La pesquisa en Cáncer de Cuello Uterino: Redefiniendo el legado de Papanicolaou

Paula Cortiñas Sardi*

“Lo que puedo hacer- lo haré 

aunque sea pequeño como un narciso

lo que no pueda- tiene que ser

desconocido a la posibilidad”.

Emily Dickinson. Poemas. 1862

English version: Cervical Cancer Screening: Redefining the Papanicolaou Legacy

La citología cérvico-vaginal, desde los trabajos de Georges Papanicolaou, ha logrado una disminución importante de la mortalidad por cáncer de cuello uterino, sobre todo en países donde los programas de pesquisa con esta prueba logran altos niveles de participación; sin embargo, aun alcanzada esta disminución en la incidencia de la enfermedad, se ha planteado la necesidad de mejorar la sensibilidad de la prueba a través de métodos diagnósticos adicionales. En zonas geográficas con baja incidencia de cáncer de cuello uterino, es necesario realizar citologías repetidas y/u otros tipos de examen para aumentar la sensibilidad en este tipo de población. Debido a que la infección persistente por el virus de papiloma humano (VPH) es una causa necesaria, más no suficiente, para el desarrollo del cáncer de cuello uterino, se han concentrado los esfuerzos en el desarrollo de métodos diagnósticos basados en la detección del virus, particularmente los genotipos de alto riesgo o carcinogénicos. Sin embargo, lo ideal para cualquier sistema de pesquisa, es realizar una sola prueba para decidir qué pacientes tienen riesgo y cuales no, de desarrollar una neoplasia cervical y ser sometidas a pruebas adicionales.

El pasado 24 de abril de 2014, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó “la primera prueba de ADN para virus del papiloma humano (VPH) para mujeres de 25 años y mayores que se puede usar por sí sola para ayudar a un profesional de la salud a evaluar la necesidad de que una mujer se someta a pruebas adicionales para la detección del cáncer de cuello uterino” ¹. La prueba Cobas® detecta la presencia en la muestra citológica de 14 tipos de VPH de alto riesgo (con resultados separados para VPH16 y VPH18), por lo que, en base a los resultados obtenidos, si hay presencia de VPH 16 o 18, la paciente debe ser referida a colposcopia, pero si están presentes algunos de los otros 12 tipos de VPH de alto riesgo, se le realizará a la paciente una citología cervical para determinar la necesidad de ser referida a evaluación colposcópica. En el caso de una prueba sea negativa, la paciente debe realizarse su control regular cuyo intervalo debe ser decidido por el médico tratante según las condiciones de riesgo de la paciente. Esta decisión de la FDA está basada en un estudio ATHENA (Addresing THE need for Advance HPV diagnostic)² publicado en 2011 y un reanálisis³ en 2013 que evalúa la citología en base líquida en comparación del test de genotipificación para VPH como herramientas de pesquisa de cáncer de cuello uterino en los E.E.U.U.

En este estudio se evaluaron cerca de 40.000 pacientes a las cuales se les realizó citología en base líquida y genotipificación de VPH con la prueba Cobas®. Las pacientes con citología con ASCUS o más y/o prueba de detección de VPH positiva se les realizó una colposcopia; también se incluyó un grupo de pacientes con citología y genotipificación negativas elegidas al azar para realizar colposcopia, como grupo control. De las pacientes que presentaron neoplasia intraepitelial cervical 3 (NIC 3), el 92% tenían VPH positivo y sólo 52% presentaron alteraciones en la citología; igualmente, de las pacientes con NIC 2, el 82% tenías la prueba de VPH positiva y el 48% citología alterada. La prueba de VPH resultó más sensible pero menos específica que la citología en base líquida para NIC3 o más (Sensibilidad: 93% vs 53,3%; Especificidad: 56,9% vs 73%, p< 0,0001). En marzo de 2013, se publica un seguimiento de las pacientes mayores de 30 años por 3 años³. En esta extensión se evaluaron 10 diferentes estrategias de pesquisa combinando citología, detección de VPH y tipificación de VPH 16 y 18. Se analizaron las estrategias en base a la sensibilidad comparado con el número de colposcopias requeridas para diagnosticar un caso de NIC 3, considerando las colposcopias como una medida del procedimiento que se quiere evitar, ya que la referencia innecesaria para la realización de la colposcopia se considera como sobrevaluación o sobretratamiento, lo que causa incomodidad a la paciente. Las estrategias que obtuvieron una mejor relación entre sensibilidad y número de colposcopias fueron la detección de VPH con realización de citología a continuación de un resultado positivo y la tipificación de VPH 16 y 18.

Existen varios aspectos que resaltar en este nuevo algoritmo aprobado por la FDA. En primer lugar, utilizar la detección de VPH de alto riesgo para seleccionar o tamizar las pacientes que requieren evaluación ulterior es un argumento válido, ya que sólo las pacientes con VPH carcinogénico presente en el cuello uterino, son susceptibles de desarrollar lesiones neoplásicas a ese nivel, casi todas posiblemente agrupadas en los 14 genotipos involucrados en esta prueba. Realizar una sola prueba para seleccionar el grupo de pacientes que está verdaderamente en riesgo. La ventaja de la realización de la prueba de detección de VPH es que permite obtener resultados sin variación entre los laboratorios, en especial las pruebas comerciales que están estandarizadas, ya que son procedimientos automatizados. La variación interobservador de la citología es muy alta si se compara con estas pruebas de biología molecular, además las diferentes categorías de la clasificación citológica puede dar lugar a distintos resultados que conllevarían diferentes conductas según el caso; la prueba de VPH tiene opciones binarias: positiva o negativa para VPH de alto riesgo y positiva o negativa para VPH16 y/o 18. Otra ventaja de este tipo de pruebas, es que permite la toma de la muestra por parte de la paciente, que facilitaría la evaluación de grandes poblaciones con un mínimo de personal profesional presente. Según la investigación ATHENA sólo el 8,4% de las pacientes evaluadas presentaron prueba positiva para VPH, lo que disminuye el número de citologías que deben ser realizadas en un 91,6%. Esta proporción es válida para la población donde se realizó el estudio, 21 centros clínicos de los E.E.U.U.; sin embargo, probablemente el número de pacientes sea mucho mayor en países con alta incidencia de cáncer de cuello uterino, por ejemplo, en África la incidencia de VPH es del 24% y el Latinoamérica 16% ⁴. La desventaja más importante es que en los países donde la incidencia de cáncer de cuello uterino es mayor, el acceso a la tecnología es precario y la presencia de laboratorios de biología molecular, podría ser un lujo, además de que la cobertura de la población objetivo de la pesquisa no logra porcentajes mayores de 50%. La opción de visión directa con ácido acético y la realización de citologías, que requieren un equipamiento menos sofisticado, son una opción mucho más realista. Sin embargo, es necesario invertir los recursos humanos y materiales necesarios para poder lograr mejorar todas las condiciones anteriores.

El otro aspecto del algoritmo propuesto que sería más controversial, es la realización de colposcopia sin citología en las pacientes que presenten una prueba de VPH positiva para los tipos 16 y/o 18, según los autores de ATHENA, debido a que este resultado posee la misma sensibilidad al compararlo con una citología con un reporte de ASCUS o más. Además, la justificación también se basa en el conocimiento de la etiopatiogenia de la enfermedad, donde más del 70% de todos los cánceres de cuello uterino se asocian a alguno de los dos tipos, principalmente al 16. Según el análisis realizado en el estudio ATHENA el número de colposcopias no es mayor que el que se realiza en los casos de citología alterada, por lo que el número de pacientes sometidas a este procedimiento no debería aumentar. Según estos resultados, sólo se evaluarían las pacientes que tienen una mayor probabilidad de tener NIC3. La referencia directa a colposcopia sin citología pareciera una estrategia exagerada, tomando en cuenta el número de colposcopistas disponibles en cada país, aunque las estadísticas del estudio ATHENA parecen indicar lo contrario.

También es bueno recordar, que el VPH tipo 16, si bien es más frecuente en cáncer de cuello uterino, también lo es en pacientes que presentan infección por VPH sin alteraciones en la citología, lo que podría derivar en un número mayor de colposcopias normales. Sin embargo, el corte a los 25 años, pareciera evitar la realización de colposcopias en pacientes con infección transitoria que, según este estudio, es más frecuente en menores de esta edad. Otro aspecto importante en el planteamiento de la estrategia, es que no se aclara con qué frecuencia se van a evaluar las pacientes que resulten negativas para la detección de VPH, la decisión debe tomarla el médico tratante. Este punto se debe aclarar en la medida que se pruebe esta estrategia como pesquisa.

La incorporación de la prueba Cobas® en la pesquisa de cáncer de cuello uterino, puede verse como un cambio de paradigma en la prevención de la enfermedad, y es necesario realizar el estudio de costo-beneficio para establecer su aplicación en países con una incidencia mucho mayor de la patología. La realización de una prueba única que permita disminuir el número de pacientes en riesgo sin duda, es de gran utilidad y debería ser costo-efectiva. El análisis de la eficacia de este nuevo algoritmo necesita de su evaluación en el tiempo y en poblaciones con alta incidencia de cáncer de cuello uterino y ver si redunda en una disminución de la mortalidad por esta enfermedad. El reto será entonces entrenar a más médicos para realizar colposcopias y acondicionar los laboratorios para procesar las muestras para la detección de VPH y la genotipificación de VPH16 y 18. Lejos de pensar que se acerca el fin de la Era de la Citología, debemos ver la prueba Cobas sobre la muestra citológica como una suerte de evolución del legado de Papanicolaou. Aunque todavía no se haya logrado el método de pesquisa ideal, nos adentramos en la era de la biología molecular, también en el despistaje del cáncer de cuello uterino, como una forma de darle mayor objetividad a los resultados, mejorar su eficacia en la prevención y decidir, con una sola prueba de forma segura, qué paciente puede volver tranquila a su casa.

*Instituto de Oncología Luis Razetti, SaludChacao y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

1. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnaouncements/ucm394809.htm
2. Castle et al. Performance of carcinogenic human papillomavirus (HPV) testing and HPV16 or HPV18 genotyping for cervical cáncer screening of women aged 25 years and older: a subanalysis of the ATHENA study. Lancet Oncol 2011;12:880
3. Cox JT et al. Comparison of cervical cancer screening strategies incorporating different combinations of cytology, HPV testing, and genotipyng for HPV16/18: results from the ATHENA HPV study. Am J Obstet Gynecol 2013;208:184.e1

4. Bruni L et al. Cervical Human Papillomavirus prevalence in 5 continents: meta-analysis of 1 million women with normal cytological findings. J Infect Dis 2010;202:1789.