Tratamiento hormonal en la menopausia: de vuelta al ruedo

Paula Cortiñas Sardi*

 

“En cuanto a la ciencia, no se puede hacer otra cosa que crecer”

Galileo Galilei

English version Menopausal hormone therapy: back in the ring by Paula Cortiñas Sardi

La terapia hormonal menopáusica (THM), en su esencial casi bipolar,  ha sido santificada y demonizada a través de los años. Desde el año 1942, cuando se introducen en el mercado  los estrógenos equinos conjugados (EEC), se consideraba la THM como la fuente de la eterna juventud: todas las mujeres la usaban con la esperanza de mantenerse jóvenes por siempre. Después de la publicación de algunos estudios que cuestionaban la inocuidad de los estrógenos, especialmente al utilizarlos sin oposición con progestágenos,  y en el año 2002, con los resultados  del estudio Women’s Health Initiative (WHI), se consideró que la THM aumentaba el riesgo de enfermedades cardiovasculares y del cáncer de mama, como ya fue planteado en una artículo anterior en este portal1. Como sucede con el uso indiscriminado de cualquier terapia, después de la publicación del WHI, cuyas conclusiones, con muchos sesgos metodológicas, desvirtuaron los beneficios de esta terapia hormonal. A partir de ese momento, la THM pasó a ser considerada como perjudicial, inclusive carcinogénica, en el tratamiento de las mujeres durante menopausia.

Motivada a estos hallazgos, la prescripción de esta terapia sufrió una disminución tan drástica, que ni los médicos se atrevían a indicarla, ni las pacientes a utilizarla por miedo a efectos secundarios graves como el cáncer de mama, ACV, infartos, entre otros. Las mujeres durante la transición menopáusica fueron condenadas a sufrir toda la gama de síntomas asociados a esa condición y a no poder tener los beneficios a corto y largo plazo ofrecidos por la THM. Inclusive las mujeres jóvenes con insuficiencia ovárica prematura, que tienen una indicación formal para la terapia hormonal, eran renuentes a tratarse.

Buscando una reinterpretación de estos resultados, han sido varios los análisis que se han hecho del WHI desde 2002 a estos tiempos, así como el seguimiento de las pacientes incluidas en los ensayos, que poco a poco han ido reivindicando el papel de la THM. El último de estos análisis se publica en la revista JAMA en octubre de 2017, por Mason y colaboradores2.  Este reporte incluye un seguimiento por 18 años, el plazo más largo registrado en un estudio de este tipo, analizando la mortalidad general y de causa específica de las dos modalidades del estudio WHI, según la THM utilizada: 16.608 pacientes que recibieron EEC con acetato de medroxiprogesterona (EEC + AMP) y  10.739 pacientes histerectomizadas que recibieron EEC solos.

El seguimiento de las pacientes incluidas en ambos estudios se realizó hasta el 31 de diciembre de 2014. Se evaluó  la mortalidad por todas las causas, la mortalidad cardiovascular, dividida en mortalidad por enfermedad coronaria, accidente cerebro-vascular (ACV) y otras causas cardiovasculares. También fue evaluada la mortalidad por cáncer, subdividida en cáncer de mama, colo-rectal y otros tipos, así como mortalidad por las principales causas en la mujer como enfermedad de Alzheimer y otras demencias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, accidentes y otras. Igualmente se hizo un análisis por grupos etarios de 10 años.

Los estudios fueron evaluados durante el periodo de intervención, 5,6 años en el caso de EEC + AMP y de 7,2 años en EEC solos, con un periodo de postintervención, es decir una vez suspendida la THM,  y un periodo de seguimiento global de 18 años para ambos ensayos.

Los resultados fueron los siguientes:

  1. Mortalidad por todas las causas: no hubo diferencias durante los 18 años de seguimiento entre la terapia hormonal y el placebo, 27,1% vs 27,6% (HR: 0,99, IC 95% 0,94-1.03, P=0,6). Tampoco al comparar EEC + AMP y placebo, 26,4% vs 26%  (HR: 1,02, IC 95% 0,88-1.01, P=0,51), como EEC y placebo, 28,3% vs 30% (HR: 0,94, IC 95% 0,88-1.01, P=0,11). No hubo diferencias ni durante la fase de intervención (4% terapia hormonal vs 4% placebo),  ni en la postintervención, con un HR: 1,04 de las pacientes EEC + AMP y HR: 0,92 para EEC solos. Hubo una tendencia al alza del HR  estadísticamente no significativa en el análisis por edad: de 50 a 59 años HR: 0,69, de 60 a 69 años HR: 1,04 y de 70 a 79 años HR: 1,13 en la fase de intervención.
  2. Mortalidad cardiovascular: no hubo diferencias entre el grupo hormonal, solo o combinado, y el placebo (HR: 1) con respecto a mortalidad por ACV ni enfermedad coronaria. No hubo diferencia tampoco al comparar los diferentes tratamientos en la fase de intervención ni en la fase postintervención, ni en el análisis estratificado por edad.
  3. Mortalidad por cáncer: la tasa de mortalidad por cáncer durante todo el seguimiento fue similar entre el grupo de tratamiento hormonal y el grupo placebo (HR: 1,03) y entre los dos grupos de tratamiento (EEC + AMP HR:1,06 y EEC HR:0,99). Con respecto a la mortalidad por cáncer de mama el HR del grupo de EEC + AMP fue 1,44 (CI 95%, 0,97-2,15, P=0,07) y EEC solos 0,55. La mortalidad por cáncer colon y otros tipos de cáncer no obtuvo diferencia estadísticamente significativa. Durante la fase de intervención, no hubo diferencia con respecto a la mortalidad por cáncer de mama en los dos grupos de tratamiento (HR: 1,1 vs HR: 0,96), pero en la fase postintervención se apreció una diferencia discreta entre EEC + AMP y EEC solos (HR:1,08 vs HR: 0,45, respectivamente). En el análisis de grupo de edad, hubo una tendencia no significativa de aumento de HR, con un valor de 0,74 de 50 a 59, 1 de 60 a 69 años hasta 1,24 de 70 a 79 años. En este último grupo de edad, el HR para cáncer de colon se encontró elevado de forma estadísticamente significativa en el grupo de EEC solos (HR: 2,13, p=0,03).
  4. Mortalidad por otras causas: No hubo diferencias entre el grupo hormonal y el placebo, sin embargo, las muertes por Alzheimer y otras demencias fueron menores en el grupo hormonal (HR: 0,85, IC 95% 0,74-0,98 p=0,03). Durante la fase de intervención hubo menos muertes por otras causas en el grupo de EEC + AMP comparado con placebo (HR: 0,59). No hubo diferencias en el grupo EEC solos. Durante la fase postintervención se evidenciaron menos muertes por demencia, especialmente en el grupo de EEC solos (HR: 0,73). En el análisis por edad, no hubo diferencias significativas entre los grupos con respecto a los HRs descritos.

La conclusión más importante de esta nueva publicación del WHI es que la terapia de reemplazo hormonal, EEC + AMP o EEC sólos usados de 5 a 7 años, no se asocia a un aumento de la mortalidad por todas las causas, ni durante la fase de intervención ni posterior a la suspensión del tratamiento. Aunque este estudio solo evaluó un tipo de tratamiento hormonal, con una sola ruta de administración, las dos conclusiones más importantes serían que el uso de THM no aumenta el riesgo de muerte en las pacientes que no tengan ninguna contraindicación formal para su uso, y que la terapia hormonal no previene la muerte por ninguna causa específica. Con respecto al cáncer de mama, el aumento del riesgo durante el seguimiento a 18 años, no alcanzó una diferencia  estadística significativa y se limita a la fase de postintervención en el grupo de pacientes entre 70 y 79, en este mismo grupo en las pacientes con estrógenos solos se apreció un aumento significativo del riesgo de cáncer de colon. Es importante aclarar que a este grupo etario actualmente no  tienen indicación de terapia hormonal, debido a que han superado la ventana de oportunidad de tratamiento, que se considera hasta diez años después del inicio de la menopausia.

Este estudio trae nuevamente a la discusión cuales son las indicaciones precisas de la terapia hormonal en la menopausia. Su uso debe limitarse al tratamiento de los síntomas asociados con el hipoestrogenismo para procurar en la paciente una mejoría de su calidad de vida. No debe indicarse para la prevención de enfermedades cardiovasculares, como se pregonó en un principio, pero tampoco debe evitarse su uso porque no está relacionado con un aumento de la mortalidad, como proponen en sus últimas recomendaciones sociedades como la International Menopause Society (IMS)3 y la North American Menopause Society (NAMS)4. Tomando en cuenta las diferencias con respecto a otras THM y a las diferentes vías de administración, en general,  las conclusiones de este estudio permitirán a los médicos prescribir el tratamiento sin temor a aumentar el riesgo de muerte en la paciente que lo necesita.

Actualmente, las mujeres pueden pasar la mitad de su vida en menopausia y la THM puede facilitar esta transición, en conjunto con ajustes en el estilo de vida como una nutrición sana y la incorporación de rutinas de ejercicio. Es importante darnos a la tarea de reconocer públicamente las bondades y limitaciones de la terapia hormonal con la finalidad de usarlo como está indicado para mejorar la calidad de vida de las mujeres. Más allá de los mitos, la terapia hormonal vuelve a tener un lugar destacado en el tratamiento de los síntomas climatéricos sin el temor de efectos deletéreos en las mujeres.

*Especialista en Ginecología y Reproducción Humana. Coordinadora del Programa de Prevención de Cáncer de Cuello Uterino de SaludChacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Bibliografía

  1. Centeno I. Pensamiento evolutivo de la terapia de reemplazo hormonal. https://intervalolibre.wordpress.com/2013/11/24/pensamiento-evolutivo-de-la-terapia-de-reemplazo-hormonal-en-menopausia/
  2. Mason JE et al. Menopausal hormonal therapy and long-term all-cause and cause-specific mortality. The Women’s Health Initiative Randomized Trials. JAMA 2017;318:1092
  3. Baber RJ et al. 2016 IMS recommendations on women´s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric 2016;19(2):109.
  4. NANS 2017. The 2017 Hormone therapy position statement of the North American Menopause Society. Menopause 2017,24:7

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Ejercicio y cáncer

Paula Cortiñas Sardi*

corredora

“No te quedes inmóvil

al borde del camino

no congeles el júbilo

no quieras con desgana

no te salves ahora

ni nunca”.

Mario Benedetti. No te salves. Seix Barral 2000.

English version: Exercise and Cancer

Desde la Grecia antigua se ha relacionado la actividad física con una vida saludable. Parece obvio que las personas que realizan actividad física son más sanas que las sedentarias, sin embargo, ¿existe una asociación entre la actividad física y la reducción en el riesgo de padecer cáncer? Trataremos de justificar esta asociación con la evidencia existente hasta la fecha.

La ocurrencia de  cáncer hereditario es baja, situándose aproximadamente alrededor del 10%, es por esa razón que muchos pacientes con cáncer, no tienen una historia familiar relacionada con su enfermedad sino que se presenta como un hecho aislado o esporádico. La mayoría de las neoplasias son producto de mutaciones adquiridas durante la vida, por lo que el estilo de vida tiene una influencia importante por la exposición a factores que favorecen estas mutaciones que pueden dar lugar a desregulación del ciclo celular y carcinogénesis del tejido involucrado. Pareciera que la actividad física es una de las conductas en el estilo de vida que pudiera tener más impacto sobre la reducción del riesgo de padecer cáncer. En los últimos años se han realizado varias investigaciones que buscan una asociación robusta entre la influencia de la actividad física y la reducción de riesgo de desarrollar una neoplasia maligna. No es fácil investigar las consecuencias de una conducta sobre el desarrollo de cáncer, debido a que la actividad física no tiene una medida objetiva estándar y el cáncer es una enfermedad multifactorial donde muchos elementos se complotan para generar la enfermedad. Por esta razón se ha sistematizado el estudio del estilo de vida utilizando diferentes escalas que pretenden evaluar la influencia de diferentes factores en la incidencia de distintos tipos de cáncer.

En una revisión sobre cáncer y actividad física realizada por JC Brown y colaboradores, se evaluaron diferentes estudios de cohorte y de casos-controles que encontraron una reducción del riesgo de cáncer de mama con el ejercicio en un 20% y 30%, respectivamente. Se evidenció también una reducción del riesgo de un 21% de cáncer colon; sin embargo, no se encontró una reducción específica del cáncer de recto con el ejercicio. Con respecto al cáncer de endometrio la reducción es  de 20%, así como 23-38% de reducción del cáncer de pulmón y 19-21%  del cáncer de ovario1.  El consenso es que el ejercicio disminuye de forma significativa el riesgo de cáncer de colon, mama y endometrio, siendo la asociación con otros tipos de cáncer más débil.

Un estudio realizado por TA Thompson y colaboradores2, evaluó la asociación entre mortalidad por cáncer y mortalidad general con los lineamientos para la prevención del cáncer propuestos por la American Cancer Society, que incluyen: control de peso, actividad física, consumo moderado de alcohol y dieta. Esta investigación incluyó 65.838 mujeres postmenopáusicas pertenecientes al estudio WHI (Women´s Health Initiative) evaluadas en el término de 12 años. Se observó que las pacientes que cumplían con los lineamientos tenían un riesgo 17% menor de padecer cualquier tipo de cáncer (HR: 0,83), 22% menor para cáncer de mama y 52% menor para cáncer colorrectal. Este grupo de pacientes también presentó una mortalidad 27% menor por todas las causas  y 20% menor de mortalidad por cáncer. Lo interesante de este estudio es que la actividad física “fue el comportamiento saludable más frecuentemente asociado a una menor mortalidad por todas las causas”. En base a estos hallazgos se puede considerar al ejercicio como la conducta relacionada con el estilo de vida más importante en la prevención de cáncer.

¿Cómo explicar la disminución del riesgo de cáncer con el ejercicio? Se han propuesto diferentes mecanismos1,5:

  1. Reducción de los niveles de estrógeno y testosterona, por aumento del metabolismo de estas hormonas y de la producción hepática de la hormona ligadora de hormona sexual (SHBG), lo cual disminuye la fracción libre de los esteroides sexuales. Este efecto tendría impacto principalmente en las neoplasias hormonodependientes como cáncer de mama y endometrio.
  2. El aumento de los niveles de insulina y de IGF-1 (Insuline-like Growth Factor 1) se ha relacionado con el crecimiento celular e inhibición de la apoptosis. Por el contrario el ejercicio mejora la sensibilidad a la insulina, disminuye los niveles de insulina y de IGF-1. Se ha estimado en los últimos años que la producción de miocinas por parte del tejido muscular aumentan la sensibilidad a la insulina, favoreciendo la lipólisis y generando un estado hipermetabólico3. La secreción de miocinas hace que actualmente el músculo sea considerado como un importante órgano endocrino.
  3. La inflamación promueve el crecimiento de células dañadas y promueve el desarrollo tumoral; marcadores de inflamación como IL-6, TNF-a y proteína C reactiva se han asociado con un aumento del riesgo del cáncer. El ejercicio reduce la producción de estas citocinas proinflamatorias, por lo que tendría un efecto anti-inflamatorio.
  4. Efectos sobre el sistema inmunólogico: durante el ejercicio hay un aumento transitorio de la población de células T, células Natural Killer y de neutrófilos, el ejercicio constante mantiene esta elevación, mejorando también el número y función de los macrófagos. Un sistema inmunológico competente permite eliminar las células alteradas cuya supervivencia supone un crecimiento celular alterado
  5. El ejercicio funciona como antioxidante porque mejora la remoción de radicales libres de oxígeno, disminuyendo el estrés oxidativo que favorece la carcinogénesis. La vasodilatación y el aumento de la frecuencia cardiaca que genera la actividad física, produce una irrigación tisular adecuada y remoción de los desechos producto del metabolismo celular de forma oportuna. El ejercicio, previene la acumulación de mutaciones del ADN que ocurre normalmente con el envejecimiento probablemente a través de la activación de sistemas de control mitocondriales, disminuye el daño oxidativo a nivel celular, previene el acortamiento de los telómeros, que son los encargados de garantizar una mitosis adecuada de las células, disminuye la hipometilación del ADN y estimula la expresión de genes reparadores de ADN como BRCA4.

Si bien el ejercicio impresiona ser la medida preventiva más importante, no es la única. Las recomendaciones de World Cancer Research Fund y American Institute of Cancer Research6 aconsejan, además de ejercitarse de forma regular, mantener un peso corporal adecuado, limitar el consumo de alimentos de alta densidad, comer preferiblemente alimentos de origen vegetal, limitar el consumo de alimentos de origen animal,  de alcohol y el consumo de sal. También recomiendan lograr los requerimientos nutricionales a través de la dieta, no con suplementos nutricionales, e insisten en la lactancia materna exclusiva hasta los 6 meses de edad. El cumplimiento de estas recomendaciones se traduce en una disminución de la morbilidad y  mortalidad por todas las causas. El ejercicio no necesariamente debe ser intenso, el efecto saludable se produce con una actividad moderada como caminar. Es necesario incorporar más actividad física regular a la rutina diaria como subir escaleras, bailar o correr y hacer actividades andando o utilizar más la bicicleta como medio de transporte. El mejor ejercicio definitivamente es aquel que nos entusiasma porque nos invita a disfrutarlo frecuentemente.

En definitiva, dentro de las medidas preventivas para evitar la incidencia creciente del cáncer, entre otras enfermedades asociadas al desarrollo y al estilo de vida citadino, está principalmente la realización de actividad física de manera regular, por las ventajas que tiene para la reducción del riesgo de desarrollar cáncer y por muchas otras ventajas relacionadas con beneficios cardiovasculares, neurológicos y mentales que nos brindarán más y mejores años de vida.

*Especialista en Ginecología. MSc en Biología de la Reproducción. Instituto de Oncología Luis Razetti, Salud Chacao y Clínica Santa Sofía. Caracas, Venezuela.

  1. Brown JC et al. Cancer, physical activity and exercise. Compr Physiol 2012;2(4):2775
  2. Thompson C et al. Nutrition and physical activity cancer prevention guidelines, cancer risk, and mortality in the Women´s Health Initiative. Cancer Prev Res 2014;7(1):42.
  3. Rowe GC et al. Running forward: New frontiers in endurance exercise biology. Circulation 2014;129:798.
  4. Harvie M et al. Can diet and lifestyle prevent breast cancer? 2015 ASCO Educational Book e66.
  5. Kruk J, Aboul-Enein HY. Physical activity in the prevention of cancer. Asian Pac cancer Prev 2006;7:11.
  6. Castelló A et al. Lower cancer risk among women following the World Cancer Research Fund and American Institute for Cancer Research recommendations: EpiGEICAM case control study. PLOS ONE 10(5):e0126096