Cáncer de ovario avanzado: la experiencia canadiense

Jorge Sánchez-Lander

 

Lo que más he tenido en consideración a lo largo de todos estos años (y aún lo sigo haciendo) es el honesto reconocimiento de que si escribo es gracias a algún tipo de fuerza que me ha sido otorgada. Atrapé esa oportunidad por puro azar y la fortuna me convirtió en novelista. Aunque sea hablar desde la perspectiva de los resultados, algo o alguien me brindó esa facultad. Solo puedo agradecer con toda honestidad lo que me ha ocurrido hasta ahora.

Haruki Murakami, De qué hablo cuando hablo de escribir, 2015.

 English version:  Advanced Ovarian Cancer: The Canadian Experience

Con la publicación del estudio de EORTC Neoadjuvant Chemotherapy or Primary Surgery in Stage IIIC or IV Ovarian Cancer en 20101 y del estudio  Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS) 2 en 2015 se demostró que la supervivencia global, posterior a quimioterapia neoadyuvante por 3-4 ciclos con carboplatino y paclitaxel y cirugía de intervalo (QtNeo-CI), no es inferior a la obtenida tras cirugía citorreductora primaria óptima más quimioterapia adyuvante (CP-Qt). A pesar de la baja tasa de citorreducción primaria óptima reportada (41,6 %), especialmente en  el EORTC, en comparación con una tasa de 71% en la serie de Chi D y cols3, bajo los mismos criterios de inclusión del EORTC, la QtNeo-CI se ha ido posicionando paulatinamente en la comunidad de ginecólogos oncólogos de Norteamérica, como una alternativa en el manejo de las pacientes con cáncer epitelial de ovario avanzado. Hoy se sigue considerando que la CP-Qt  es el tratamiento de elección en este grupo de pacientes, y está especialmente dirigida a aquellas pacientes en las cuales sea factible lograr una citorredución completa (R0) o al menos con enfermedad residual menor de 1 cm. Las pautas de la Society of Gynecologic Oncology en conjunto con la American Society of Clinical Oncology, publicadas en 2016 4  han reiterado esta recomendación. No obstante, uno de los temas que sigue por delinearse es la necesidad de predecir, con un alto nivel de certeza, la probabilidad de lograr una citorredución completa u óptima mediante el uso de algoritmos basados en los hallazgos  imagenológicos o laparoscópicos antes del tratamiento, aspecto ampliamente tratado en un artículo anterior en este portal y publicado en abril del 20155.

En abril de 2018, se publica, en la International Journal of Gynecologic Cancer, el estudio de cohorte retrospectivo y multicéntrico canadiense Examining Survival Outcomes of 852 Women With Advanced Ovarian Cancer: A Multi-institutional Cohort Study6. Una serie que incluyó 852 pacientes con diagnóstico de cáncer de ovario seroso de alto grado estadios IIIC y IV. La muestra fue recolectada en cuatro centros de atención oncológica canadienses entre enero de 2007 y diciembre de 2013. Con un seguimiento promedio de 4,1 años, se trazaron como objetivo evaluar la supervivencia global. Con este fin se compararon 449 pacientes sometidas a CP-Qt, las cuales constituyeron el 53% de la muestra, con 403 pacientes (47% de la muestra) que recibieron QtNeo-CI. La tasa de complicaciones global para la serie se situó en 8% (72 pacientes), de las cuales el 39% de ellas habían sido sometidas a cirugías de alta complejidad que incluyeron resecciones intestinales, peritoneales o diafragmáticas extensas, resecciones hepáticas o esplenectomías.

En los resultados, la supervivencia global a los 5 y 7 años para la muestra completa, independientemente del volumen  de enfermedad residual, en  el grupo CP-Qt  fue de 42% y 30%, respectivamente. Mientras que para el grupo QtNeo-CI  fue de 22% y 0,75%, para los 5 a y 7 años, respectivamente. Dicha diferencia fue estadísticamente significativa.

Al analizar la muestra, en base a la cantidad de enfermedad residual, en el grupo de CP-Qt la supervivencia global  a los 5 y 7 años, en el grupo sin enfermedad residual (R0) fue de 68% y 55%, respectivamente. En el grupo, enfermedad residual entre 1 mm y 9 mm fue de 34% y 24%, respectivamente. Mientras que para el grupo con  enfermedad residual igual o mayor a 10 mm, la supervivencia global a los 5 y 7 años fue de 27% y 17%.

En el grupo sometido a QtNeo-CI, la supervivencia global a los 5  y 7 años en las pacientes sin enfermedad residual fue de 32% y 0%, respectivamente. En el grupo de pacientes con enfermedad residual entre 1 mm y 9 mm, fue de 15% y 0%, mientras que aquellas con enfermedad residual igual o mayor a 10 mm, fue de 0% para 5  y los 7 años.

En cuanto al tiempo de supervivencia global promedio, estratificado por modalidad terapéutica y enfermedad residual, se obtuvieron los siguientes datos:

Sin enfermedad residual Enfermedad entre 1mm y 9 mm Enfermedad igual o mayor de 10mm.
CP-Qt 73,5 meses 42,4 meses 33,6 meses
QtNeo-CI 38,2 meses 23,9 meses 21,1 meses

p<0,001

Al hacer la comparación de supervivencia global entre el grupo con CP-Qt  con enfermedad residual entre 1 mm y 9 mm (42,4 meses)  y el grupo de QtNeo-CI (38,2 meses), sin enfermedad residual, la diferencia estadística no fue significativa. ( p=0,17)

Un estudio con interesantes conclusiones y recomendaciones, cuyo principal aporte es el análisis de una significativa muestra de pacientes exclusivamente con diagnóstico de carcinoma seroso de alto grado o cáncer de ovario tipo II, algo inédito. Este estudio confirma una vez más que las pacientes en el grupo CP-Qt, con citorreducción completa (R0), tienen el mejor perfil pronóstico.

No obstante, es una serie con las limitaciones esperadas por su diseño como estudio de cohorte retrospectivo,  con algunos sesgos metodológicos que es necesario evaluar. No se especifica de manera clara los criterios utilizados para asignar a las pacientes a un grupo u otro. De hecho los autores declaran en la discusión que esto constituyó una limitante  en su desarrollo. Este sesgo metodológico fue superado, hace ya varios años, con la publicación del EORTC y del CHORUS. En estos estudios  las pacientes fueron asignadas, por primera vez, en cada modalidad de tratamiento de forma aleatoria y no basados en la posibilidad de citorreducción. Ambos estudios vinieron a romper con el diseño que predominaba para la época, en el cual las pacientes asignadas al grupo QtNeo-CI eran habitualmente pacientes con un perfil clínico más precario y/o  presentaban una enfermedad notablemente más diseminada al momento del diagnóstico, lo que constituía una evidente distorsión metodológica que no permitía la comparación equitativa entre ambas modalidades de tratamiento. La verdadera fortaleza del EORTC y del CHORUS, como evidencia robusta, subyace en una casuística de casi 1.200 pacientes, con un diseño prospectivo, aleatorizado y con la participación de más cien centros  en todo el mundo. La evidencia emanada de estos dos grandes estudios ha permitido delinear de mejor forma la estrategia terapéutica ideal en cáncer de ovario avanzado.

Actualmente la toma de decisiones debe tomar en cuenta que el tratamiento de elección en el cáncer de ovario avanzado es sin duda la cirugía primaria con quimioterapia adyuvante.  Sin embargo, una buena proporción de pacientes presentan un perfil clínico, criterios imagenológicos o laparoscópicos que apuntan hacia una alta probabilidad de no poder lograrse una citorreducción óptima. En estos casos surge la alternativa de la QtNeo-CI. Una de las recomendaciones que hacen los autores de la serie canadiense, es que toda paciente con cáncer de ovario avanzado debe ser referida y evaluada por un equipo de especialistas con experiencia en dicha patología y evitar indicar, sin antes evaluar las posibilidades de  citorreducción óptima, el uso de QtNeo-CI.

Definitivamente la etapa en que ambas modalidades de tratamiento se debatían el lugar como terapia estándar, hoy se puede considerar como un momento ya superado. La CP-Qt sigue siendo la conducta más recomendada, siempre y cuando las condiciones clínicas de la paciente lo permitan, una vez que han sido tamizadas por un algoritmo confiable para predecir la posibilidad de lograr un citorreducción óptima, o en el mejor de los casos una citorreducción completa. Insistir en verlas como modalidades contrapuestas, es en definitiva una percepción errónea.

*Cirujano oncólogo, especialista en cáncer ginecológico y mamario. Servicio de Ginecología Oncológica, Instituto de Oncología Dr. Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

  1. Vergote I, Trope CG, Amant F, Kristensen GB, Ehlen T, Johnson N, et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. New Engl J Med. 2010;363:943-953.
  2. Kehoe S, et al., Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 2015;386 (9990: 249–257.
  3. Chi DS, Musa F, Dao F, et al. An analysis of patients with bulky advanced stage ovarian, tubal, and peritoneal carcinoma treated with primary debulking surgery (PDS) during an identical time period as the randomized EORTC-NCIC trial of PDS vs neoadjuvant chemotherapy (NACT). Gynecol Oncol 2012;124:10Y14.
  4. Wright AA, Bohlke K, Armstrong DK, et al. Neoadjuvant chemotherapy for newly diagnosed, advanced ovarian cancer: Society of Gynecologic Oncology and American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Gynecol Oncol 2016;143 (1):3-15.
  5. Sánchez-Lander J. ¿Es posible predecir la citorreducción óptima en cáncer de ovario avanzado? https://intervalolibre.wordpress.com/2015/04/05/es-posible-predecir-la-citorreduccion-optima-en-cancer-de-ovario-avanzado/
  6. May T, Altman A, McGee J, Lu L, Xu W, Lane K, Ghatage P, Rosen B. Examining Survival Outcomes of 852 Women With Advanced Ovarian Cancer: A Multi-institutional Cohort Study. Int J Gynecol Cancer 2018 Apr 4. doi: 10.1097/IGC.0000000000001244

 

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Citorreducción en cáncer de ovario avanzado: experiencia de la Clínica Mayo

Jorge Sánchez-Lander*

 

Al infinito y más allá.

Buzz Lightyear, 1995.

 

English version:  Cytoreduction in ovarian cancer: Mayo Clinic experience

La publicación en Gynecologic Oncology en enero de 2017 del interesante  estudio realizado por Wallace S y cols, de la Mayo Clinic y titulado Efforts at maximal cytoreduction improve survival in ovarian cancer patients, even when complete gross resection is not feasible, ponen nuevamente la atención en el tema de la citorreducción, con unos resultados verdaderamente impresionantes. Un estudio retrospectivo que incluyó 447 pacientes con cáncer epitelial de ovario estadio IIIC, atendidas en ese centro entre los años 2003 y 2011, que se fijó como objetivo evaluar cómo la cirugía citorreductora primaria (CP) incide en la supervivencia y, especialmente como los cambios en la práctica quirúrgica caracterizados por un  mayor esfuerzo de citorreducción, a partir de 2007, han mejorado la supervivencia y el perfil de complicaciones.

 Los autores describen, que a partir de 2006 los estándares de tratamiento quirúrgico en ese centro registraron un cambio importante gracias a una nueva tendencia de pensamiento, enfocada en la realización del mayor esfuerzo quirúrgico, destinado a una mayor tasa de citorreducción completa (R0). Esto incluyó: una mayor disponibilidad de cirujanos centrados en realizar un máximo esfuerzo en citorreducción, un aumento en el entrenamiento de los residentes y del personal subalterno, la discusión de los resultados dentro del servicio de ginecología oncológica y  la interacción directa con experimentados cirujanos, considerados como referentes en dicha corriente.

Tomando en cuenta el diámetro máximo del tumor residual, la muestra se estratificó en cuatro grupos: a) RD0 sin enfermedad macroscópica, b) RD 0,1-0,5 cms, c) RD 0,6-1cm y d) RD>1cm, en aquellas pacientes con enfermedad residual mayor de un centímetro. Así mismo la muestra se dividió en pacientes tratadas entre 2003 y 2006 y  en aquellas atendidas entre 2007 y 2011, a fin establecer una comparación  entre ambos grupos.

 La distribución en base al alcance de la citorreducción fue la siguiente: RD 0 44,5%; RD 0,1-0,5 cm: 30,9%; RD 0,6-1 cm: 11,4% y RD>1 cm: 13,2%. Es de hacer notar que en este estudio, la proporción de pacientes en las cuales se logró una citorreducción óptima, es decir sin enfermedad macroscópica (R0) y aquellas con enfermedad residual menor de 1 cm (R1), alcanzó un 86,8 %, cifra muy por encima de lo esperado para un  estudio que no utilizó un triaje imagenológico y/o laparoscópico.  También es importante resaltar que esta excelente tasa de citorreducción óptima fue lograda en una población de alto riesgo, en la cual,  cerca del 50% de las pacientes eran mayores de 65 años y con un ASA score 3-4.

 La supervivencia global y libre de progresión promedio fue la siguiente: a) RD0: 57 y 24 meses; RD 0,1-0,5 cms: 35 y 16 meses; RD 0,6-1cm: 29 y 12 meses y RD>1cm: 22 y 12 meses, respectivamente. Al comparar la supervivencia global (SG) entre el grupo RDO (57 meses) y el grupo RD> 1cm (22meses) la diferencia fue estadísticamente significativa (p<0,001). De igual forma al comparar el grupo RD 0,1-0,5 cms con una SG de 22 meses y el grupo RD>1cm, con una SG de 12 meses, la diferencia también fue estadísticamente válida (p=0,008). Al consolidar los grupos RD 0,1-0,5 cms y RD 0,6-1cms, y compararlo con el grupo RD> 1cms, la diferencia en SG fue estadísticamente significativa (p= 0.006). Con estos hallazgos se consolida el paradigma vigente de  la citorreducción completa (R0) como el factor perioperatorio más relevante en la supervivencia, pero como bien plantean los autores, cuando esto no es factible, lograr una citorreducción con enfermedad residual menor de 1 cm (R1), sigue teniendo un excelente valor terapéutico.

Durante el periodo de estudio la tasa de RD0 aumentó de 32.7% en el período de 2003-2006 a 54.3% entre 2007 y 2011, con una disminución en la tasa de RD> 1cm del 20,3% al 7,3%, en los mismos períodos (p <0,001). Esto fue acompañado por un aumento en la realización de procedimientos de alta complejidad quirúrgica del 24,3% para el período 2003-2006, al 41,2% entre 2007-2011 (p<0,001).  No obstante, esta tendencia no se relacionó con un aumento en el perfil de complicaciones entre los dos períodos estudiados. La diferencia en la morbilidad postoperatoria fue de 18,8% (2003-2006) versus 20,8% (2007-2011),  no alcanzando una diferencia estadística significativa (p = 0,60). Por otra parte, la mortalidad a los 30 días disminuyó  de 4,5% a 1,2% ( p = 0,035), mientras que la mortalidad a los 90 días  descendió de 9,5% a 6,1% ( p =0,18), para el período 2003-2011 y 2007-2011, respectivamente.

Al comparar la supervivencia global alcanzada en este estudio, en pacientes con citorreducción primaria R1 (38 meses),  con el grupo homólogo de los estudios EORTC (29 meses) y el CHORUS (23 meses),  y contando con la excepcional baja tasa de mortalidad postoperatoria a los 30 y 90 días de la experiencia de la Mayo Clinic, refleja no solo el alto nivel de experiencia y rendimiento de este centro, sino la interesante evolución de sus resultados en apenas ocho años.

Muy seguramente esta experiencia será difícilmente reproducible en centros sin la experiencia, la alta tecnología y los excelentes niveles de atención de la Mayo Clinic. Unos resultados que nos sorprenden nuevamente y que ponen el listón del estándar de atención a una altura vertiginosa, algo a lo cual también la Mayo nos tiene acostumbrados.

* Cirujano oncólogo, especialista en ginecología oncológica y mastología, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Wallace S et al. Efforts at maximal cytoreduction improve survival in ovarian cancer patients, even when complete gross resection is not feasible. Gynecol Oncol 2017; 145: 21–26.
  2. Vergote I, Trope CG, Amant F, Kristensen GB, Ehlen T, Johnson N, et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. New Engl J Med. 2010;363:943-953.
  3. Kehoe S, et al., Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 2015;386 (9990: 249–257.

Quistes de ovario en la menopausia: operar o no

Paula Cortiñas Sardi*

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“No sintáis vergüenza, mujeres, vuestro privilegio

incluye a los otros y es el manantial de los otros.

Sois las puertas del cuerpo y también las puertas del alma”. 

Walt Withman, Yo canto al cuerpo eléctrico. Hojas de Hierba. 1855.

English version: Ovarian cysts in the menopause: to operate or not to operate?

Debido a que la edad es un factor de riesgo importante para cáncer de ovario, la presencia de una masa anexial en la menopausia ha sido considerada de forma pragmática una indicación quirúrgica indiscutible porque se considera que tiene una alta probabilidad  de tratarse de una neoplasia maligna: todo tumor en mayores de 50 años debe ser removido quirúrgicamente. Sin embargo, desde 1989, con el uso sistemático del ultrasonido transvaginal,  Granberg y colaboradores1 observaron que no toda masa anexial en la menopausia es una lesión maligna, al hacer especial consideración a los quistes uniloculares en este grupo etario que generalmente son lesiones benignas o funcionales y no requerirían tratamiento porque se asocian con una lesión maligna sólo en el 0,3% de los casos.

A partir de entonces, comienza a cambiar la conducta ante las lesiones quísticas de ovario en  menopáusicas. Según Susan Modesitt y colaboradores, en mujeres mayores de 50 años se ha encontrado una incidencia de quistes simples de ovario de 18%, de los cuales casi el 70% se resuelven espontáneamente, un 7% persiste como lesión unilocular y el resto cambia de morfología con el desarrollo de tabiques o papilas2. Es decir, que de todos los quistes de ovario que se diagnostican en mujeres menopáusicas, solo el 23% ameritaría una confirmación histológica, lo que equivale a 4 de cada 100 pacientes con quistes de ovario.  Estos autores consideran que la incidencia de cáncer de ovario en tumores quísticos menores de 10 cm es muy baja.    

Según el International Ovarian Tumor Analysis group (IOTA)3, la característica de un tumor de ovario que más se asocia con una lesión benigna es la apariencia quística unilocular. El quiste simple se define ecográficamente como una imagen anecoica, de bordes regulares y finos, con reforzamiento acústico posterior, sin tabiques ni componente sólido o señal vascular a la evaluación Doppler4. Si se trata de una lesión menor de 10 cm de diámetro con estas características,  sin tabiques ni papilas, el riesgo de malignidad según IOTA es menor del 1%, lo que permitiría un manejo conservador en estas pacientes3,4.

Entonces, a la luz de la evidencia ¿cuál sería entonces la conducta más adecuada ante una paciente menopáusica con una lesión unilocular ovárica?  Es necesario tomar en cuenta varios aspectos para alcanzar la decisión correcta ante la presencia de un quiste simple en la menopausia. En primer lugar, es importante conocer que el riesgo real de que una lesión quística, sin tabiques ni papilas, se trate de una lesión maligna, estaría entre 0,3 y 1%.  Hay consenso en considerar que si una lesión ovárica de estas características mide menos de 5 cm, pueda ser observada para evitar someter a la paciente a una intervención quirúrgica innecesaria; algunos estudios, elevan el margen a 7 o 10 cm, como el grupo IOTA. Hagan Guraslan y Keziban Dogan, publicaron un estudio recientemente5 donde evaluaron 236 quistes que fueron tratados quirúrgicamente y no encontraron, independientemente del tamaño del quiste, ninguna lesión maligna ni de bajo potencial de malignidad.  Con  estos resultados, pareciera que más que el tamaño del tumor es más importante su morfología.

En segundo lugar, es preciso conocer la dinámica de la lesión de ovario. Los quistes funcionales, aunque son más frecuentes en la edad reproductiva, debido a los altos niveles de hormona folículo estimulante (FSH) en la hipófisis pueden verse también en la menopausia en una proporción  mucho menor. También son frecuentes en pacientes en tratamiento con tamoxifeno por el efecto que tiene a nivel de la hipófisis aumentando esta gonadotrofina. La mayoría de estas lesiones quísticas funcionales eventualmente desaparecen o permanecen sin modificaciones en el tiempo en el caso de los quistes simples benignos.

A medida que aumenta la resolución de los equipos de ultrasonografía, la mejor caracterización morfológica de las lesiones de ovario permite identificar  la presencia de tabiques gruesos o áreas sólidas que pudieran relacionarse con lesiones sospechosas de malignidad. La morfología de una lesión en la evaluación ecográfica en modo B, con exploración transvaginal, permite en la mayoría de los casos, realizar un diagnóstico que discrimine entre una lesión benigna y maligna, como lo han demostrado las Reglas Simples establecidas por IOTA3. La evaluación con ultrasonido Duplex y 3D aportan información valiosa, que permite confirmar los hallazgos iniciales obtenidos con la evaluación en modo B. Si se combina con la medición de CA125 permite evaluar mejor si se trata de una lesión benigna o sospechosa de malignidad.

En menopáusicas con lesiones con características ecográficas benignas, la Sociedad de Radiólogos en Ultrasonido4 recomienda la evaluación ecográfica anual en quistes entre 1 y 7 cm. En lesiones mayores de 7 cm aconsejan la evaluación con una resonancia magnética  o bien realizar una exploración quirúrgica Otros autores recomiendan la observación de cualquier lesión quística sin importar el tamaño pero con una periodicidad mayor. Rauh-Hain y colaboradores, recomiendan la observación con ultrasonido transvaginal y determinación de niveles de CA125 cada 3-6 meses6. Si durante la observación seriada se producen cambios en la sonomorfología o elevación de los niveles del marcador tumoral, se recomienda la exploración quirúrgica; si la lesión no se modifica, no es prudente someter a la paciente a una cirugía potencialmente  innecesaria, sobre todo en un grupo etario donde las comorbilidades que harían más riesgoso cualquier tratamiento quirúrgico son más prevalentes.

En definitiva se impone un cambio de enfoque: no todo tumor de ovario en la menopausia es una lesión maligna, deben existir criterios clínicos y paraclínicos claros que justifiquen el tratamiento o la observación de una lesión quística unilocular de ovario en este grupo etario.  Un quiste simple de ovario en la menopausia no es una emergencia, requiere ser inicialmente evaluada de forma  conservadora y seriada e indicar la resolución quirúrgica si  muestra cambios que ameriten la evaluación histológica. Una decisión médica ajustada y sin prisas generalmente es una decisión acertada.

*Especialista en ginecología, MSc Reproducción Humana. Salud Chacao, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Granberg S et al. Macroscopic characterization of ovarian tumors and the relation to the histological diagnosis: criteria to be used for ultrasound evaluation. Gynecol Oncol 1989;35(2):139
  2. Modesitt SC et al. Risk of malignancy in unilocular ovarian cyst tumors less than 10 cm in diameter. Obstet Gynecol 2003;102:594.
  3. Timmerman D et al. Predicting the risk of malignancy in adnexal masses based on The Simple Rules of the International Ovarian Tumor Analysis Group. Am J Obstet Gynecol 2016;214(4):424
  4. Levine D et al. Management of asymptomatic ovarian and other adnexal cysts imaged at US. Society of Radiologists in Ultrasound Consensus Conference Statement. Ultrasound Quarterly 2010;26:121. 
  5. Guraslan H, Dogan K. Management of unilocular and multilocular cysts more than 5 centimeters in post-menopausal women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2016;203:40-43.
  6. Rauh-Hain JA et al. Adnexal mass in the postmenopausal patient. Clin Obstet Gynecol 2015;58(1): 53

Naiguatá, 10 de julio de 2016