical. El buen uso de las pruebas disponibles optimiza el flujo diagnóstico y permite ofrecerle a la paciente el tratamiento más adecuado para su condición, sin incurrir en el temido sobrediagnóstico y sobretratamiento. El objetivo final debe ser la prevención de unas de las patologías malignas más frecuentes en la mujer con el menor número de daños colaterales.

*Especialista en Ginecología y Reproducción. Coordinadora del Programa de Prevención de Cáncer de Cuello Uterino de SaludChacao.

Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Caracas, 17 de septiembre de 2016

Referencias:

  1. Naber SK et al. The potential harms of primary human papillomavirus screening in over-screened women: a microsimulation study. Cancer Causes Control 2016;27:569
  2. Cortiñas P. La pesquisa en cáncer de cuello uterino: redefiniendo el legado de Papanicolaou. https://intervalolibre.wordpress.com/2014/05/11/la-pesquisa-en-cancer-de-cuello-uterino-redefiniendo-el-legado-de-papanicolaou/
  3. Arbyn M et al. European Guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Second Edition-Summary document. Ann Oncol 2010;21:448.

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