Cáncer de endometrio y anticoncepción hormonal.

Paula Cortiñas Sardi*.

foto ACO

He escuchado lo que los hablantes estaban hablando,

la charla del principio y el fin,

pero yo no hablo del principio ni del fin.

Walt Whitman. Leaves of Grass.

 

 

English version: Endometrial cancer and hormonal contraceptives.

El cáncer de endometrio es una patología relacionada en la mayoría de los casos con un desbalance hormonal, teniendo como lesión precursora a la hiperplasia endometrial. La teoría etiopatogénica de esta neoplasia, que involucra la influencia estrogénica sin oposición de progestágenos sobre el endometrio, ha sido demostrada en otras investigaciones, destacando como pionero el estudio PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention Trial), donde se demostró que la utilización de terapia estrogénica sin el contrabalance progestacional generaba hiperplasia endometrial1. Dentro de los factores de riesgo conocidos para cáncer de endometrio destacan la obesidad, infertilidad y anovulación, condiciones relacionadas con un aumento en la producción de estrógenos y una disminución de la progesterona. La influencia estrogénica induce en el tejido glandular endometrial un aumento de la tasa de mitosis que da a lugar a una acentuada proliferación celular. Posterior a la ovulación  el progestágeno producido por el cuerpo lúteo tiene varios efectos a nivel de la célula endometrial: disminuye los receptores estrogénicos, aumenta la enzima 17bhidroxiesteroide, deshidrogenasa que inactiva al estradiol. Por otra parte  el progestágeno induce la apoptosis, diferenciación celular y el arresto del ciclo celular, compensando el efecto proliferativo del estrógeno2.

Existe durante el climaterio, por el aumento de la frecuencia de ciclos anovulatorios, un desbalance hormonal que pudiera poner en riesgo a la paciente de desarrollar una hiperplasia endometrial o cáncer de endometrio si no es tratado de forma efectiva con terapia hormonal que incluya progestágenos. Además, las pacientes con oligoamenorrea, en especial las pacientes con ovarios poliquísticos, están en riesgo de padecer esta patología debido a una menor frecuencia de producción de progestágenos en el ovario producto de la falta de ovulación.

El uso de anticonceptivos orales (ACO), por su efecto antiproliferativo a nivel endometrial, ha sido asociado con una disminución del riesgo de padecer cáncer de endometrio, como lo hemos comentado en otro artículo en este portal3. Son varios los estudios epidemiológicos que se han realizado confirmando esta asociación, sin embargo, no hay estudios con un buen nivel de evidencia donde se evalúe si este efecto se mantiene una vez que cesa el uso del medicamento y por cuánto tiempo.

En agosto de 2015, se publica en la revista Lancet Oncology un metaanálisis de 36 estudios que incluyó a 27.276 pacientes con cáncer de endometrio y 115.743 sin cáncer de endometrio en América del Norte, Europa occidental y Australasia4. De las pacientes con cáncer de endometrio, 9.459 (35%) utilizaron ACO y 45.629 (39%) de las pacientes sin cáncer de endometrio utilizaron ACO.  Tomando en cuenta a todas las pacientes, en general, el riesgo de padecer cáncer de endometrio fue significativamente menor en las pacientes que tomaron ACO alguna vez en comparación con las que nunca lo hicieron, con un RR de 0,69, es decir, una incidencia 31% menor. Además, a mayor tiempo de consumo de ACO, menor riesgo de padecer cáncer de endometrio, encontrándose una reducción de 48% (RR: 0,52) en pacientes que utilizaron ACO entre 10 y 15 años.  Un hallazgo importante, es que la reducción es mayor en mujeres en las cuales el diagnóstico de cáncer de endometrio  se realizó antes de los 60 años (28%) que en mujeres diagnosticadas después de los 60 años (21%).  En el análisis estratificado no hubo variación en la asociación con respecto al índice de masa corporal, paridad, uso de terapia de reemplazo hormonal, estatus menopáusico, hábito tabáquico, edad de la menarquia, origen étnico o consumo de alcohol. El uso más reciente de ACO se asoció con una reducción mayor del riesgo, pero el efecto protector de los ACO se mantiene por al menos 30 años. Con cada 5 años de uso hay una reducción del 24% (p < 0,0001). No se observó diferencia entre la incidencia de cáncer de endometrio y la dosis de estrógeno contenida en el anticonceptivo, por lo que aún a dosis bajas de estrógeno el efecto protector se mantuvo, probablemente asociado al progestágeno incluido en la formulación.  Los autores también encontraron que el efecto de ACO varía según el tipo histológico, siendo mayor la reducción del riesgo con el tipo I (32%) y menos con el tipo II (25%), siendo la reducción de riesgo del sarcoma mucho menor, solo un 17%; este hallazgo debe estar acorde con la etiología hormonal más relacionada con el tipo I que con los otros dos tipos histológicos. Como conclusión, los autores afirman que gracias a los anticonceptivos, desde 1965 hasta 2014 se han evitado aproximadamente 400.000 casos de cáncer de endometrio en las regiones de donde provienen las pacientes estudiadas.

Se derivan varias consideraciones de estos resultados. En primer lugar, se afianza la importancia del uso de ACO en síndrome de ovario poliquístico, no sólo para el control de manifestaciones del hiperandrogenismo o trastornos menstruales, sino para la prevención del cáncer de endometrio en este grupo de pacientes. En segundo lugar, basado en los resultados de este meta-análisis, se refuerza la ventaja del uso de ACO en mujeres perimenopáusicas sin contraindicación y que tengan necesidad de anticoncepción o trastornos menstruales por disfrutar del beneficio adicional de evitar el desarrollo de un cáncer de endometrio en periodo de mayor susceptibilidad.

Este nuevo estudio reafirma la concepción de que los ACO, además de prevenir en un 50% en cáncer de ovario, también se posicionan firmemente en la prevención del cáncer de endometrio. Su uso en pacientes muy bien seleccionadas, con riesgo para padecer esta neoplasia prevendría muchos casos de cáncer endometrial. La anticoncepción hormonal ha demostrado con el tiempo ser una terapia con muchas aplicaciones tanto terapéuticas como preventivas, siempre que sea utilizado bajo estrictos criterios de selección.

*Especialista en Ginecología y Biología de la Reproducción. Instituto de Oncología Luis Razetti, Salud Chacao y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Nueva York,  11 de septiembre de 2015.

  1. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. The writing group for the PEPI trial. JAMA 1995;273(3):199.
  2. Carlson MJ et al. Catch it before it kills: progesterone, obesity and the prevention of endometrial cancer. Discov Med 2012;14(76):215.
  3. https://intervalolibre.wordpress.com/2014/11/23/los-anticonceptivos-orales-poniendo-la-realidad-en-contexto/
  4. Collaborative Group on Epidemiological Studies on Endometrial Cancer. Endometrial Cancer and oral contraceptives: an individual participant meta-analysis of 27 276 women with endometrial cancer from 36 epidemiological studies. Lancet Oncol 2015 Http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00212-0
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Anticoncepción hormonal y cáncer de mama: analizando la evidencia

Katiuska Ríos Calderón*

vacaciones de verano

“Escribir cartas significa desnudarse ante los fantasmas, que lo esperan ávidamente”

Franz Kafka, Cartas a Milena.

English versión: Hormonal anticonception and breast cancer

El cáncer de mama según la OMS ocupa la primera causa de muerte en mujeres a nivel mundial y, de acuerdo a las cifras de MPPS (Ministerio de Salud de Venezuela), ocupa también la primera causa de muerte por cáncer en Venezuela. Estas cifras han ido en aumento en la última década, tanto a nivel global como en nuestro país.

Muchos son los factores a los que se les ha atribuido este incremento, uno de ellos, y muy debatido también en los últimos 10 años, son los factores hormonales externos como la Terapia hormonal de Reemplazo (THR) y los anticonceptivos hormonales (AH).

 La Agencia Internacional para la Investigación de Cáncer (IARC)  determinó en el  2007  que los AH  se consideraban agentes carcinogénicos; entonces, tomando en cuenta que el número de pacientes con cáncer de mama ha ido incrementándose y el número de usuarias de anticoncepción hormonal también ha crecido, pareciera  poderse establecer una sencilla relación lineal causa- efecto, pero ¿es realmente así?  ¿Qué muestra la evidencia?

Según la American Cancer Society, el uso de AH constituye un factor de riesgo para cáncer  de mama, atribuyéndole un Riesgo Relativo (RR) que oscila entre 1 y 2,1, en la misma categoría que el haber tenido un embarazo luego de los 30 años, no haber dado lactancia, ser obesa, usar THR y consumo excesivo de alcohol, entre otros. Recordemos que el  RR  es la fuerza de asociación entre la exposición  a un agente y la posibilidad de padecer el evento. Con un RR de 1 a 1,3, la fuerza de asociación es débil, un RR de 1,4 a 1,7 es  leve y de 1,8 a 2,9 es moderado, ya por encima de 3 se considera que la asociación es fuerte.

La píldora anticonceptiva cumplió recientemente 50 años de haber salido al mercado; en 1960 la FDA aprueba Enovid® que inicialmente contenía una carga hormonal de 150 µg de Mestranol y 9,85 mg de Noretinodrel,  debemos saber que cada 50 µg de Mestranol equivalen a 35 µg de Etinil Estradiol. En estos 50 años de evolución de la píldora la carga hormonal de estrógenos y progestágenos ha ido disminuyendo, así como la aparición de anticonceptivos hormonales no orales y píldoras de solo progestágenos, actualmente existen incluso anticonceptivos con 17 beta estradiol, que de momento no están disponibles en Venezuela.

Según Forouzanfar et al1, en un estudio para determinar incidencia y prevalencia del cáncer en 184 países, la incidencia por cáncer de mama se elevó de 640.000 casos en 1980 a 1.643.000 en el 2011; en Venezuela pasamos de 1.012 casos (tasa de 13 x cien mil mujeres) en 1980 a  4.073 casos (una tasa de 28 x 100 mil) en el 2011; cifra verdaderamente alarmante. Por otro lado, alrededor del mundo cerca de 100 millones de mujeres usan anticoncepción hormonal según la  OMS; en Venezuela  la cifra ronda 2,2 millones según datos de parte de la industria farmacéutica. Cabe preguntarse  ¿ Están todas estas usuarias  en riesgo para desarrollar cáncer de mama? Revisemos la evidencia.

En 1997 Susan Hankinson y su equipo de investigadores del Nurses Health Study (NHS)2  reportaron para usuarias de ACO por más de 10 años  un RR de 1,11. Marchbanks en el 2002 en el  Women´s Care Study3 con más de 8 mil pacientes, reportó un RR de 1 en usuarias actuales y de 0,9 en antiguas usuarias. En un estudio realizado en Venezuela de casos y controles, publicado en 2010, realizado por Hernandez D et al4,reportaron un odds ratio (OD) de 0,97, no encontrando diferencia entre usuarias y no usuarias en relación al cáncer  de mama.

Nuevamente, el equipo de Hankinson en el 2012 en el NHS II, con 116 mil mujeres, encontró  un RR de 1,12 para uso pasado de ACO, un RR de 1,33 para usuarias actuales, y un RR de 3 para las pacientes que habían utilizado ACO trifásico con levonorgestrel.

En tres  meta-análisis revisados, de los años 1996, 2006 y 2012 los cuales agrupan más de 160 trabajos los RR se ubicaron en 1,30 para usuarias actuales, en relación además con su uso antes del primer embarazo.

Un grupo muy diferente lo conforman las pacientes portadoras de la mutación BRCA 1 y 2. Dentro de los trabajos publicados, Grenader et al5 en el 2005, encontraron, en una revisión realizada,  un RR de 1,42 para portadoras de BRCA1  y sin riesgo para BRCA2 reportando un RR de 0,92.

 Iodice6 en el 2010 y Cibula7 en el 2011, en metaanálisis realizados, publicaron  riesgos de 1,13 a 1,47, este último en relación con las formulaciones disponibles antes de 1975, encontrando en ambos trabajos protección significativa para cáncer de ovario.

Si observamos con atención los resultados de estos últimos 15 años en relación con el tema tratado, nos encontramos que el  RR no supera el  1,8, lo cual ubica el uso de esta sustancia y su posible causalidad para cáncer de mama  en una fuerza de asociación  de débil a moderado.

Dentro de los factores de riesgo, en los últimos años se ha mencionado, y cada vez con más fuerza, a los disruptores endocrinos8,9, los cuales son sustancias químicas  que se encuentran en alimentos transgénicos, suelos, agua, envases plásticos de agua y otros  que pueden alterar procesos hormonales fisiológicos y han sido señalados como responsables de aumentar el riesgo de tumores hormono-dependientes como cáncer de mama, cáncer de endometrio, y enfermedades endocrinas como pubertad precoz, oligospermia e incluso diabetes. Estas sustancias, que forman parte ahora de nuestro ambiente, son también corresponsables del incremento de esta patología oncológica, lo que sumado a un embarazo por encima de 30 años, no lactancia o más grave, y en gran aumento ahora, la obesidad, que  constituyen factores de riesgo para cáncer  de mama.

¿Es entonces la  anticoncepción hormonal por sí sola un agente causal para cáncer de mama? Probablemente la respuesta es no, ¿son necesariamente los factores de riesgo causales de la enfermedad? Aún la presencia de todos los factores de riesgo  en un mismo individuo no siempre determina la aparición de la enfermedad,  por lo que atribuirlo a un solo factor como los ACO parece no ser suficiente.

Adicionalmente el uso de anticonceptivos aportan beneficios no contraceptivos, como disminución del cáncer de ovario, del cáncer de endometrio, detener la progresión de la endometriosis, controlar los sangrados uterinos anormales, entre otros.

Es indudable que es necesario evaluar el impacto sobre mama de las nuevas  dosis, compuestos y rutas, pero podemos finalizar  de forma responsable  usando la conclusión de Cibula y colaboradores en un contundente artículo publicado en Human Reproduction  en el 20107: “Las mujeres que desean utilizar ACO combinados pueden estar seguras que su decisión es poco probable que las ponga en mayor riesgo para desarrollar cáncer”

*Ginecologoendocrino, Barquisimeto, Venezuela

Referencias

  1. Forouzanfar MH et al. Breast and cervical cancer in 187 countries between 1980 and 2010: a systematic analysis. Lancet 2011;378:1461–84.
  2. Hankinson S et al . Nurses’ Health Study. Cancer Causes Control. 1997 Jan;8(1):65-72.
  3. Marchbanks et al. Oral Contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2002;346:2025
  4. Hernández D et al. Factores de riesgo conocidos para cáncer de mama. Rev Venez Oncol 2010;22(1):16.
  5. Grenader T el al. BRCA1 y BRCA2 germ-line mutations and oral contraceptives: to use or not to use. Breast 2005;14:264.
  6. Iodice S et al Oral Contraceptive use and breast or ovarian cancer risk in BRCA1/” carriers: a meta-analysis. Eur J Cancer. 2010 Aug;46(12):2275-84.
  7. Cibula D et al. Hormonal contraception and risk of cáncer. Hum Reprod Update 2010;16:631
  8. P. Fenichel et al. Bisphenol A: An endocrine and metabolic disruptor. Annales d’Endocrinologie 74 (2013) 211–220.
  9. Degradation of estrogens by laccase from Trametes versicolor in enzymatic membrane reactors, Castillo S, (Resultados Preliminares )