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Carcinogénesis y replicación de células madre: una nueva perspectiva

Paula Cortiñas Sardi*

“Me gusta imaginarme a San Pedro sentado en una banqueta junto a una ventanilla en la que se puede mirar hacia abajo, hacia la tierra”.

Milan Kundera. La broma, 1984

English version: Carcinogenesis and stem cells replication: a new perspective

El cáncer es el resultado de la acumulación de mutaciones  y alteraciones de la expresión de los genes controladores,  que determinan un aumento de la proliferación celular. Estas mutaciones pueden tener varios orígenes:

  1. Ambiental: un gran número de estudios epidemiológicos han demostrado que la exposición a ciertos agentes pueden aumentar el riesgo de desarrollar cáncer.
  2. Hereditario: estudios en gemelos y en familias con un mismo tipo de cáncer han demostrado que algunas mutaciones relacionadas con tipos de cáncer específico, son hereditarias.
  3. Errores en la replicación del ADN: recientemente, se ha destacado como una nueva explicación del origen del cáncer, que explicaría por qué las neoplasias son más frecuentes en unos órganos que en otros1.

Según Cristian Tomasetti y Bert Vogelstein, cada vez que una célula madre (CM) normal se divide, ocurren tres mutaciones, por lo que el riesgo de cáncer durante la vida en cada tejido se correlaciona de forma importante con el número de divisiones celulares que suceden en las CM de esos tejidos. Es decir, que los tejidos con un elevado número de divisiones de sus CM tienen un mayor riesgo de desarrollar una neoplasia. Entonces, los errores de replicación, según los autores, es el factor que tiene la mayor influencia en la etiología del cáncer: “los cambios genómicos ocurren más por casualidad, durante la replicación del ADN, que como resultado de factores que promueven la carcinogenésis”1. Estos errores se producen en las CM de cada tejido, que son las encargadas de mantener su arquitectura, y son ellas las que dan origen a los tumores.

Para probar esta hipótesis, los autores evaluaron la incidencia de cáncer en 69 países,  con una representación de las dos terceras partes de la población mundial, sometidos a diferentes exposiciones ambientales, evaluando diecisiete tejidos diferentes de los que se conoce el número de divisiones de las CM2. Al correlacionar el riesgo de cáncer en un tejido específico con el número de divisiones de las CM durante toda la vida de ese tejido, se encontró una alta correlación, con una media de 0,8 (entre 0,67 a 0,84), y en el 89% de los países una correlación mayor de 0,7.  Al aumentar el rango de edad evaluada, se eleva la correlación, ya que el riesgo de cáncer asciende exponencialmente con la edad, debido  a la mayor acumulación de divisiones de las CM. Esto explica por qué, en una población imaginaria, sin mutaciones hereditarias y en un ambiente sin agentes carcinógenos, debido a que “la replicación sin errores es incompatible con los principios biológicos de la evolución”, cerca del 40% de las mutaciones serían atribuibles a errores en la replicación. Esto significa, que los tejidos que tienen mayor número de divisiones, es decir, mayor actividad de las CM, tendrían una mayor cantidad de mutaciones acumuladas con una acentuada contribución de este factor en la etiología del cáncer.

Para separar los efectos de los errores de replicación de los factores hereditarios o ambientales, los autores proponen una Calificación de Riesgo Adicional (ERS: Extra Risk Score), que es el producto del riesgo de padecer un tipo de cáncer durante la vida por el número de divisiones de las CM1. Si el ERS de un tejido es alto, se espera que los factores ambientales o hereditarios tengan un impacto mayor sobre el riesgo de desarrollar una neoplasia, lo que se demuestra en el estudio pues los tejidos con mayor ERS fueron aquellos en los que se conocen factores hereditarios o ambientales bien definidos, como el cáncer de colon asociado a síndrome de Lynch, cáncer hepatocelular asociado a VHC, entre otros. Sin embargo, en los tumores con ERS bajo, como el cáncer de páncreas, carcinoma de intestino delgado o cáncer de pulmón en pacientes no fumadores, no pareciera haber ningún otro factor de riesgo ambiental o hereditario, sino solo los errores de replicación. Es decir, el desarrollo de tumores con ERS bajo en un paciente pareciera ser debido solamente, según palabras de los mismos autores,  a la “mala suerte”.

En los cánceres en cuya etiología está involucrado un virus, como el caso de todos los tipos de cáncer asociados a VPH, la proporción de mutaciones que genera el virus le confiere una contribución mayor del 60%, en el caso del cáncer de cuello uterino y el VPH tipo 16, es decir, que el origen ambiental de este tipo de cáncer tiene un peso mayor que el origen hereditario o de replicación. Lo que lo hace, como ha sido demostrado desde el punto de vista epidemiológico, sensible a la prevención primaria a través de la vacunación contra VPH y el control de otros factores ambientales de riesgo asociados.

En el caso de la mama, la contribución de los factores ambientales es menor del 15%, siendo el origen replicativo el factor etiológico que más genera este tipo de neoplasia2. Según este ensayo, desde el punto de vista práctico, la prevención primaria no pareciera tener mucha influencia, pero la detección de casos en etapas iniciales se convierte en la estrategia de prevención más adecuada.

Se describen al menos cuatro fuentes de mutaciones por errores en la replicación: efectos cuánticos en el apareamiento de las bases, errores cometidos por las enzimas polimerasas, deaminación hidrolítica de las bases y daños producidos por los radicales libres generados de forma endógena.   Se desconoce si los errores de replicación, que según estos resultados contribuyen mayoritariamente al desarrollo del cáncer, se producen por algún factor distinto al azar, pues falta por dilucidar muchos elementos del funcionamiento celular relacionado con la replicación. Probablemente en un futuro se describan más factores que predisponen a algunos pacientes a desarrollar este tipo de cánceres que se cree actualmente son producto del azar, parte de la intensa polémica generada por estos estudios.

Acertadamente, los autores concluyen, que el reconocimiento de un tercer factor etiológico como es la mutación por error de replicación, “no disminuye la importancia de la prevención primaria, sino que enfatiza que no todos los  cánceres pueden ser prevenidos evitando factores de riesgo ambientales”.  La prevención primaria no es la única estrategia disponible para evitar el cáncer, pues la prevención secundaria, es decir, la detección e intervención terapéutica temprana de una neoplasia, podría ser la única alternativa en el cáncer debido en una mayor proporción a mutaciones por errores de replicación.

El revuelo que han generado estos estudios no debe desestimar años de investigación epidemiológica y recomendaciones en prevención de cáncer. La verdadera evolución radica en cambiar el enfoque y seleccionar qué tipos de cáncer son realmente susceptibles de prevención primaria o secundaria y enfilar los esfuerzos y recursos, con expectativas reales, para trabajar en ese sentido, además que seguir investigando para descifrar si los errores de replicación tienen un origen distinto al esquivo azar y, sobre todo, que puedan ser susceptibles de prevención o tratamiento.

* Especialista en Ginecología, MSc en Reproducción. Coordinadora del Programa de Pesquisa de Cáncer de Cuello Uterino de Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela

Referencias:

  1. Tomasetti C, Vogelstein B. Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions. Science 2015;347:78.
  2. Tomasetti C, Lu L, Vogelstein B. Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science 2017;355:1330.

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