Anticoncepción oral y riesgo de cáncer: análisis de la nueva evidencia

Jorge Sánchez Lander*

Paula Cortiñas Sardi**

 

Se suele desconocer lo que se tiene más cerca.

Rosanna Di Turi, El Libro del Ron, Caracas 2015

English version:  Oral Contraceptives and Cancer Risk: Analyzing the New Evidence

Los anticonceptivos orales (ACO) se han convertido en la medicación con mayor prescripción en los EEUU en mujeres entre 18-44 años de edad1. Una medida farmacológica con un favorable impacto en la disminución de la mortalidad materno-infantil a nivel global y de forma mucho más marcada en los países en vías de desarrollo. Desde el punto de vista social, los ACO han sido un factor determinante en el logro de una mayor libertad, desarrollo  y equidad para las mujeres.

Los beneficios contraceptivos, al permitir el empoderamiento de la mujer gracias a la capacidad de planificar su descendencia en base a sus deseos y condiciones de vida, son indiscutibles. Así mismo los aportes no contraceptivos, como la disminución de riesgo en patologías neoplásicas como cáncer de endometrio y ovario, son cada vez más notables. Sin embargo, como toda medicación utilizada en pacientes sanas, presenta exigencias en cuanto a tolerancia y seguridad mucho más estrictas que aquella medicación dirigida a solucionar una patología, por ejemplo la hiperlipidemia, la hipertensión arterial o la diabetes mellitus.  La tolerancia a los efectos secundarios o al aumento del riesgo para cualquier patología, son mejor aceptados, por ejemplo, en un antihipertensivo que con una vacuna o un ACO. De manera que es un hecho real que toda intervención farmacológica, en mujeres sanas, va a estar escrutada por una lupa de mayor aumento. Hay, sin duda, una mayor exigencia en la evaluación estadística del riesgo y se requiere  una evidencia más robusta que mida, de manera confiable, la eventual relación con las nuevas formulaciones de ACO. Se ha convertido en una necesidad ineludible responder a una sociedad con mayor acceso a la información y con interés en conocer el perfil de riesgo de cada medida que se asuma.

Se puede afirmar que desde hace unas tres décadas, se registra una favorable tendencia caracterizada por lograr un perfil de vida más saludable, a través de una nutrición adecuada, ejercicio sistemático y la prevención de los dos enemigos principales de la población mundial como son el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo este interesante fenómeno puede venir matizado por una cancerofobia extrema que va moviéndose de forma caprichosa en un espectro atizado por una excesiva presión mediática, a favor o en contra del uso de ACO. Es ahí donde el médico tiene el desafío de convertirse en un elemento de equilibrio, que responda de forma veraz, basado en la evidencia disponible, las interrogantes que cada mujer tenga a la hora de considerar iniciar el uso de ACO.

La evidencia recopilada hasta la fecha, en cuanto a la relación en el riesgo de padecer cáncer mamario o ginecológico, se puede dividir en aquella publicada antes y después de 2012. Con la publicación de los resultados de grandes estudios de cohortes, como el  Oxford Family Planning Association (Oxford-FPA) en 20132, el del Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study3 (RCGPS) en 2017 y el meta-análisis de Gierisch JM  y cols de la Duke University en Carolina del Norte4 (MDU), publicado en 2013, se ha generado un punto de inflexión interesante.  La nueva evidencia se presenta de forma más cuidada, en cuanto a la metodología para la inclusión y análisis de los datos. De igual forma se evidencia , en estos tres estudios, un franco interés en apuntar a evaluar el riesgo con las nuevas formulaciones e ir interrumpiendo progresivamente una data existente que preponderantemente utilizaba formulaciones, en cuanto a la dosis de etinilestradiol (EE), ostensiblemente mucho más altas que las formulaciones actuales. Específicamente en el meta-análisis de Gierisch, uno de los criterios de inclusión fue evaluar estudios publicados a partir del año 2000 y lograr una data lo más cercana a las formulaciones vigentes. En el Oxford-FPA el reclutamiento se realizó entre 1968 y 1974, y la mayoría de mujeres (67 %) utilizaron ACO combinados con 50 mcgr de EE, 18% de ellas con menos de 50 mcgr de EE, 2% con dosis mayores a 50 mcgr y 13%  utilizaron solo progestágenos. En vista de este cambio, necesariamente se van a observar variaciones en los próximos años  en las tendencias estadísticas del riesgo, que serán un mejor reflejo del uso de las formulaciones vigentes.

ACO y riesgo para cáncer de mama:

La percepción general que existe sobre la eventual relación entre el aumento del riesgo de padecer cáncer de mama entre las usuarias de ACO, sigue siendo un fuerte patrón de pensamiento. Sin embargo se ha registrado un cambio en las tendencias estadísticas, en base a la nueva evidencia disponible. En el MDU, que incluyó 76 estudios, con más de 100 sujetos por estudio, se registró un muy discreto aumento del riesgo para todos los estudios (OR: 1,08 CI: 1,03-1,17)  y para todos los estudios realizados en EEUU (OR: 1,03, CI: 0,93–1,14), este último sin alcanzar una diferencia estadísticamente significativa.  No se encontró relación entre el riesgo y el tiempo de uso (1 mes – 120 meses), no obstante con una heterogeneidad en la muestra  importante. Se estimó de forma proporcional un aumento del riesgo de 0,89%, cifra evidentemente más baja que la obtenida para riesgo atribuible en el RCGPS que se ubicó en 3%.

En el análisis de los datos del Oxford-FPA no se demostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama en usuarias de ACO independientemente del tiempo de duración de la medicación, inclusive por encima de los 8 años. Resultando en un RR de 1,0 (CI: 0,9-1,1) para el análisis consolidado de todas las duraciones.

En cuanto al análisis del riesgo en usuarias, relacionado al tiempo transcurrido desde la última toma, no se evidenció un aumento del Riesgo Relativo (RR), oscilando entre un RR de 1,1 ( CI: 0,9-1,4) con menos de dos años y 0,9 (CI: 0,8 -1,2) para aquellas con más de 28 años desde la última toma. En el RCGPS se registró un aumento de la tasa de incidencia, estadísticamente válida, en usuarias actuales y recientes, con menos de 5 años de la última toma (RR 1,48, IC 1,10-1,47), el cual se va corrigiendo progresivamente para alcanzar un RR de 0,75 (CI; 0,60-0,93) por encima de los 35 años desde la suspensión.

Cáncer de cuello uterino y ACO:

Si bien la evidencia reciente apunta a una elevación del riesgo de cáncer de cuello uterino entre usuarias de ACO, los estudios disponibles no han logrado establecer de forma consistente este riesgo entre usuarias sin infección persistente por Virus de Papiloma Humano (VPH). El modelo de carcinogénesis basado en la infección persistente por VPH, es quizás el modelo con mayor solidez para explicar los eventos que conllevan a la transformación maligna a nivel de las células de la zona de transformación. Si bien se ha propuesto como mecanismo la acción de los estrógenos como cofactores promotores de la carcinogénesis iniciada por el virus, para explicar esta eventual relación, esto aún no encaja satisfactoriamente con una explicación convincente. No obstante tanto el Oxford-FPA y el RCGPS han comunicado un aumento significativo del riesgo entre usuarias del ACO.

Para el Oxford-FPA este incremento es dependiente del tiempo de exposición, con una elevación progresiva a partir de los dos años (RR: 2,3; CI: 0,8-7,1) y que alcanza, para todas las duraciones, un RR de 3,4 (CI: 1,6-8,9). Este aumento mostró una tendencia entre usuarias por más de seis años, que registra un pico a partir de los dos años de la última toma (RR: 5,3; CI: 2,2-15) y desciende muy paulatinamente a los 12 años o más de la última dosis (RR: 3,2; CI: 1,0-10,2).

Para el RCGPS, el riesgo atribuible  fue de 25,2%, un riesgo ostensiblemente mayor que en otros estudios. En cuanto al tiempo transcurrido desde la última toma, se registró una tendencia diferente al Oxford-FPA con un aumento de la tasa de incidencia, estadísticamente significativa, en usuarias actuales y recientes (menos de 5 años) de 2,34 (CI: 1,24-4,34) y que se corrige  de forma progresiva, hasta alcanzar  una tasa de incidencia de 0,51 (CI: 0,16-1,67) más allá de los 35 años del último uso.

En el MDU, se mostró un aumento del riesgo para cáncer de cuello uterino con un OR de 1,29 (CI: 0,88–1,91) y para carcinoma in situ (CIS) con un OR: 2,54 (CI: 0,95–6,78), los cuales no fueron estadísticamente significativos. En cuanto a la relación con el tiempo de uso, en mujeres con infección por VPH, se comunicó un aumento estadísticamente significativo entre usuarias  entre 5 a 9 años (OR: 2,82; CI: 1,46-5,42)  y para usuarias con 10 o más años (OR: 4,03; CI: 2,09-8,02). En  mujeres  sin infección por VPH, se reportó un aumento del riesgo que no alcanzó una diferencia estadísticamente significativa (OR: 1.21; CI: 0,91–1,61) y que no mostró relación con el tiempo de uso.

En un estudio publicado en 2016 por el European Prospective Investigation into Cancer And Nutrition5, realizado en 308.036 pacientes, el uso de ACO por más de 15 años se asoció con un aumento de riesgo para NIC3/CIS (HR: 1,6) y cáncer de cuello uterino (HR: 1,8). Sin embargo este grupo de trabajo estimó que el apego a esquemas de pesquisa y prevención primaria, a través de la vacunación profiláctica contra VPH, permitiría contrabalancear de manera eficiente este riesgo y evitar que un grupo importante de mujeres no pudieran obtener los importantes beneficios contraceptivos y no contraceptivos, especialmente en la disminución de otras neoplasias como endometrio, colon y ovario.

Cáncer de ovario, endometrio y colon en relación a uso de ACO:

Uno de los mayores beneficios no contraceptivos de los ACO, es a través de la disminución del riesgo para el cáncer de ovario, la neoplasia ginecológica más letal y que carece de un modelo de pesquisa eficiente. Se estima que desde hace más de 50 años cerca de 200.000 casos nuevos y 100.000 muertes han sido evitados por el uso difundido de ACO6.  Hoy en día se considera que el uso de ACO, es la medida más eficaz en la disminución del riesgo de cáncer de ovario que existe, después de la anexectomía de intervención de riesgo, solo reservada para mujeres con alto riesgo genético.

En los resultados del Oxford-FPA, se evidencia una sólida y persistente disminución del riesgo para cáncer de ovario y endometrio. En relación al tiempo de uso, se registró un RR de 0,5 (CI: 0,3-0,7) para cáncer de endometrio y de 0,5 (CI: 0,4-0,7)  para cáncer de ovario, para todas las duraciones. Este efecto se observó a partir de los dos años de uso y se mantuvo de forma significativa hasta los 20 años después de la última toma para cáncer de endometrio (RR 0,4; CI: 0,2-0,7) y hasta los 28 años para cáncer de ovario (0,6; CI: 0,3-0,9). Estos datos coinciden con el RCGPS en su reporte de 2017, en el cual se evidenció que el uso de ACO se relacionó con una reducción de  34,3 %  de los casos esperados de cáncer de endometrio y de 33,6 % para cáncer de  ovario. De igual forma para el MDU, se registró un efecto protector estadísticamente significativo para cáncer de endometrio con un OR: 0,57 (CI: 0,43–0,77) para todos los estudios incluidos y  un OR: 0,34 (CI: 0,25–0,47), para los estudios realizados en EEUU.

En cuanto al cáncer de endometrio y colon, dos de las neoplasias con mayor incidencia en la mujer, la disminución del riesgo se considera uno de los  beneficios con mayor alcance epidemiológico. Para cáncer de colon, la reducción del riesgo reportada en el MDU, para todos los estudios, fue estadísticamente significativa (OR: 0,86 CI: 0,79–0,95). Esta disminución de riesgo no alcanzó una diferencia significativa en los estudios realizados en EEUU, por una discreta diferencia en el intervalo de confianza (OR: 0,83 CI, 0,69–1,01). Por su parte, para el RCGPS, la disminución porcentual de los casos esperados, entre las usuarias de ACO, fue de 19,1 %.

En relación a otras neoplasias, el RCGPS reportó una marcada disminución del riesgo de cualquier patología neoplásica de  4,2%, de 26,4% para neoplasias linfo-hematopoyéticas, de 12,5% para esófago-estómago y de 18,7% para cáncer hepático y vesicular. Por el contrario se evidenció un aumento del riesgo atribuible para cáncer de piel excluyendo el melanoma de 9% y de 7,2% solo para melanoma maligno. Para cáncer de tiroides se registró un aumento del riesgo atribuible de 5,8%.  Respecto al cáncer de pulmón,  el riesgo atribuible se elevó entre usuarias en un 16,8%, algo preocupante en una patología de alta incidencia y con una tendencia con un ascenso alarmante a nivel global. Sin embargo cuando se diferenció el riesgo de cáncer de pulmón en usuarias de ACO entre no fumadoras y fumadoras, se evidenció un IRR (Incidence Rate Ratio) de 0,73 (CI: 0.42 -1.26) y 1.34 (CI: 1.06 – 1.69), respectivamente. Esto permite interpretar que el aumento del riesgo atribuible para cáncer de pulmón, esté más en relación con el hábito tabáquico que con el uso de ACO.

El riesgo es un hecho inherente a la vida. La cuantificación del riesgo, a través de las cada vez mejor estructuradas herramientas estadísticas y de registro, es un elemento muy representativo, pero puede resultar estático y debe ser contrastado con otros aspectos.  Una mirada inteligente del riesgo pasa por considerar los posibles beneficios o perjuicios de asumir una medicación con un perfil de riesgo dado. La pregunta que debemos hacernos ante una mujer que nos pide nuestra opinión sobre si iniciar un plan de anticoncepción oral o no, es si los beneficios contraceptivos y no contraceptivos exceden de forma evidente los posibles riesgos. De esta forma la toma de decisiones estará finalmente en las manos de una mujer orientada por su médico. Si bien  la evidencia en cuanto al uso de ACO ha cambiado hacia una visión más segura y equilibrada, aún el patrón de percepción sigue anclado en considerar a los ACO, como los sospechosos habituales. Indicar un ACO en base a la evidencia más reciente y a las características clínicas de la mujer, es lo que debe preponderar. Negarle la oportunidad de los beneficios contraceptivos y no contraceptivos basados en una visión miope y estrecha será tan inconveniente como desestimar los eventuales riesgos.

*Cirujano oncólogo , especialista en ginecología oncológica y mastología. Servicio de Ginecología Oncológica. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

** Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción Humana. Coordinadora del Programa de Prevención de Cáncer de Cuello Uterino Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Cogliano V, et al F. Carcinogenicity of combined oestrogen-progestagen contraceptives and menopausal treatment. Lancet Oncol 2005;6:552–3.
  2. Vessey M, Yeates D. Oral Contraceptive use and cancer: final report from the Oxford-Family planning Association contraceptive study. Contraception 2013:88:678
  3. Iversen L. Lifetime cancer risk and combined oral contraceptives: the Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study. Am J Obstet Gynecol 2017. pii: S0002-9378(17)30179-5. doi: 10.1016/j.ajog.2017.02.002
  4. Gierisch JM, et al. Oral Contraceptive Use and Risk of Breast, Cervical, Colorectal, and Endometrial Cancers: A Systematic Review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013; 22(11): 1931–43.
  5. Roura, E., Travier, N., Waterboer, T., de Sanjosé, S., Bosch, F. X., Pawlita, M., … & Gram, I. T. (2016). The Influence of Hormonal Factors on the Risk of Developing Cervical Cancer and Pre-Cancer: Results from the EPIC Cohort. PloS one, 11(1), e0147029.
  6. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and oral anticonceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23257 women with ovarian cancer and 87303 controls. Lancet 2008;371:303
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Anticoncepción hormonal y cáncer de mama: analizando la evidencia

Katiuska Ríos Calderón*

vacaciones de verano

“Escribir cartas significa desnudarse ante los fantasmas, que lo esperan ávidamente”

Franz Kafka, Cartas a Milena.

English versión: Hormonal anticonception and breast cancer

El cáncer de mama según la OMS ocupa la primera causa de muerte en mujeres a nivel mundial y, de acuerdo a las cifras de MPPS (Ministerio de Salud de Venezuela), ocupa también la primera causa de muerte por cáncer en Venezuela. Estas cifras han ido en aumento en la última década, tanto a nivel global como en nuestro país.

Muchos son los factores a los que se les ha atribuido este incremento, uno de ellos, y muy debatido también en los últimos 10 años, son los factores hormonales externos como la Terapia hormonal de Reemplazo (THR) y los anticonceptivos hormonales (AH).

 La Agencia Internacional para la Investigación de Cáncer (IARC)  determinó en el  2007  que los AH  se consideraban agentes carcinogénicos; entonces, tomando en cuenta que el número de pacientes con cáncer de mama ha ido incrementándose y el número de usuarias de anticoncepción hormonal también ha crecido, pareciera  poderse establecer una sencilla relación lineal causa- efecto, pero ¿es realmente así?  ¿Qué muestra la evidencia?

Según la American Cancer Society, el uso de AH constituye un factor de riesgo para cáncer  de mama, atribuyéndole un Riesgo Relativo (RR) que oscila entre 1 y 2,1, en la misma categoría que el haber tenido un embarazo luego de los 30 años, no haber dado lactancia, ser obesa, usar THR y consumo excesivo de alcohol, entre otros. Recordemos que el  RR  es la fuerza de asociación entre la exposición  a un agente y la posibilidad de padecer el evento. Con un RR de 1 a 1,3, la fuerza de asociación es débil, un RR de 1,4 a 1,7 es  leve y de 1,8 a 2,9 es moderado, ya por encima de 3 se considera que la asociación es fuerte.

La píldora anticonceptiva cumplió recientemente 50 años de haber salido al mercado; en 1960 la FDA aprueba Enovid® que inicialmente contenía una carga hormonal de 150 µg de Mestranol y 9,85 mg de Noretinodrel,  debemos saber que cada 50 µg de Mestranol equivalen a 35 µg de Etinil Estradiol. En estos 50 años de evolución de la píldora la carga hormonal de estrógenos y progestágenos ha ido disminuyendo, así como la aparición de anticonceptivos hormonales no orales y píldoras de solo progestágenos, actualmente existen incluso anticonceptivos con 17 beta estradiol, que de momento no están disponibles en Venezuela.

Según Forouzanfar et al1, en un estudio para determinar incidencia y prevalencia del cáncer en 184 países, la incidencia por cáncer de mama se elevó de 640.000 casos en 1980 a 1.643.000 en el 2011; en Venezuela pasamos de 1.012 casos (tasa de 13 x cien mil mujeres) en 1980 a  4.073 casos (una tasa de 28 x 100 mil) en el 2011; cifra verdaderamente alarmante. Por otro lado, alrededor del mundo cerca de 100 millones de mujeres usan anticoncepción hormonal según la  OMS; en Venezuela  la cifra ronda 2,2 millones según datos de parte de la industria farmacéutica. Cabe preguntarse  ¿ Están todas estas usuarias  en riesgo para desarrollar cáncer de mama? Revisemos la evidencia.

En 1997 Susan Hankinson y su equipo de investigadores del Nurses Health Study (NHS)2  reportaron para usuarias de ACO por más de 10 años  un RR de 1,11. Marchbanks en el 2002 en el  Women´s Care Study3 con más de 8 mil pacientes, reportó un RR de 1 en usuarias actuales y de 0,9 en antiguas usuarias. En un estudio realizado en Venezuela de casos y controles, publicado en 2010, realizado por Hernandez D et al4,reportaron un odds ratio (OD) de 0,97, no encontrando diferencia entre usuarias y no usuarias en relación al cáncer  de mama.

Nuevamente, el equipo de Hankinson en el 2012 en el NHS II, con 116 mil mujeres, encontró  un RR de 1,12 para uso pasado de ACO, un RR de 1,33 para usuarias actuales, y un RR de 3 para las pacientes que habían utilizado ACO trifásico con levonorgestrel.

En tres  meta-análisis revisados, de los años 1996, 2006 y 2012 los cuales agrupan más de 160 trabajos los RR se ubicaron en 1,30 para usuarias actuales, en relación además con su uso antes del primer embarazo.

Un grupo muy diferente lo conforman las pacientes portadoras de la mutación BRCA 1 y 2. Dentro de los trabajos publicados, Grenader et al5 en el 2005, encontraron, en una revisión realizada,  un RR de 1,42 para portadoras de BRCA1  y sin riesgo para BRCA2 reportando un RR de 0,92.

 Iodice6 en el 2010 y Cibula7 en el 2011, en metaanálisis realizados, publicaron  riesgos de 1,13 a 1,47, este último en relación con las formulaciones disponibles antes de 1975, encontrando en ambos trabajos protección significativa para cáncer de ovario.

Si observamos con atención los resultados de estos últimos 15 años en relación con el tema tratado, nos encontramos que el  RR no supera el  1,8, lo cual ubica el uso de esta sustancia y su posible causalidad para cáncer de mama  en una fuerza de asociación  de débil a moderado.

Dentro de los factores de riesgo, en los últimos años se ha mencionado, y cada vez con más fuerza, a los disruptores endocrinos8,9, los cuales son sustancias químicas  que se encuentran en alimentos transgénicos, suelos, agua, envases plásticos de agua y otros  que pueden alterar procesos hormonales fisiológicos y han sido señalados como responsables de aumentar el riesgo de tumores hormono-dependientes como cáncer de mama, cáncer de endometrio, y enfermedades endocrinas como pubertad precoz, oligospermia e incluso diabetes. Estas sustancias, que forman parte ahora de nuestro ambiente, son también corresponsables del incremento de esta patología oncológica, lo que sumado a un embarazo por encima de 30 años, no lactancia o más grave, y en gran aumento ahora, la obesidad, que  constituyen factores de riesgo para cáncer  de mama.

¿Es entonces la  anticoncepción hormonal por sí sola un agente causal para cáncer de mama? Probablemente la respuesta es no, ¿son necesariamente los factores de riesgo causales de la enfermedad? Aún la presencia de todos los factores de riesgo  en un mismo individuo no siempre determina la aparición de la enfermedad,  por lo que atribuirlo a un solo factor como los ACO parece no ser suficiente.

Adicionalmente el uso de anticonceptivos aportan beneficios no contraceptivos, como disminución del cáncer de ovario, del cáncer de endometrio, detener la progresión de la endometriosis, controlar los sangrados uterinos anormales, entre otros.

Es indudable que es necesario evaluar el impacto sobre mama de las nuevas  dosis, compuestos y rutas, pero podemos finalizar  de forma responsable  usando la conclusión de Cibula y colaboradores en un contundente artículo publicado en Human Reproduction  en el 20107: “Las mujeres que desean utilizar ACO combinados pueden estar seguras que su decisión es poco probable que las ponga en mayor riesgo para desarrollar cáncer”

*Ginecologoendocrino, Barquisimeto, Venezuela

Referencias

  1. Forouzanfar MH et al. Breast and cervical cancer in 187 countries between 1980 and 2010: a systematic analysis. Lancet 2011;378:1461–84.
  2. Hankinson S et al . Nurses’ Health Study. Cancer Causes Control. 1997 Jan;8(1):65-72.
  3. Marchbanks et al. Oral Contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2002;346:2025
  4. Hernández D et al. Factores de riesgo conocidos para cáncer de mama. Rev Venez Oncol 2010;22(1):16.
  5. Grenader T el al. BRCA1 y BRCA2 germ-line mutations and oral contraceptives: to use or not to use. Breast 2005;14:264.
  6. Iodice S et al Oral Contraceptive use and breast or ovarian cancer risk in BRCA1/” carriers: a meta-analysis. Eur J Cancer. 2010 Aug;46(12):2275-84.
  7. Cibula D et al. Hormonal contraception and risk of cáncer. Hum Reprod Update 2010;16:631
  8. P. Fenichel et al. Bisphenol A: An endocrine and metabolic disruptor. Annales d’Endocrinologie 74 (2013) 211–220.
  9. Degradation of estrogens by laccase from Trametes versicolor in enzymatic membrane reactors, Castillo S, (Resultados Preliminares )