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Anticoncepción oral y riesgo de cáncer: análisis de la nueva evidencia

Jorge Sánchez Lander*

Paula Cortiñas Sardi**

 

Se suele desconocer lo que se tiene más cerca.

Rosanna Di Turi, El Libro del Ron, Caracas 2015

English version:  Oral Contraceptives and Cancer Risk: Analyzing the New Evidence

Los anticonceptivos orales (ACO) se han convertido en la medicación con mayor prescripción en los EEUU en mujeres entre 18-44 años de edad1. Una medida farmacológica con un favorable impacto en la disminución de la mortalidad materno-infantil a nivel global y de forma mucho más marcada en los países en vías de desarrollo. Desde el punto de vista social, los ACO han sido un factor determinante en el logro de una mayor libertad, desarrollo  y equidad para las mujeres.

Los beneficios contraceptivos, al permitir el empoderamiento de la mujer gracias a la capacidad de planificar su descendencia en base a sus deseos y condiciones de vida, son indiscutibles. Así mismo los aportes no contraceptivos, como la disminución de riesgo en patologías neoplásicas como cáncer de endometrio y ovario, son cada vez más notables. Sin embargo, como toda medicación utilizada en pacientes sanas, presenta exigencias en cuanto a tolerancia y seguridad mucho más estrictas que aquella medicación dirigida a solucionar una patología, por ejemplo la hiperlipidemia, la hipertensión arterial o la diabetes mellitus.  La tolerancia a los efectos secundarios o al aumento del riesgo para cualquier patología, son mejor aceptados, por ejemplo, en un antihipertensivo que con una vacuna o un ACO. De manera que es un hecho real que toda intervención farmacológica, en mujeres sanas, va a estar escrutada por una lupa de mayor aumento. Hay, sin duda, una mayor exigencia en la evaluación estadística del riesgo y se requiere  una evidencia más robusta que mida, de manera confiable, la eventual relación con las nuevas formulaciones de ACO. Se ha convertido en una necesidad ineludible responder a una sociedad con mayor acceso a la información y con interés en conocer el perfil de riesgo de cada medida que se asuma.

Se puede afirmar que desde hace unas tres décadas, se registra una favorable tendencia caracterizada por lograr un perfil de vida más saludable, a través de una nutrición adecuada, ejercicio sistemático y la prevención de los dos enemigos principales de la población mundial como son el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo este interesante fenómeno puede venir matizado por una cancerofobia extrema que va moviéndose de forma caprichosa en un espectro atizado por una excesiva presión mediática, a favor o en contra del uso de ACO. Es ahí donde el médico tiene el desafío de convertirse en un elemento de equilibrio, que responda de forma veraz, basado en la evidencia disponible, las interrogantes que cada mujer tenga a la hora de considerar iniciar el uso de ACO.

La evidencia recopilada hasta la fecha, en cuanto a la relación en el riesgo de padecer cáncer mamario o ginecológico, se puede dividir en aquella publicada antes y después de 2012. Con la publicación de los resultados de grandes estudios de cohortes, como el  Oxford Family Planning Association (Oxford-FPA) en 20132, el del Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study3 (RCGPS) en 2017 y el meta-análisis de Gierisch JM  y cols de la Duke University en Carolina del Norte4 (MDU), publicado en 2013, se ha generado un punto de inflexión interesante.  La nueva evidencia se presenta de forma más cuidada, en cuanto a la metodología para la inclusión y análisis de los datos. De igual forma se evidencia , en estos tres estudios, un franco interés en apuntar a evaluar el riesgo con las nuevas formulaciones e ir interrumpiendo progresivamente una data existente que preponderantemente utilizaba formulaciones, en cuanto a la dosis de etinilestradiol (EE), ostensiblemente mucho más altas que las formulaciones actuales. Específicamente en el meta-análisis de Gierisch, uno de los criterios de inclusión fue evaluar estudios publicados a partir del año 2000 y lograr una data lo más cercana a las formulaciones vigentes. En el Oxford-FPA el reclutamiento se realizó entre 1968 y 1974, y la mayoría de mujeres (67 %) utilizaron ACO combinados con 50 mcgr de EE, 18% de ellas con menos de 50 mcgr de EE, 2% con dosis mayores a 50 mcgr y 13%  utilizaron solo progestágenos. En vista de este cambio, necesariamente se van a observar variaciones en los próximos años  en las tendencias estadísticas del riesgo, que serán un mejor reflejo del uso de las formulaciones vigentes.

ACO y riesgo para cáncer de mama:

La percepción general que existe sobre la eventual relación entre el aumento del riesgo de padecer cáncer de mama entre las usuarias de ACO, sigue siendo un fuerte patrón de pensamiento. Sin embargo se ha registrado un cambio en las tendencias estadísticas, en base a la nueva evidencia disponible. En el MDU, que incluyó 76 estudios, con más de 100 sujetos por estudio, se registró un muy discreto aumento del riesgo para todos los estudios (OR: 1,08 CI: 1,03-1,17)  y para todos los estudios realizados en EEUU (OR: 1,03, CI: 0,93–1,14), este último sin alcanzar una diferencia estadísticamente significativa.  No se encontró relación entre el riesgo y el tiempo de uso (1 mes – 120 meses), no obstante con una heterogeneidad en la muestra  importante. Se estimó de forma proporcional un aumento del riesgo de 0,89%, cifra evidentemente más baja que la obtenida para riesgo atribuible en el RCGPS que se ubicó en 3%.

En el análisis de los datos del Oxford-FPA no se demostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama en usuarias de ACO independientemente del tiempo de duración de la medicación, inclusive por encima de los 8 años. Resultando en un RR de 1,0 (CI: 0,9-1,1) para el análisis consolidado de todas las duraciones.

En cuanto al análisis del riesgo en usuarias, relacionado al tiempo transcurrido desde la última toma, no se evidenció un aumento del Riesgo Relativo (RR), oscilando entre un RR de 1,1 ( CI: 0,9-1,4) con menos de dos años y 0,9 (CI: 0,8 -1,2) para aquellas con más de 28 años desde la última toma. En el RCGPS se registró un aumento de la tasa de incidencia, estadísticamente válida, en usuarias actuales y recientes, con menos de 5 años de la última toma (RR 1,48, IC 1,10-1,47), el cual se va corrigiendo progresivamente para alcanzar un RR de 0,75 (CI; 0,60-0,93) por encima de los 35 años desde la suspensión.

Cáncer de cuello uterino y ACO:

Si bien la evidencia reciente apunta a una elevación del riesgo de cáncer de cuello uterino entre usuarias de ACO, los estudios disponibles no han logrado establecer de forma consistente este riesgo entre usuarias sin infección persistente por Virus de Papiloma Humano (VPH). El modelo de carcinogénesis basado en la infección persistente por VPH, es quizás el modelo con mayor solidez para explicar los eventos que conllevan a la transformación maligna a nivel de las células de la zona de transformación. Si bien se ha propuesto como mecanismo la acción de los estrógenos como cofactores promotores de la carcinogénesis iniciada por el virus, para explicar esta eventual relación, esto aún no encaja satisfactoriamente con una explicación convincente. No obstante tanto el Oxford-FPA y el RCGPS han comunicado un aumento significativo del riesgo entre usuarias del ACO.

Para el Oxford-FPA este incremento es dependiente del tiempo de exposición, con una elevación progresiva a partir de los dos años (RR: 2,3; CI: 0,8-7,1) y que alcanza, para todas las duraciones, un RR de 3,4 (CI: 1,6-8,9). Este aumento mostró una tendencia entre usuarias por más de seis años, que registra un pico a partir de los dos años de la última toma (RR: 5,3; CI: 2,2-15) y desciende muy paulatinamente a los 12 años o más de la última dosis (RR: 3,2; CI: 1,0-10,2).

Para el RCGPS, el riesgo atribuible  fue de 25,2%, un riesgo ostensiblemente mayor que en otros estudios. En cuanto al tiempo transcurrido desde la última toma, se registró una tendencia diferente al Oxford-FPA con un aumento de la tasa de incidencia, estadísticamente significativa, en usuarias actuales y recientes (menos de 5 años) de 2,34 (CI: 1,24-4,34) y que se corrige  de forma progresiva, hasta alcanzar  una tasa de incidencia de 0,51 (CI: 0,16-1,67) más allá de los 35 años del último uso.

En el MDU, se mostró un aumento del riesgo para cáncer de cuello uterino con un OR de 1,29 (CI: 0,88–1,91) y para carcinoma in situ (CIS) con un OR: 2,54 (CI: 0,95–6,78), los cuales no fueron estadísticamente significativos. En cuanto a la relación con el tiempo de uso, en mujeres con infección por VPH, se comunicó un aumento estadísticamente significativo entre usuarias  entre 5 a 9 años (OR: 2,82; CI: 1,46-5,42)  y para usuarias con 10 o más años (OR: 4,03; CI: 2,09-8,02). En  mujeres  sin infección por VPH, se reportó un aumento del riesgo que no alcanzó una diferencia estadísticamente significativa (OR: 1.21; CI: 0,91–1,61) y que no mostró relación con el tiempo de uso.

En un estudio publicado en 2016 por el European Prospective Investigation into Cancer And Nutrition5, realizado en 308.036 pacientes, el uso de ACO por más de 15 años se asoció con un aumento de riesgo para NIC3/CIS (HR: 1,6) y cáncer de cuello uterino (HR: 1,8). Sin embargo este grupo de trabajo estimó que el apego a esquemas de pesquisa y prevención primaria, a través de la vacunación profiláctica contra VPH, permitiría contrabalancear de manera eficiente este riesgo y evitar que un grupo importante de mujeres no pudieran obtener los importantes beneficios contraceptivos y no contraceptivos, especialmente en la disminución de otras neoplasias como endometrio, colon y ovario.

Cáncer de ovario, endometrio y colon en relación a uso de ACO:

Uno de los mayores beneficios no contraceptivos de los ACO, es a través de la disminución del riesgo para el cáncer de ovario, la neoplasia ginecológica más letal y que carece de un modelo de pesquisa eficiente. Se estima que desde hace más de 50 años cerca de 200.000 casos nuevos y 100.000 muertes han sido evitados por el uso difundido de ACO6.  Hoy en día se considera que el uso de ACO, es la medida más eficaz en la disminución del riesgo de cáncer de ovario que existe, después de la anexectomía de intervención de riesgo, solo reservada para mujeres con alto riesgo genético.

En los resultados del Oxford-FPA, se evidencia una sólida y persistente disminución del riesgo para cáncer de ovario y endometrio. En relación al tiempo de uso, se registró un RR de 0,5 (CI: 0,3-0,7) para cáncer de endometrio y de 0,5 (CI: 0,4-0,7)  para cáncer de ovario, para todas las duraciones. Este efecto se observó a partir de los dos años de uso y se mantuvo de forma significativa hasta los 20 años después de la última toma para cáncer de endometrio (RR 0,4; CI: 0,2-0,7) y hasta los 28 años para cáncer de ovario (0,6; CI: 0,3-0,9). Estos datos coinciden con el RCGPS en su reporte de 2017, en el cual se evidenció que el uso de ACO se relacionó con una reducción de  34,3 %  de los casos esperados de cáncer de endometrio y de 33,6 % para cáncer de  ovario. De igual forma para el MDU, se registró un efecto protector estadísticamente significativo para cáncer de endometrio con un OR: 0,57 (CI: 0,43–0,77) para todos los estudios incluidos y  un OR: 0,34 (CI: 0,25–0,47), para los estudios realizados en EEUU.

En cuanto al cáncer de endometrio y colon, dos de las neoplasias con mayor incidencia en la mujer, la disminución del riesgo se considera uno de los  beneficios con mayor alcance epidemiológico. Para cáncer de colon, la reducción del riesgo reportada en el MDU, para todos los estudios, fue estadísticamente significativa (OR: 0,86 CI: 0,79–0,95). Esta disminución de riesgo no alcanzó una diferencia significativa en los estudios realizados en EEUU, por una discreta diferencia en el intervalo de confianza (OR: 0,83 CI, 0,69–1,01). Por su parte, para el RCGPS, la disminución porcentual de los casos esperados, entre las usuarias de ACO, fue de 19,1 %.

En relación a otras neoplasias, el RCGPS reportó una marcada disminución del riesgo de cualquier patología neoplásica de  4,2%, de 26,4% para neoplasias linfo-hematopoyéticas, de 12,5% para esófago-estómago y de 18,7% para cáncer hepático y vesicular. Por el contrario se evidenció un aumento del riesgo atribuible para cáncer de piel excluyendo el melanoma de 9% y de 7,2% solo para melanoma maligno. Para cáncer de tiroides se registró un aumento del riesgo atribuible de 5,8%.  Respecto al cáncer de pulmón,  el riesgo atribuible se elevó entre usuarias en un 16,8%, algo preocupante en una patología de alta incidencia y con una tendencia con un ascenso alarmante a nivel global. Sin embargo cuando se diferenció el riesgo de cáncer de pulmón en usuarias de ACO entre no fumadoras y fumadoras, se evidenció un IRR (Incidence Rate Ratio) de 0,73 (CI: 0.42 -1.26) y 1.34 (CI: 1.06 – 1.69), respectivamente. Esto permite interpretar que el aumento del riesgo atribuible para cáncer de pulmón, esté más en relación con el hábito tabáquico que con el uso de ACO.

El riesgo es un hecho inherente a la vida. La cuantificación del riesgo, a través de las cada vez mejor estructuradas herramientas estadísticas y de registro, es un elemento muy representativo, pero puede resultar estático y debe ser contrastado con otros aspectos.  Una mirada inteligente del riesgo pasa por considerar los posibles beneficios o perjuicios de asumir una medicación con un perfil de riesgo dado. La pregunta que debemos hacernos ante una mujer que nos pide nuestra opinión sobre si iniciar un plan de anticoncepción oral o no, es si los beneficios contraceptivos y no contraceptivos exceden de forma evidente los posibles riesgos. De esta forma la toma de decisiones estará finalmente en las manos de una mujer orientada por su médico. Si bien  la evidencia en cuanto al uso de ACO ha cambiado hacia una visión más segura y equilibrada, aún el patrón de percepción sigue anclado en considerar a los ACO, como los sospechosos habituales. Indicar un ACO en base a la evidencia más reciente y a las características clínicas de la mujer, es lo que debe preponderar. Negarle la oportunidad de los beneficios contraceptivos y no contraceptivos basados en una visión miope y estrecha será tan inconveniente como desestimar los eventuales riesgos.

*Cirujano oncólogo , especialista en ginecología oncológica y mastología. Servicio de Ginecología Oncológica. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

** Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción Humana. Coordinadora del Programa de Prevención de Cáncer de Cuello Uterino Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Cogliano V, et al F. Carcinogenicity of combined oestrogen-progestagen contraceptives and menopausal treatment. Lancet Oncol 2005;6:552–3.
  2. Vessey M, Yeates D. Oral Contraceptive use and cancer: final report from the Oxford-Family planning Association contraceptive study. Contraception 2013:88:678
  3. Iversen L. Lifetime cancer risk and combined oral contraceptives: the Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study. Am J Obstet Gynecol 2017. pii: S0002-9378(17)30179-5. doi: 10.1016/j.ajog.2017.02.002
  4. Gierisch JM, et al. Oral Contraceptive Use and Risk of Breast, Cervical, Colorectal, and Endometrial Cancers: A Systematic Review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013; 22(11): 1931–43.
  5. Roura, E., Travier, N., Waterboer, T., de Sanjosé, S., Bosch, F. X., Pawlita, M., … & Gram, I. T. (2016). The Influence of Hormonal Factors on the Risk of Developing Cervical Cancer and Pre-Cancer: Results from the EPIC Cohort. PloS one, 11(1), e0147029.
  6. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and oral anticonceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23257 women with ovarian cancer and 87303 controls. Lancet 2008;371:303

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Los anticonceptivos orales: poniendo la realidad en contexto

Paula Cortiñas Sardi*

“Tú, solitaria, eterna peregrina, tan pensativa, acaso bien comprendas este vivir terreno, nuestra agonía y nuestros sufrimientos; acaso sabrás bien de este morir, de esta suprema palidez del semblante, y faltar de la tierra y alejarse de la habitual y amorosa compañía”.

Roberto Bolaño, 2666. Editorial Anagrama 2004.

Dedico este artículo a mi querida escuela: el Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas, en el momento más aciago de su Historia. Mi solidaridad con su excelente y maravillosa gente.

English version:  Anticoncepcion 2014 ingles

Después de cincuenta años de su invención pareciera que ha llegado el momento de evaluar objetivamente cuales son realmente los riesgos y beneficios de los anticonceptivos orales (ACO). Una de las limitantes para esta evaluación han sido los sucesivos y frecuentes cambios en la dosificación y composición, principalmente en lo que se refiere a los progestágenos. Aun así, estudiando grandes grupos de población por un tiempo considerable y estratificando subgrupos según el tipo de ACO, se pudiera tener una idea clara de los posibles efectos a largo plazo de la anticoncepción oral y su impacto sobre la mortalidad general.

Hasta la fecha se ha contado con varios estudios con un alto nivel de evidencia, como el publicado por el Royal College of General Practitioners en el Reino Unido en 20101, en el cual se concluyó que el uso de anticonceptivos se asociaba a una disminución de la mortalidad si se consideraba la contribución en todas las causas, es decir, que el efecto neto, era beneficioso en la población que los utilizó, con una mortalidad un 12% menor. Al analizar las enfermedades por separado, se observó que había una disminución significativa con el uso de ACO en cáncer de colon, ovario y endometrio; no había efecto significativo en cáncer mama y se apreciaba un aumento no significativo en cáncer de pulmón y cuello uterino en el grupo que utilizó ACO.

Ese mismo año se publica el estudio del Oxford-FPA2 con conclusiones similares con respecto a mortalidad general, con una disminución del 13% en las pacientes que utilizaron ACO. En este estudio se encontró una protección significativa con el uso de ACO contra cáncer de endometrio y ovario, un aumento no significativo en cáncer de cuello uterino y ningún efecto sobre cáncer de mama. Se describió un aumento de mortalidad específicamente en el grupo de pacientes fumadoras y obesas.

El más reciente y quizás el estudio más esperado es publicado en octubre de 2014. Una actualización del influyente Nurses´ Health Study3, con un seguimiento por 36 años de 121.701 mujeres. En el análisis de la población total, con un promedio de 4 años de uso de ACO, no hay un aumento de la mortalidad general, describiéndose solo un aumento de la mortalidad por suicidio en las pacientes que usaron ACO, con una aparente falta de relación causa-efecto con la medicación. En los análisis de subgrupos con respecto al tiempo de uso, se aprecia un aumento significativo del riesgo de mortalidad asociada a cáncer de mama (HR: 1,39) y una disminución significativa para cáncer de ovario (HR:0,6) en las pacientes que utilizaron anticoncepción oral por más tiempo, de manera tiempo-dependiente en ambas patologías. En el análisis de la mortalidad al suspender el uso de ACO, se observó un aumento muy discreto de la mortalidad general que depende del tiempo de suspensión del uso, destacando las muertes por violencia o accidentes, salvo en cáncer de mama que disminuye la mortalidad de forma proporcional a medida que se incrementa el tiempo de suspensión.

Es prudente aclarar, que la utilización por más de 15 años, generalmente se asocia a uso de formulaciones más antiguas con altas dosis de estrógeno, lo cual añade un factor de riesgo adicional a este grupo de pacientes, ya que los ACO de baja dosis de estrógeno, específicamente etinilestradiol, están disponibles desde hace menos tiempo, por lo que necesariamente hay un grupo de pacientes que experimentó el cambio de dosificación y se vieron expuestas a mayor dosis de estrógenos. Se hace necesario el seguimiento a largo plazo de las mujeres que solo hayan usado formulaciones con baja dosis de estrógenos y con los nuevos progestágenos para reevaluar el impacto sobre la mortalidad general y específica. Impresiona que el prolongado período de seguimiento de este estudio no ha sido suficiente para resolver esta duda.

Los autores de este estudio destacan que los beneficios del uso de anticonceptivos orales tanto para prevención de embarazo y usos diferentes a la anticoncepción no deben olvidarse. Los anticonceptivos orales mejoran numerosas condiciones, como dismenorrea, síntomas relacionados con la fibromatosis, acné y trastornos disfóricos premenstruales. Los anticonceptivos orales también disminuyen drásticamente la mortalidad materna de varias maneras, incluyendo la disminución de la probabilidad de embarazo y sus eventuales complicaciones así como la reducción del riesgo de tener un aborto inseguro. Pareciera reduccionista estimar los efectos de los ACO solo en términos de mortalidad asociada a su uso y no sumar la disminución de la mortalidad por otras causas debido a sus múltiples efectos terapéuticos.

La anticoncepción hormonal ha generado una verdadera revolución social que ha permitido que la mujer tenga la capacidad de tener control sobre su sexualidad, su maternidad y sobre las condiciones médicas que mejoran con el uso de estas hormonas. La libertad individual y social que este control genera, ha permitido una disminución de la pobreza de género sobre todo en los países menos desarrollados. La pobreza de la mujer está asociada al embarazo precoz, a la cantidad de hijos que debe criar y a la falta de apoyo en esta tarea. Se ha cuantificado que en los países donde es más prevalente el uso de anticonceptivos, es menor el índice de pobreza4. Todo parece indicar que la promoción del uso responsable de ACO podría convertirse en una medida destinada a ofrecer a las mujeres mayor equidad, libertad y prosperidad.

Por otro lado, para compensar los problemas asociados al uso de ACO, una adecuada asesoría médica permitiría la elección de un método anticonceptivo seguro que no ponga en riesgo la salud de la usuaria, por lo que se impone la individualización del uso de estas hormonas para minimizar los efectos secundarios. Podemos sostener que el balance con respecto al uso de los ACO, a la vista de estos estudios y tomando en cuenta las ventajas sociales y económicas, es ampliamente positivo. También hay que destacar, que el grupo de población que más se beneficia del uso de anticonceptivos es la población de mujeres más jóvenes, que presentan menos contraindicaciones y están más expuestas a embarazos precoces y la pobreza asociada por la consecuencia del limitado ascenso social. Mantener la tendencia de mejorar las formulaciones y disponer de una oferta variada que se adapte mejor a las condiciones de cada mujer permitiendo que puedan decidir cuándo y cuántos hijos tener y mejorando su calidad de vida cuando requieran un tratamiento hormonal para lograrlo. Los anticonceptivos orales, con las actuales y las nuevas formulaciones por desarrollar, seguirán ocupando un lugar importante dentro de las terapias con más indicaciones y más beneficios para la mujer, muy probablemente por muchos años más.

*Centro de Especialidades de Salud Chaco, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

  1. Hannaford PC et al. Mortality among contraceptive pill users: cohort evidence from Royal College of General Practitioners´oral contraceptive study. BMJ 2010;340:c927 http://www.bmj.com/content/bmj/340/bmj.c927.full.pdf
  2. Vessey M et al. Factors affecting mortality in a large cohort study with special reference to oral contraceptive use. Contraception 2010;82:221.
  3. Charlton BM et al. Oral contraceptive use and mortality after 36 years of follow up in the Nurses´Health Study: prospective cohort study. BMJ 2014;349:g6356 doi: 10.1136/bmj.g6356
  4. http://uaps2011.princeton.edu/papers/110211

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