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Carcinogénesis y replicación de células madre: una nueva perspectiva

Paula Cortiñas Sardi*

“Me gusta imaginarme a San Pedro sentado en una banqueta junto a una ventanilla en la que se puede mirar hacia abajo, hacia la tierra”.

Milan Kundera. La broma, 1984

English version: Carcinogenesis and stem cells replication: a new perspective

El cáncer es el resultado de la acumulación de mutaciones  y alteraciones de la expresión de los genes controladores,  que determinan un aumento de la proliferación celular. Estas mutaciones pueden tener varios orígenes:

  1. Ambiental: un gran número de estudios epidemiológicos han demostrado que la exposición a ciertos agentes pueden aumentar el riesgo de desarrollar cáncer.
  2. Hereditario: estudios en gemelos y en familias con un mismo tipo de cáncer han demostrado que algunas mutaciones relacionadas con tipos de cáncer específico, son hereditarias.
  3. Errores en la replicación del ADN: recientemente, se ha destacado como una nueva explicación del origen del cáncer, que explicaría por qué las neoplasias son más frecuentes en unos órganos que en otros1.

Según Cristian Tomasetti y Bert Vogelstein, cada vez que una célula madre (CM) normal se divide, ocurren tres mutaciones, por lo que el riesgo de cáncer durante la vida en cada tejido se correlaciona de forma importante con el número de divisiones celulares que suceden en las CM de esos tejidos. Es decir, que los tejidos con un elevado número de divisiones de sus CM tienen un mayor riesgo de desarrollar una neoplasia. Entonces, los errores de replicación, según los autores, es el factor que tiene la mayor influencia en la etiología del cáncer: “los cambios genómicos ocurren más por casualidad, durante la replicación del ADN, que como resultado de factores que promueven la carcinogenésis”1. Estos errores se producen en las CM de cada tejido, que son las encargadas de mantener su arquitectura, y son ellas las que dan origen a los tumores.

Para probar esta hipótesis, los autores evaluaron la incidencia de cáncer en 69 países,  con una representación de las dos terceras partes de la población mundial, sometidos a diferentes exposiciones ambientales, evaluando diecisiete tejidos diferentes de los que se conoce el número de divisiones de las CM2. Al correlacionar el riesgo de cáncer en un tejido específico con el número de divisiones de las CM durante toda la vida de ese tejido, se encontró una alta correlación, con una media de 0,8 (entre 0,67 a 0,84), y en el 89% de los países una correlación mayor de 0,7.  Al aumentar el rango de edad evaluada, se eleva la correlación, ya que el riesgo de cáncer asciende exponencialmente con la edad, debido  a la mayor acumulación de divisiones de las CM. Esto explica por qué, en una población imaginaria, sin mutaciones hereditarias y en un ambiente sin agentes carcinógenos, debido a que “la replicación sin errores es incompatible con los principios biológicos de la evolución”, cerca del 40% de las mutaciones serían atribuibles a errores en la replicación. Esto significa, que los tejidos que tienen mayor número de divisiones, es decir, mayor actividad de las CM, tendrían una mayor cantidad de mutaciones acumuladas con una acentuada contribución de este factor en la etiología del cáncer.

Para separar los efectos de los errores de replicación de los factores hereditarios o ambientales, los autores proponen una Calificación de Riesgo Adicional (ERS: Extra Risk Score), que es el producto del riesgo de padecer un tipo de cáncer durante la vida por el número de divisiones de las CM1. Si el ERS de un tejido es alto, se espera que los factores ambientales o hereditarios tengan un impacto mayor sobre el riesgo de desarrollar una neoplasia, lo que se demuestra en el estudio pues los tejidos con mayor ERS fueron aquellos en los que se conocen factores hereditarios o ambientales bien definidos, como el cáncer de colon asociado a síndrome de Lynch, cáncer hepatocelular asociado a VHC, entre otros. Sin embargo, en los tumores con ERS bajo, como el cáncer de páncreas, carcinoma de intestino delgado o cáncer de pulmón en pacientes no fumadores, no pareciera haber ningún otro factor de riesgo ambiental o hereditario, sino solo los errores de replicación. Es decir, el desarrollo de tumores con ERS bajo en un paciente pareciera ser debido solamente, según palabras de los mismos autores,  a la “mala suerte”.

En los cánceres en cuya etiología está involucrado un virus, como el caso de todos los tipos de cáncer asociados a VPH, la proporción de mutaciones que genera el virus le confiere una contribución mayor del 60%, en el caso del cáncer de cuello uterino y el VPH tipo 16, es decir, que el origen ambiental de este tipo de cáncer tiene un peso mayor que el origen hereditario o de replicación. Lo que lo hace, como ha sido demostrado desde el punto de vista epidemiológico, sensible a la prevención primaria a través de la vacunación contra VPH y el control de otros factores ambientales de riesgo asociados.

En el caso de la mama, la contribución de los factores ambientales es menor del 15%, siendo el origen replicativo el factor etiológico que más genera este tipo de neoplasia2. Según este ensayo, desde el punto de vista práctico, la prevención primaria no pareciera tener mucha influencia, pero la detección de casos en etapas iniciales se convierte en la estrategia de prevención más adecuada.

Se describen al menos cuatro fuentes de mutaciones por errores en la replicación: efectos cuánticos en el apareamiento de las bases, errores cometidos por las enzimas polimerasas, deaminación hidrolítica de las bases y daños producidos por los radicales libres generados de forma endógena.   Se desconoce si los errores de replicación, que según estos resultados contribuyen mayoritariamente al desarrollo del cáncer, se producen por algún factor distinto al azar, pues falta por dilucidar muchos elementos del funcionamiento celular relacionado con la replicación. Probablemente en un futuro se describan más factores que predisponen a algunos pacientes a desarrollar este tipo de cánceres que se cree actualmente son producto del azar, parte de la intensa polémica generada por estos estudios.

Acertadamente, los autores concluyen, que el reconocimiento de un tercer factor etiológico como es la mutación por error de replicación, “no disminuye la importancia de la prevención primaria, sino que enfatiza que no todos los  cánceres pueden ser prevenidos evitando factores de riesgo ambientales”.  La prevención primaria no es la única estrategia disponible para evitar el cáncer, pues la prevención secundaria, es decir, la detección e intervención terapéutica temprana de una neoplasia, podría ser la única alternativa en el cáncer debido en una mayor proporción a mutaciones por errores de replicación.

El revuelo que han generado estos estudios no debe desestimar años de investigación epidemiológica y recomendaciones en prevención de cáncer. La verdadera evolución radica en cambiar el enfoque y seleccionar qué tipos de cáncer son realmente susceptibles de prevención primaria o secundaria y enfilar los esfuerzos y recursos, con expectativas reales, para trabajar en ese sentido, además que seguir investigando para descifrar si los errores de replicación tienen un origen distinto al esquivo azar y, sobre todo, que puedan ser susceptibles de prevención o tratamiento.

* Especialista en Ginecología, MSc en Reproducción. Coordinadora del Programa de Pesquisa de Cáncer de Cuello Uterino de Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela

Referencias:

  1. Tomasetti C, Vogelstein B. Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions. Science 2015;347:78.
  2. Tomasetti C, Lu L, Vogelstein B. Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science 2017;355:1330.

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Mecanismo de carcinogénesis en cuello uterino

Paula Cortiñas Sardi*

“La revolución de la investigación en cáncer puede ser resumida en una sola frase: el cáncer es, en esencia, una enfermedad genética”. Bert Vogelstein.

English version: Carcinogenesis and cervix

El virus de papiloma humano, después de los estudios realizados por Zur Hausen, que le valieron el premio Nobel de Medicina, se ha vinculado con el desarrollo de cáncer de cuello uterino y de otras neoplasias. El VPH, entonces, es la causa necesaria pero no suficiente para el desarrollo del cáncer cervical. Para entender el porqué de esta afirmación, es necesario evaluar algunos aspectos sobre la carcinogénesis a nivel cervical.

En primer lugar, no todos los tipos de VPH son capaces de generar malignización del epitelio escamoso cervical, solo los pertenecientes al grupo de alto riesgo  generan los cambios necesarios para generar neoplasia del epitelio. Dentro de los VPH de alto riesgo destacan VPH 16, VPH 18, VPH 45, VPH 33 y VPH 31.  Sin embargo, no sólo la infección y persistencia por un virus de alto riesgo  son elementos suficientes, es necesario que se produzcan varios eventos. Para ilustrar este punto, es bueno recordar que el  VPH 16 es el tipo más comúnmente asociado a cáncer cervical, hasta un 70%, pero además, es la infección más frecuente en pacientes sin patología cervical, por lo que la sola presencia de este tipo de virus no desencadena la transformación maligna del epitelio.   Es decir, que una infección por VPH no genera siempre un cáncer de cuello uterino.

Uno de los eventos iniciales en la carcinogénesis cervical mejor estudiados es la síntesis de las oncoproteínas virales E6 y E7; en condiciones normales, los genes que codifican estas proteínas, se encuentran reprimidos por la proteína viral E2, sin embargo, cuando el genoma viral se integra al ADN de la célula escamosa infectada, se produce una desestabilización a nivel de la trascripción genética evitando la acción represora de E2, que permite la síntesis de estas oncoproteínas, las cuales, a través de la inhibición de las proteínas supresoras de tumores P53 y PRb, inhiben la apoptosis del epitelio cervical y permiten el desarrollo de la neoplasia. Sin embargo,  la integración del genoma viral no es el evento único de malignización, pues se ha reconocido en el tejido cervical maligno, episomas virales, es decir, la presencia del genoma del VPH no integrado.  Se ha descrito también (1), que E5, otra proteína viral, inhibe la ATPasa que degrada a EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), aumentando la presencia del receptor en la superficie celular, lo que incrementa la disponibilidad y actividad de EGFR quien activa vías (Ras-Raf-MAP kinasa y PI3K-Akt) que favorecen la proliferación celular, angiogénesis y disminución de apoptosis. E5 también activa ETAR (Endothelin-A Receptor) que promueve mitogénesis, angiogénesis e invasión celular. La proteína E5 también aumenta, a través de EGFR, la síntesis de Ciclooxigenasa 2 (COX-2), VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) y Cav-1 (Caveolina-1). COX-2 inhibe apoptosis, aumenta angiogénesis y proliferación celular,  VEGF promueve la angiogénesis y la linfangiogénesis y  Cav-1 está involucrada con la diferenciación y proliferación celular.  Es decir, que el proceso iniciado por E6 y E7, logra progresar por los mecanismos de proliferación activados por E5, que tienden a generar un proceso de crecimiento tumoral e invasión.  La medición de algunos de estos agentes como E6, E7, EGFR, COX-2, etc, puede servir para el diagnóstico y pronóstico del cáncer de cuello uterino.

La oncoproteínas virales E5, E6 y E7, también alteran la expresión de los microARN  (miRNA), que son ARN endógenos no codificantes que regulan la expresión genética degradando o suprimiendo la transcripción de un ARN mensajero específico; estos miRNA regulan procesos genéticos involucrados en proliferación, apoptosis y diferenciación celular. Los tipos de VPH de alto riesgo modulan la expresión de los miRNA a través de deleción, amplificación o re-arreglos genómicos.  El perfil de expresión de miRNA puede ser utilizado como biomarcador para diagnóstico y pronóstico de varios tipos de cáncer.

Igualmente, se han descrito alteraciones epigenéticas que derivan en una falta de control del ciclo celular y permiten la expresión viral que da lugar a la inmortalización de las células del epitelio escamoso del cuello uterino (2). Las alteraciones epigenéticas son todas aquellas modificaciones heredables del ADN que no alteran la secuencia del  genoma pero dan lugar a alteraciones en la transcripción de las proteínas.  El perfil de expresión genética viene dado por la metilación del ADN y otros factores post-transcripción, lo que determina cuál secuencia se transcribe y cual no, es decir, la secuencia que está metilada no se transcribe, está apagada; además, las histonas que rodean al ADN y lo compactan también permiten o no la transcripción de ciertas secuencias.  Existe un patrón de metilación en cada célula que permite la transcripción correcta de genes para garantizar el buen funcionamiento (3). En el cáncer, las interacciones aberrantes con las histonas y la metilación de secuencias específicas, determinan un perfil de transcripción que genera alteraciones del ciclo celular que permiten la inmortalización de la célula. La metilación, entonces, es un proceso que permite silenciar genes y la hipermetilación del ADN, es la metilación de un número mayor del habitual que silencia genes esenciales para el funcionamiento normal de la célula. La hipometilación, que silencia un menor número de genes, también se ha asociado con cáncer.

En el cáncer de cuello uterino, se ha descrito también una hipermetilación del gen que codifica para la proteína E2 de VPH lo que evita la transcripción de esta proteína vital para la inhibición de E6 y E7. Este evento, como se describió anteriormente, es el que inicia la carcinogénesis, ya que E6 apaga la defensa apoptótica de la células y E7 estimula el ciclo celular, eventos primarios para la transformación maligna de la célula.  También la oncoproteína E7 podría modular la maquinaria de metilación celular, a través de la estimulación de metiltransferasas que favorecen la metilación del ADN, para controlar las vías de proliferación celular.

En conjunto con la determinación de E6 y E7, así como otros biomarcadores  como los mencionados anteriormente, la importancia de identificar cuales genes están metilados en el cáncer cervical, sería de gran utilidad para  la pesquisa, diagnóstico o pronóstico y monitoreo de la enfermedad. También el conocimiento de estas modificaciones epigenéticas , que son reversibles, pudieran ser susceptibles de manipulación farmacológica para el tratamiento de pacientes con cáncer invasor.  Actualmente se están realizando ensayos clínicos con drogas epigenéticas como inhibidores de metilación (hidralacina) e inhibidores de deacetilasas de histonas (ácido valproico).

Entonces, el proceso de carcinogénesis  cervical es un fenómeno complejo que requiere que los diferentes mecanismos de control de transcripción genética y proliferación celular fallen, por lo que es un evento excepcional y no frecuente. Probablemente deben estar involucrados otros procesos inmunológicos y genéticos que permitan que los tipos de VPH de alto riesgo generen los cambios necesarios para propiciar la neoproliferación del epitelio, por lo tanto, es necesaria la presencia de estos virus como promotores de la carcinogénesis, pero no es suficiente para lograr el desarrollo del cáncer de cuello uterino. Probablemente alguna susceptibilidad individual que involucra estos eventos pudiera estar presente.

 El conocimiento de estos procesos además, permitirá en un futuro cercano el diagnóstico precoz, el reconocimiento a tiempo de cuáles lesiones preinvasoras van a progresar y un manejo más efectivo y preciso de la enfermedad.  Nuevamente, se impone el desarrollo de la biología molecular y la genética como el epicentro de la investigación para hacer del cáncer de cuello uterino una enfermedad del pasado.

*Salud Chacao, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

  1. De Freitas C et al. Molecular Targets of HVP Oncoproteins: Potential Biomarkers for cervical carcinogenesis. BBA Reviews on Cancer 2014 doi:10.1016/j.bbca.2013.12.004.
  2. Szalmás A, Kónya J. Epigenetics alteration in cervical carcinogenesis. Seminars in Cancer Biology 2009;19:144.
  3. Fukushige S; Horii A. DNA methilation in cancer: a gene silencing mechanism and the clinical potential of its biomarkers. Tohoku J Exp Med 2013;229:173.

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