Nueva terapia para el tratamiento de las oleadas de calor

Paula Cortiñas Sardi*

La vida se expande o contrae de acuerdo a su valor.

Anais Nïn (1903-1977)

English version: New therapy for the treatment of hot flushes

Durante la transición menopáusica y los años subsiguientes, debido al hipoestrogenismo secundario por la depleción ovocitaria, se presentan en la mayoría de las pacientes una serie de síntomas que muchas veces limitan las actividades cotidianas y que requieren ser tratadas. Probablemente el síntoma más molesto son las oleadas de calor que generan, junto con la sudoración y el enrojecimiento cutáneo, un estado disfórico difícil de controlar. La terapia de reemplazo hormonal con estrógenos, y progestágenos asociados si la paciente conserva su útero, es el tratamiento más efectivo para este síntoma.

Sin embargo, la terapia de reemplazo hormonal no puede ser usada en algunos casos. Las pacientes que han padecido cáncer de mama o endometrio, tienen una contraindicación formal para el uso de estrógenos, por ser neoplasias hormonosensibles. En estas mujeres ocurre un hecho adicional: la terapia endocrina adyuvante con tamoxifeno o con inhibidores de aromatasa, así como la insuficiencia ovárica prematura posterior a la quimioterapia, en una significativa proporción de las pacientes jóvenes con cáncer de mama, agravan los síntomas de deprivación estrogénica, haciendo difícil y necesario el manejo sintomático.

Las oleadas de calor que genera el hipoestrogenismo se producen por una activación intermitente, originada a nivel hipotalámico, de los efectores de disipación de calor, que incluyen vasodilatación, sudoración y aumento de la frecuencia cardiaca, para dar lugar a una disminución de la temperatura corporal. La falta de estrógenos provoca cambios en los niveles de algunos neurotransmisores que generan un estrechamiento de la zona de termorregulación, con activación de los mecanismos de disipación térmica como respuesta a estímulos mínimos.

Recientemente se ha descrito un subgrupo de neuronas a nivel del núcleo arcuato en el hipotálamo que coexpresan receptores para estrógenos, kisspeptina, neurokinina B (NKB) y dinorfina. Estas neuronas, llamadas neuronas KNDy, tendrían un papel fundamental en la generación de las oleadas de calor mediadas por disminución de los estrógenos circulantes. Se ha observado que en las mujeres  menopáusicas, se produce una hipertrofia de estas neuronas y un aumento de la expresión de NKB y kisspeptina, que se mantienen suprimidas por la acción del estrógeno a nivel hipotalámico durante la etapa reproductiva de la mujer. Estas neuronas, se proyectan a las regiones preópticas que controlan los efectores de disipación térmica. Específicamente se ha implicado a NKB y su receptor (NK3R) en las oleadas de calor en la menopausia, pues se ha observado que la infusión de NKB en pacientes en edad reproductiva induce  este fenómeno con las mismas características que las que se producen en pacientes menopáusicas.

La medida más efectiva para las oleadas de calor es la estrógenoterapia, que ha sido sustituida, en pacientes con contraindicación para su uso, con otras terapias como inhibidores de la recaptación de serotonina, clonidina, fitoestrógenos, cimicifuga racemosa, entre otros. Estos tratamientos buscan estabilizar los neurotransmisores a nivel hipotalámico para ampliar la zona de termorregulación. La eficacia de estos tratamientos no es igual que la terapia hormonal, además de presentar en algunos casos efectos secundarios molestos, por esta razón, persiste la búsqueda del fármaco ideal que alivie los síntomas en la misma medida que los estrógenos, para poder ser usado en este subgrupo de pacientes.

Julia Prague y colaboradores, en mayo de 2017 publican en la revista The Lancet,  un estudio clínico fase 2, con una muestra distribuida de forma aleatoria, doble-ciego y controlado con placebo, que evalúa el uso de un antagonista del receptor de neurokinina (NK3R), el MLE4901, para el control de las oleadas de calor en pacientes menopáusicas. Se realizó un estudio cruzado con 40 mgr de MLE4901, dos veces al día en el grupo 1 por 4 semanas comparado con placebo en el grupo 2, seguido de un periodo de aclaramiento de 2 semanas y luego 4 semanas el grupo 1 con placebo y el grupo 2 con MLE4901. Se evaluaron 45 pacientes menopáusicas con oleadas de calor severas. El objetivo fue evaluar el número total de oleadas de calor durante las 4 semanas de tratamiento con MLE4901 o placebo. También se evaluó la severidad, la molestia o interferencia de la oleada de calor, los niveles de gonadotropinas, pulsatilidad de la hormona luteinizante y el número de oleadas de calor detectado por un monitor de conductancia de piel.

Los resultados fueron alentadores, el uso de MLE4901 redujo de forma significativa el número de oleadas de calor semanales comparado con placebo: 49,01 episodios con placebo (95% IC: 40,81-58,56) y 19,35 episodios con MLE4901 (15,99-23,42), p<0,0001, con una reducción del 45% en el número de oleadas de calor. También el tratamiento redujo la severidad, la molestia asociada y la interferencia en las actividades diarias de la sintomatología vasomotora. Para realizar una medida objetiva del efecto del tratamiento, se realizó una medición de la conductancia de la piel con un monitor de Bahr, la cual también mostró una disminución con el uso del antagonista de NK3R. El cumplimiento del tratamiento fue adecuado, a pesar de la dosificación dos veces al día, y no se reportaron eventos adversos serios asociados. Un pequeño grupo de participantes tuvo una elevación transitoria de las transaminasas, aparentemente sin significación clínica.

A pesar de que se necesitan estudios con un número mayor de pacientes y un periodo de observación más prolongado, los cuales están en curso, pareciera que este nuevo fármaco es una alternativa más para las pacientes que no puedan, o no desean, utilizar terapia de reemplazo hormonal para el tratamiento de las oleadas de calor. Además de aumentar el número de pacientes y el tiempo de observación del tratamiento, es preciso evaluar si los efectos de atenuación de las oleadas de calor se mantienen en el tiempo, pues en algunos tratamientos no hormonales, se ha descrito una disminución del efecto con el tiempo, es decir, se produce un efecto rebote por tolerancia al fármaco.  Igualmente, se requiere evaluar este tratamiento en pacientes con cáncer de mama y terapia endocrina adyuvante, especialmente, la eventual interacción medicamentosa y la mejoría de los síntomas en el tratamiento con tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa, sumado al hipoestrogenismo derivado de la insuficiencia ovárica prematura, que son importantes inductores de la inestabilidad termorreguladora. También, es importante aclarar si la elevación transitoria de las transaminasas es un efecto secundario que limite su indicación, especialmente con el uso  prolongado de MLE4901.

Es necesario esperar los resultados de los estudios en marcha con este nuevo fármaco, no obstante, se perfila como una muy interesante y novedosa opción para el tratamiento de los síntomas vasomotores de la deprivación estrogénica en pacientes con contraindicación hormonal. En muchas de las pacientes tratadas por cáncer de mama, en tratamiento endocrino adyuvante, es fundamental la adherencia al tratamiento durante diez años, por lo que el manejo de las oleadas de calor ayudará a garantizar el cumplimiento del mismo. Este nuevo fármaco podría consolidarse como una alternativa no hormonal eficaz, capaz de brindar una adecuada calidad de vida en las pacientes menopáusicas.

*Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción Humana. Coordinadora del Programa de Prevención de Cáncer de Cuello Uterino Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

  1. Rance NE et al. Modulation of body temperature and LH secretion by hypothalamic KNDY (kisspeptin, neurokinin B and Dynorphin) neurons: a novel hypothesis on the mechanism of hot flushes. Front Neuroendocrinol 2013:34(3): , doi:10.1016?yfrne.2013.07.003
  2. Prague JK et al. Neurokinin 3 receptor antagonism as a novel treatment for menopausal hot flushes: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017;389:1809
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