Nueva terapia para el tratamiento de las oleadas de calor

Paula Cortiñas Sardi*

La vida se expande o contrae de acuerdo a su valor.

Anais Nïn (1903-1977)

English version: New therapy for the treatment of hot flushes

Durante la transición menopáusica y los años subsiguientes, debido al hipoestrogenismo secundario por la depleción ovocitaria, se presentan en la mayoría de las pacientes una serie de síntomas que muchas veces limitan las actividades cotidianas y que requieren ser tratadas. Probablemente el síntoma más molesto son las oleadas de calor que generan, junto con la sudoración y el enrojecimiento cutáneo, un estado disfórico difícil de controlar. La terapia de reemplazo hormonal con estrógenos, y progestágenos asociados si la paciente conserva su útero, es el tratamiento más efectivo para este síntoma.

Sin embargo, la terapia de reemplazo hormonal no puede ser usada en algunos casos. Las pacientes que han padecido cáncer de mama o endometrio, tienen una contraindicación formal para el uso de estrógenos, por ser neoplasias hormonosensibles. En estas mujeres ocurre un hecho adicional: la terapia endocrina adyuvante con tamoxifeno o con inhibidores de aromatasa, así como la insuficiencia ovárica prematura posterior a la quimioterapia, en una significativa proporción de las pacientes jóvenes con cáncer de mama, agravan los síntomas de deprivación estrogénica, haciendo difícil y necesario el manejo sintomático.

Las oleadas de calor que genera el hipoestrogenismo se producen por una activación intermitente, originada a nivel hipotalámico, de los efectores de disipación de calor, que incluyen vasodilatación, sudoración y aumento de la frecuencia cardiaca, para dar lugar a una disminución de la temperatura corporal. La falta de estrógenos provoca cambios en los niveles de algunos neurotransmisores que generan un estrechamiento de la zona de termorregulación, con activación de los mecanismos de disipación térmica como respuesta a estímulos mínimos.

Recientemente se ha descrito un subgrupo de neuronas a nivel del núcleo arcuato en el hipotálamo que coexpresan receptores para estrógenos, kisspeptina, neurokinina B (NKB) y dinorfina. Estas neuronas, llamadas neuronas KNDy, tendrían un papel fundamental en la generación de las oleadas de calor mediadas por disminución de los estrógenos circulantes. Se ha observado que en las mujeres  menopáusicas, se produce una hipertrofia de estas neuronas y un aumento de la expresión de NKB y kisspeptina, que se mantienen suprimidas por la acción del estrógeno a nivel hipotalámico durante la etapa reproductiva de la mujer. Estas neuronas, se proyectan a las regiones preópticas que controlan los efectores de disipación térmica. Específicamente se ha implicado a NKB y su receptor (NK3R) en las oleadas de calor en la menopausia, pues se ha observado que la infusión de NKB en pacientes en edad reproductiva induce  este fenómeno con las mismas características que las que se producen en pacientes menopáusicas.

La medida más efectiva para las oleadas de calor es la estrógenoterapia, que ha sido sustituida, en pacientes con contraindicación para su uso, con otras terapias como inhibidores de la recaptación de serotonina, clonidina, fitoestrógenos, cimicifuga racemosa, entre otros. Estos tratamientos buscan estabilizar los neurotransmisores a nivel hipotalámico para ampliar la zona de termorregulación. La eficacia de estos tratamientos no es igual que la terapia hormonal, además de presentar en algunos casos efectos secundarios molestos, por esta razón, persiste la búsqueda del fármaco ideal que alivie los síntomas en la misma medida que los estrógenos, para poder ser usado en este subgrupo de pacientes.

Julia Prague y colaboradores, en mayo de 2017 publican en la revista The Lancet,  un estudio clínico fase 2, con una muestra distribuida de forma aleatoria, doble-ciego y controlado con placebo, que evalúa el uso de un antagonista del receptor de neurokinina (NK3R), el MLE4901, para el control de las oleadas de calor en pacientes menopáusicas. Se realizó un estudio cruzado con 40 mgr de MLE4901, dos veces al día en el grupo 1 por 4 semanas comparado con placebo en el grupo 2, seguido de un periodo de aclaramiento de 2 semanas y luego 4 semanas el grupo 1 con placebo y el grupo 2 con MLE4901. Se evaluaron 45 pacientes menopáusicas con oleadas de calor severas. El objetivo fue evaluar el número total de oleadas de calor durante las 4 semanas de tratamiento con MLE4901 o placebo. También se evaluó la severidad, la molestia o interferencia de la oleada de calor, los niveles de gonadotropinas, pulsatilidad de la hormona luteinizante y el número de oleadas de calor detectado por un monitor de conductancia de piel.

Los resultados fueron alentadores, el uso de MLE4901 redujo de forma significativa el número de oleadas de calor semanales comparado con placebo: 49,01 episodios con placebo (95% IC: 40,81-58,56) y 19,35 episodios con MLE4901 (15,99-23,42), p<0,0001, con una reducción del 45% en el número de oleadas de calor. También el tratamiento redujo la severidad, la molestia asociada y la interferencia en las actividades diarias de la sintomatología vasomotora. Para realizar una medida objetiva del efecto del tratamiento, se realizó una medición de la conductancia de la piel con un monitor de Bahr, la cual también mostró una disminución con el uso del antagonista de NK3R. El cumplimiento del tratamiento fue adecuado, a pesar de la dosificación dos veces al día, y no se reportaron eventos adversos serios asociados. Un pequeño grupo de participantes tuvo una elevación transitoria de las transaminasas, aparentemente sin significación clínica.

A pesar de que se necesitan estudios con un número mayor de pacientes y un periodo de observación más prolongado, los cuales están en curso, pareciera que este nuevo fármaco es una alternativa más para las pacientes que no puedan, o no desean, utilizar terapia de reemplazo hormonal para el tratamiento de las oleadas de calor. Además de aumentar el número de pacientes y el tiempo de observación del tratamiento, es preciso evaluar si los efectos de atenuación de las oleadas de calor se mantienen en el tiempo, pues en algunos tratamientos no hormonales, se ha descrito una disminución del efecto con el tiempo, es decir, se produce un efecto rebote por tolerancia al fármaco.  Igualmente, se requiere evaluar este tratamiento en pacientes con cáncer de mama y terapia endocrina adyuvante, especialmente, la eventual interacción medicamentosa y la mejoría de los síntomas en el tratamiento con tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa, sumado al hipoestrogenismo derivado de la insuficiencia ovárica prematura, que son importantes inductores de la inestabilidad termorreguladora. También, es importante aclarar si la elevación transitoria de las transaminasas es un efecto secundario que limite su indicación, especialmente con el uso  prolongado de MLE4901.

Es necesario esperar los resultados de los estudios en marcha con este nuevo fármaco, no obstante, se perfila como una muy interesante y novedosa opción para el tratamiento de los síntomas vasomotores de la deprivación estrogénica en pacientes con contraindicación hormonal. En muchas de las pacientes tratadas por cáncer de mama, en tratamiento endocrino adyuvante, es fundamental la adherencia al tratamiento durante diez años, por lo que el manejo de las oleadas de calor ayudará a garantizar el cumplimiento del mismo. Este nuevo fármaco podría consolidarse como una alternativa no hormonal eficaz, capaz de brindar una adecuada calidad de vida en las pacientes menopáusicas.

*Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción Humana. Coordinadora del Programa de Prevención de Cáncer de Cuello Uterino Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

  1. Rance NE et al. Modulation of body temperature and LH secretion by hypothalamic KNDY (kisspeptin, neurokinin B and Dynorphin) neurons: a novel hypothesis on the mechanism of hot flushes. Front Neuroendocrinol 2013:34(3): , doi:10.1016?yfrne.2013.07.003
  2. Prague JK et al. Neurokinin 3 receptor antagonism as a novel treatment for menopausal hot flushes: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017;389:1809
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Riesgo de cáncer de ovario y terapia de reemplazo hormonal: nueva evidencia

Punto de vistaPaula Cortiñas Sardi*

 

¿Debemos contentarnos con estas dos relaciones de contigüidad y sucesión como aportándonos una idea completa de la causalidad? De ningún modo. Un objeto puede ser contiguo y anterior a otro sin ser considerado como su causa.

David Hume. De la naturaleza humana.

English version:  Hormonal replacement therapy and ovarian cancer risk: new data

Hasta hace poco tiempo, no había suficiente evidencia científica que estableciera una clara relación entre el uso de terapia de reemplazo hormonal (TRH) y el cáncer de ovario. El desarrollo de una neoplasia es un proceso multifactorial y la relación de causalidad es difícil de establecer por los diferentes sesgos y la dificultad para aislar y controlar todas las variables que intervienen en el desarrollo de una enfermedad tan compleja como el cáncer. Desde hace algún tiempo se presumía una relación causal, pero no era lo suficientemente sólida para ser aceptada.

En Febrero de 2015, se publica en The Lancet, un metaanálisis de 52 estudios epidemiológicos (17 prospectivos y 35 retrospectivos) relacionando el uso de TRH y el desarrollo de cáncer de ovario1. The Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer, desde 1998, evalúa la asociación entre el uso de diferentes formulaciones hormonales, con varios tiempos de uso actual o pasado, con el mínimo de sesgos, y el desarrollo de cáncer de ovario.

En este estudio se obtuvo información de 21.488 mujeres post-menopáusicas con cáncer de ovario. Los resultados fueron estratificados por tipo de estudio, edad e índice de masa corporal, y ajustados por paridad, uso de anticonceptivos hormonales, edad de menopausia e historia de histerectomía. Según el análisis realizado en este elegante estudio, el riesgo de desarrollar cáncer de ovario fue significativamente mayor en las mujeres que utilizaron TRH en comparación con las que nunca la utilizaron, con un RR: 1,20 (p < 0,0001) en los estudios prospectivos y una RR: 1,14 (p< 0,0001) en todos los estudios combinados. El riesgo se relacionó de forma convincente con el uso de TRH, siendo máximo en las pacientes actualmente usuarias de TRH con una RR: 1,41 y resultando mayor aún en las usuarias actuales con menos de 5 años de uso con una RR 1,43. El riesgo registrado disminuyó con el tiempo de suspensión del uso, pero se mantuvo presente al menos hasta 5 años después de suspendida la terapia.

El riesgo fue similar tanto para los diferentes fármacos con estrógeno y progestágeno combinados, como para los estrógenos solos. La mayoría de los tumores diagnosticados fueron epiteliales (98%). En las usuarias de TRH hubo un menor riesgo para desarrollar tumores de células claras, dentro de lo subtipos de epiteliales, con una diferencia sin significación estadística (p: 0,04). No se apreció ningún efecto de la edad de inicio de la TRH sobre el riesgo de cáncer de ovario. Basado en los resultados anteriores, los autores concluyen que el uso de TRH al menos por 5 años, comenzando a los 50 años, da lugar a un caso adicional de cáncer de ovario por cada 1.000 usuarias y una muerte adicional por cáncer de ovario por cada 1.700 usuarias. Entonces, según los datos obtenidos en este estudio: ¿existe una relación causal entre el uso de TRH y el desarrollo de cáncer de ovario?

Es necesario, para analizar estos resultados, ponerlos en contexto. Según Globocan, para 20122 la incidencia de cáncer de ovario a nivel mundial fue de 6 x 100.000 mujeres, con una mortalidad de 3,7 x 100.000 mujeres; el cáncer colorrectal presenta una incidencia de 14 x 100.000 mujeres, con una mortalidad de 6,9 x 100.000 y el cáncer de endometrio una incidencia de 14,3 x 100.000 con 1,8 x 100.000 de mortalidad.   En el estudio WHI3, por citar uno de los estudios más conocidos sobre TRH, se encontró una disminución de la incidencia de 37% de cáncer colorrectal y 17% de cáncer endometrial en las pacientes usuarias de TRH. Las fracturas de cadera en América y Europa, oscilan entre 900 y 100 x 100.000, dependiendo de la latitud y ciertas características de las población4. En el mismo estudio WHI se encontró una disminución del 35% de la incidencia de fracturas de cadera en las pacientes que recibieron TRH. Si, según el estudio recientemente publicado en The Lancet, el uso de TRH da lugar a un caso adicional de cáncer de ovario por cada 1000 usuarias, entonces, bajo ese mismo enfoque, habría 2 casos menos de cáncer colorrectal, 1 caso menos de cáncer endometrial y cerca de 100 casos menos de fracturas de cadera, es decir, que la TRH a pesar de que aumentaría los casos de cáncer de ovario, disminuye en un número mayor los casos de cáncer colorrectal, de endometrio y las fracturas de cadera, que son enfermedades más frecuentes. Por otro lado, desde el punto de vista epidemiológico, se considera que una asociación causal es débil cuando el riesgo relativo (RR) oscila entre 1,2 y 1,5 y de moderada a fuerte por encima de 1,55. En consecuencia, se puede concluir que la relación entre uso de TRH y desarrollo de cáncer de ovario es estadísticamente débil. No por esto el riesgo debe ser desestimado.

Lejos de demonizar la TRH, se hace necesario un análisis cauteloso de los resultados de este metaanálisis para poder prescribirla de forma responsable. Las asociaciones de causalidad deben tener ciertas características como asociación temporal, especificidad, consistencia, posibilidad biológica, relación dosis-respuesta y reversibilidad entre la exposición al agente y el desarrollo de la enfermedad5. Como se ha mencionado, el cáncer es una enfermedad multifactorial y evitar el uso de TRH no va a prevenir el desarrollo de cáncer de ovario o de mama porque el grado de causalidad no cumple los requisitos para ser considerada como tal. Es importante, en base a estos nuevos hallazgos, discriminar qué paciente realmente se beneficia de la TRH y no está en riesgo para desarrollar cáncer de ovario y, sopesando la relación riesgo/beneficio prescribir la terapia que más le convenga. También es importante destacar que no deben ser extrapolados estos resultados para el uso de la TRH en mujeres jóvenes debido a falla ovárica, condición en la cual, se pone en riesgo a la paciente si no se utiliza, salvo contraindicación formal al uso de hormonas.

El concepto de TRH como medida preventiva definitivamente debe ser reevaluado. La TRH es una terapia para el alivio de la sintomatología que se presenta durante el climaterio inmediato en pacientes sin riesgo de comorbilidades que empeoren con dicha terapia y/o de desarrollar enfermedades que su riesgo se vea aumentado por el uso de la misma. No debe ser vista como una terapia preventiva de otras patologías, pero tampoco como un carcinogénico. Debe haber un cambio en la percepción en el uso de la TRH, superando la visión de tratamiento rejuvenecedor o fuente de la eterna juventud a una terapia de control de síntomas, con indicaciones precisas dirigidas a mejorar la calidad de vida en las pacientes, que así lo requieran, con el menor riesgo .

 *Ginecólogo. Instituto de Oncología Luis Razetti, Salud Chacao y Clínica Santa Sofía. Caracas, Venezuela.

  1. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Menopausal hormone use and ovarian cancer risk: individual participant meta-analysis of 52 epidemiological studies. Lancet 2015 http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(14)61687-1.pdf
  2. www.globocan.iarc.fr
  3. Writing Group for the Women´s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002;288(3):321
  4. Dhanwal DK et al. Epidemiology of hip fracture: worldwide geographic variation. Indian J Orthoped 2011;45:15
  5. Craun GF. How to interpret epidemiological associations. http://www.who.int/water_sanitation_health/dwq/nutrientschap9.pdf

Anticoncepción hormonal y cáncer de mama: analizando la evidencia

Katiuska Ríos Calderón*

vacaciones de verano

“Escribir cartas significa desnudarse ante los fantasmas, que lo esperan ávidamente”

Franz Kafka, Cartas a Milena.

English versión: Hormonal anticonception and breast cancer

El cáncer de mama según la OMS ocupa la primera causa de muerte en mujeres a nivel mundial y, de acuerdo a las cifras de MPPS (Ministerio de Salud de Venezuela), ocupa también la primera causa de muerte por cáncer en Venezuela. Estas cifras han ido en aumento en la última década, tanto a nivel global como en nuestro país.

Muchos son los factores a los que se les ha atribuido este incremento, uno de ellos, y muy debatido también en los últimos 10 años, son los factores hormonales externos como la Terapia hormonal de Reemplazo (THR) y los anticonceptivos hormonales (AH).

 La Agencia Internacional para la Investigación de Cáncer (IARC)  determinó en el  2007  que los AH  se consideraban agentes carcinogénicos; entonces, tomando en cuenta que el número de pacientes con cáncer de mama ha ido incrementándose y el número de usuarias de anticoncepción hormonal también ha crecido, pareciera  poderse establecer una sencilla relación lineal causa- efecto, pero ¿es realmente así?  ¿Qué muestra la evidencia?

Según la American Cancer Society, el uso de AH constituye un factor de riesgo para cáncer  de mama, atribuyéndole un Riesgo Relativo (RR) que oscila entre 1 y 2,1, en la misma categoría que el haber tenido un embarazo luego de los 30 años, no haber dado lactancia, ser obesa, usar THR y consumo excesivo de alcohol, entre otros. Recordemos que el  RR  es la fuerza de asociación entre la exposición  a un agente y la posibilidad de padecer el evento. Con un RR de 1 a 1,3, la fuerza de asociación es débil, un RR de 1,4 a 1,7 es  leve y de 1,8 a 2,9 es moderado, ya por encima de 3 se considera que la asociación es fuerte.

La píldora anticonceptiva cumplió recientemente 50 años de haber salido al mercado; en 1960 la FDA aprueba Enovid® que inicialmente contenía una carga hormonal de 150 µg de Mestranol y 9,85 mg de Noretinodrel,  debemos saber que cada 50 µg de Mestranol equivalen a 35 µg de Etinil Estradiol. En estos 50 años de evolución de la píldora la carga hormonal de estrógenos y progestágenos ha ido disminuyendo, así como la aparición de anticonceptivos hormonales no orales y píldoras de solo progestágenos, actualmente existen incluso anticonceptivos con 17 beta estradiol, que de momento no están disponibles en Venezuela.

Según Forouzanfar et al1, en un estudio para determinar incidencia y prevalencia del cáncer en 184 países, la incidencia por cáncer de mama se elevó de 640.000 casos en 1980 a 1.643.000 en el 2011; en Venezuela pasamos de 1.012 casos (tasa de 13 x cien mil mujeres) en 1980 a  4.073 casos (una tasa de 28 x 100 mil) en el 2011; cifra verdaderamente alarmante. Por otro lado, alrededor del mundo cerca de 100 millones de mujeres usan anticoncepción hormonal según la  OMS; en Venezuela  la cifra ronda 2,2 millones según datos de parte de la industria farmacéutica. Cabe preguntarse  ¿ Están todas estas usuarias  en riesgo para desarrollar cáncer de mama? Revisemos la evidencia.

En 1997 Susan Hankinson y su equipo de investigadores del Nurses Health Study (NHS)2  reportaron para usuarias de ACO por más de 10 años  un RR de 1,11. Marchbanks en el 2002 en el  Women´s Care Study3 con más de 8 mil pacientes, reportó un RR de 1 en usuarias actuales y de 0,9 en antiguas usuarias. En un estudio realizado en Venezuela de casos y controles, publicado en 2010, realizado por Hernandez D et al4,reportaron un odds ratio (OD) de 0,97, no encontrando diferencia entre usuarias y no usuarias en relación al cáncer  de mama.

Nuevamente, el equipo de Hankinson en el 2012 en el NHS II, con 116 mil mujeres, encontró  un RR de 1,12 para uso pasado de ACO, un RR de 1,33 para usuarias actuales, y un RR de 3 para las pacientes que habían utilizado ACO trifásico con levonorgestrel.

En tres  meta-análisis revisados, de los años 1996, 2006 y 2012 los cuales agrupan más de 160 trabajos los RR se ubicaron en 1,30 para usuarias actuales, en relación además con su uso antes del primer embarazo.

Un grupo muy diferente lo conforman las pacientes portadoras de la mutación BRCA 1 y 2. Dentro de los trabajos publicados, Grenader et al5 en el 2005, encontraron, en una revisión realizada,  un RR de 1,42 para portadoras de BRCA1  y sin riesgo para BRCA2 reportando un RR de 0,92.

 Iodice6 en el 2010 y Cibula7 en el 2011, en metaanálisis realizados, publicaron  riesgos de 1,13 a 1,47, este último en relación con las formulaciones disponibles antes de 1975, encontrando en ambos trabajos protección significativa para cáncer de ovario.

Si observamos con atención los resultados de estos últimos 15 años en relación con el tema tratado, nos encontramos que el  RR no supera el  1,8, lo cual ubica el uso de esta sustancia y su posible causalidad para cáncer de mama  en una fuerza de asociación  de débil a moderado.

Dentro de los factores de riesgo, en los últimos años se ha mencionado, y cada vez con más fuerza, a los disruptores endocrinos8,9, los cuales son sustancias químicas  que se encuentran en alimentos transgénicos, suelos, agua, envases plásticos de agua y otros  que pueden alterar procesos hormonales fisiológicos y han sido señalados como responsables de aumentar el riesgo de tumores hormono-dependientes como cáncer de mama, cáncer de endometrio, y enfermedades endocrinas como pubertad precoz, oligospermia e incluso diabetes. Estas sustancias, que forman parte ahora de nuestro ambiente, son también corresponsables del incremento de esta patología oncológica, lo que sumado a un embarazo por encima de 30 años, no lactancia o más grave, y en gran aumento ahora, la obesidad, que  constituyen factores de riesgo para cáncer  de mama.

¿Es entonces la  anticoncepción hormonal por sí sola un agente causal para cáncer de mama? Probablemente la respuesta es no, ¿son necesariamente los factores de riesgo causales de la enfermedad? Aún la presencia de todos los factores de riesgo  en un mismo individuo no siempre determina la aparición de la enfermedad,  por lo que atribuirlo a un solo factor como los ACO parece no ser suficiente.

Adicionalmente el uso de anticonceptivos aportan beneficios no contraceptivos, como disminución del cáncer de ovario, del cáncer de endometrio, detener la progresión de la endometriosis, controlar los sangrados uterinos anormales, entre otros.

Es indudable que es necesario evaluar el impacto sobre mama de las nuevas  dosis, compuestos y rutas, pero podemos finalizar  de forma responsable  usando la conclusión de Cibula y colaboradores en un contundente artículo publicado en Human Reproduction  en el 20107: “Las mujeres que desean utilizar ACO combinados pueden estar seguras que su decisión es poco probable que las ponga en mayor riesgo para desarrollar cáncer”

*Ginecologoendocrino, Barquisimeto, Venezuela

Referencias

  1. Forouzanfar MH et al. Breast and cervical cancer in 187 countries between 1980 and 2010: a systematic analysis. Lancet 2011;378:1461–84.
  2. Hankinson S et al . Nurses’ Health Study. Cancer Causes Control. 1997 Jan;8(1):65-72.
  3. Marchbanks et al. Oral Contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2002;346:2025
  4. Hernández D et al. Factores de riesgo conocidos para cáncer de mama. Rev Venez Oncol 2010;22(1):16.
  5. Grenader T el al. BRCA1 y BRCA2 germ-line mutations and oral contraceptives: to use or not to use. Breast 2005;14:264.
  6. Iodice S et al Oral Contraceptive use and breast or ovarian cancer risk in BRCA1/” carriers: a meta-analysis. Eur J Cancer. 2010 Aug;46(12):2275-84.
  7. Cibula D et al. Hormonal contraception and risk of cáncer. Hum Reprod Update 2010;16:631
  8. P. Fenichel et al. Bisphenol A: An endocrine and metabolic disruptor. Annales d’Endocrinologie 74 (2013) 211–220.
  9. Degradation of estrogens by laccase from Trametes versicolor in enzymatic membrane reactors, Castillo S, (Resultados Preliminares )