Citorreducción en cáncer de ovario avanzado: experiencia de la Clínica Mayo

Jorge Sánchez-Lander*

 

Al infinito y más allá.

Buzz Lightyear, 1995.

 

English version:  Cytoreduction in ovarian cancer: Mayo Clinic experience

La publicación en Gynecologic Oncology en enero de 2017 del interesante  estudio realizado por Wallace S y cols, de la Mayo Clinic y titulado Efforts at maximal cytoreduction improve survival in ovarian cancer patients, even when complete gross resection is not feasible, ponen nuevamente la atención en el tema de la citorreducción, con unos resultados verdaderamente impresionantes. Un estudio retrospectivo que incluyó 447 pacientes con cáncer epitelial de ovario estadio IIIC, atendidas en ese centro entre los años 2003 y 2011, que se fijó como objetivo evaluar cómo la cirugía citorreductora primaria (CP) incide en la supervivencia y, especialmente como los cambios en la práctica quirúrgica caracterizados por un  mayor esfuerzo de citorreducción, a partir de 2007, han mejorado la supervivencia y el perfil de complicaciones.

 Los autores describen, que a partir de 2006 los estándares de tratamiento quirúrgico en ese centro registraron un cambio importante gracias a una nueva tendencia de pensamiento, enfocada en la realización del mayor esfuerzo quirúrgico, destinado a una mayor tasa de citorreducción completa (R0). Esto incluyó: una mayor disponibilidad de cirujanos centrados en realizar un máximo esfuerzo en citorreducción, un aumento en el entrenamiento de los residentes y del personal subalterno, la discusión de los resultados dentro del servicio de ginecología oncológica y  la interacción directa con experimentados cirujanos, considerados como referentes en dicha corriente.

Tomando en cuenta el diámetro máximo del tumor residual, la muestra se estratificó en cuatro grupos: a) RD0 sin enfermedad macroscópica, b) RD 0,1-0,5 cms, c) RD 0,6-1cm y d) RD>1cm, en aquellas pacientes con enfermedad residual mayor de un centímetro. Así mismo la muestra se dividió en pacientes tratadas entre 2003 y 2006 y  en aquellas atendidas entre 2007 y 2011, a fin establecer una comparación  entre ambos grupos.

 La distribución en base al alcance de la citorreducción fue la siguiente: RD 0 44,5%; RD 0,1-0,5 cm: 30,9%; RD 0,6-1 cm: 11,4% y RD>1 cm: 13,2%. Es de hacer notar que en este estudio, la proporción de pacientes en las cuales se logró una citorreducción óptima, es decir sin enfermedad macroscópica (R0) y aquellas con enfermedad residual menor de 1 cm (R1), alcanzó un 86,8 %, cifra muy por encima de lo esperado para un  estudio que no utilizó un triaje imagenológico y/o laparoscópico.  También es importante resaltar que esta excelente tasa de citorreducción óptima fue lograda en una población de alto riesgo, en la cual,  cerca del 50% de las pacientes eran mayores de 65 años y con un ASA score 3-4.

 La supervivencia global y libre de progresión promedio fue la siguiente: a) RD0: 57 y 24 meses; RD 0,1-0,5 cms: 35 y 16 meses; RD 0,6-1cm: 29 y 12 meses y RD>1cm: 22 y 12 meses, respectivamente. Al comparar la supervivencia global (SG) entre el grupo RDO (57 meses) y el grupo RD> 1cm (22meses) la diferencia fue estadísticamente significativa (p<0,001). De igual forma al comparar el grupo RD 0,1-0,5 cms con una SG de 22 meses y el grupo RD>1cm, con una SG de 12 meses, la diferencia también fue estadísticamente válida (p=0,008). Al consolidar los grupos RD 0,1-0,5 cms y RD 0,6-1cms, y compararlo con el grupo RD> 1cms, la diferencia en SG fue estadísticamente significativa (p= 0.006). Con estos hallazgos se consolida el paradigma vigente de  la citorreducción completa (R0) como el factor perioperatorio más relevante en la supervivencia, pero como bien plantean los autores, cuando esto no es factible, lograr una citorreducción con enfermedad residual menor de 1 cm (R1), sigue teniendo un excelente valor terapéutico.

Durante el periodo de estudio la tasa de RD0 aumentó de 32.7% en el período de 2003-2006 a 54.3% entre 2007 y 2011, con una disminución en la tasa de RD> 1cm del 20,3% al 7,3%, en los mismos períodos (p <0,001). Esto fue acompañado por un aumento en la realización de procedimientos de alta complejidad quirúrgica del 24,3% para el período 2003-2006, al 41,2% entre 2007-2011 (p<0,001).  No obstante, esta tendencia no se relacionó con un aumento en el perfil de complicaciones entre los dos períodos estudiados. La diferencia en la morbilidad postoperatoria fue de 18,8% (2003-2006) versus 20,8% (2007-2011),  no alcanzando una diferencia estadística significativa (p = 0,60). Por otra parte, la mortalidad a los 30 días disminuyó  de 4,5% a 1,2% ( p = 0,035), mientras que la mortalidad a los 90 días  descendió de 9,5% a 6,1% ( p =0,18), para el período 2003-2011 y 2007-2011, respectivamente.

Al comparar la supervivencia global alcanzada en este estudio, en pacientes con citorreducción primaria R1 (38 meses),  con el grupo homólogo de los estudios EORTC (29 meses) y el CHORUS (23 meses),  y contando con la excepcional baja tasa de mortalidad postoperatoria a los 30 y 90 días de la experiencia de la Mayo Clinic, refleja no solo el alto nivel de experiencia y rendimiento de este centro, sino la interesante evolución de sus resultados en apenas ocho años.

Muy seguramente esta experiencia será difícilmente reproducible en centros sin la experiencia, la alta tecnología y los excelentes niveles de atención de la Mayo Clinic. Unos resultados que nos sorprenden nuevamente y que ponen el listón del estándar de atención a una altura vertiginosa, algo a lo cual también la Mayo nos tiene acostumbrados.

* Cirujano oncólogo, especialista en ginecología oncológica y mastología, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Wallace S et al. Efforts at maximal cytoreduction improve survival in ovarian cancer patients, even when complete gross resection is not feasible. Gynecol Oncol 2017; 145: 21–26.
  2. Vergote I, Trope CG, Amant F, Kristensen GB, Ehlen T, Johnson N, et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. New Engl J Med. 2010;363:943-953.
  3. Kehoe S, et al., Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 2015;386 (9990: 249–257.
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Quistes de ovario en la menopausia: operar o no

Paula Cortiñas Sardi*

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“No sintáis vergüenza, mujeres, vuestro privilegio

incluye a los otros y es el manantial de los otros.

Sois las puertas del cuerpo y también las puertas del alma”. 

Walt Withman, Yo canto al cuerpo eléctrico. Hojas de Hierba. 1855.

English version: Ovarian cysts in the menopause: to operate or not to operate?

Debido a que la edad es un factor de riesgo importante para cáncer de ovario, la presencia de una masa anexial en la menopausia ha sido considerada de forma pragmática una indicación quirúrgica indiscutible porque se considera que tiene una alta probabilidad  de tratarse de una neoplasia maligna: todo tumor en mayores de 50 años debe ser removido quirúrgicamente. Sin embargo, desde 1989, con el uso sistemático del ultrasonido transvaginal,  Granberg y colaboradores1 observaron que no toda masa anexial en la menopausia es una lesión maligna, al hacer especial consideración a los quistes uniloculares en este grupo etario que generalmente son lesiones benignas o funcionales y no requerirían tratamiento porque se asocian con una lesión maligna sólo en el 0,3% de los casos.

A partir de entonces, comienza a cambiar la conducta ante las lesiones quísticas de ovario en  menopáusicas. Según Susan Modesitt y colaboradores, en mujeres mayores de 50 años se ha encontrado una incidencia de quistes simples de ovario de 18%, de los cuales casi el 70% se resuelven espontáneamente, un 7% persiste como lesión unilocular y el resto cambia de morfología con el desarrollo de tabiques o papilas2. Es decir, que de todos los quistes de ovario que se diagnostican en mujeres menopáusicas, solo el 23% ameritaría una confirmación histológica, lo que equivale a 4 de cada 100 pacientes con quistes de ovario.  Estos autores consideran que la incidencia de cáncer de ovario en tumores quísticos menores de 10 cm es muy baja.    

Según el International Ovarian Tumor Analysis group (IOTA)3, la característica de un tumor de ovario que más se asocia con una lesión benigna es la apariencia quística unilocular. El quiste simple se define ecográficamente como una imagen anecoica, de bordes regulares y finos, con reforzamiento acústico posterior, sin tabiques ni componente sólido o señal vascular a la evaluación Doppler4. Si se trata de una lesión menor de 10 cm de diámetro con estas características,  sin tabiques ni papilas, el riesgo de malignidad según IOTA es menor del 1%, lo que permitiría un manejo conservador en estas pacientes3,4.

Entonces, a la luz de la evidencia ¿cuál sería entonces la conducta más adecuada ante una paciente menopáusica con una lesión unilocular ovárica?  Es necesario tomar en cuenta varios aspectos para alcanzar la decisión correcta ante la presencia de un quiste simple en la menopausia. En primer lugar, es importante conocer que el riesgo real de que una lesión quística, sin tabiques ni papilas, se trate de una lesión maligna, estaría entre 0,3 y 1%.  Hay consenso en considerar que si una lesión ovárica de estas características mide menos de 5 cm, pueda ser observada para evitar someter a la paciente a una intervención quirúrgica innecesaria; algunos estudios, elevan el margen a 7 o 10 cm, como el grupo IOTA. Hagan Guraslan y Keziban Dogan, publicaron un estudio recientemente5 donde evaluaron 236 quistes que fueron tratados quirúrgicamente y no encontraron, independientemente del tamaño del quiste, ninguna lesión maligna ni de bajo potencial de malignidad.  Con  estos resultados, pareciera que más que el tamaño del tumor es más importante su morfología.

En segundo lugar, es preciso conocer la dinámica de la lesión de ovario. Los quistes funcionales, aunque son más frecuentes en la edad reproductiva, debido a los altos niveles de hormona folículo estimulante (FSH) en la hipófisis pueden verse también en la menopausia en una proporción  mucho menor. También son frecuentes en pacientes en tratamiento con tamoxifeno por el efecto que tiene a nivel de la hipófisis aumentando esta gonadotrofina. La mayoría de estas lesiones quísticas funcionales eventualmente desaparecen o permanecen sin modificaciones en el tiempo en el caso de los quistes simples benignos.

A medida que aumenta la resolución de los equipos de ultrasonografía, la mejor caracterización morfológica de las lesiones de ovario permite identificar  la presencia de tabiques gruesos o áreas sólidas que pudieran relacionarse con lesiones sospechosas de malignidad. La morfología de una lesión en la evaluación ecográfica en modo B, con exploración transvaginal, permite en la mayoría de los casos, realizar un diagnóstico que discrimine entre una lesión benigna y maligna, como lo han demostrado las Reglas Simples establecidas por IOTA3. La evaluación con ultrasonido Duplex y 3D aportan información valiosa, que permite confirmar los hallazgos iniciales obtenidos con la evaluación en modo B. Si se combina con la medición de CA125 permite evaluar mejor si se trata de una lesión benigna o sospechosa de malignidad.

En menopáusicas con lesiones con características ecográficas benignas, la Sociedad de Radiólogos en Ultrasonido4 recomienda la evaluación ecográfica anual en quistes entre 1 y 7 cm. En lesiones mayores de 7 cm aconsejan la evaluación con una resonancia magnética  o bien realizar una exploración quirúrgica Otros autores recomiendan la observación de cualquier lesión quística sin importar el tamaño pero con una periodicidad mayor. Rauh-Hain y colaboradores, recomiendan la observación con ultrasonido transvaginal y determinación de niveles de CA125 cada 3-6 meses6. Si durante la observación seriada se producen cambios en la sonomorfología o elevación de los niveles del marcador tumoral, se recomienda la exploración quirúrgica; si la lesión no se modifica, no es prudente someter a la paciente a una cirugía potencialmente  innecesaria, sobre todo en un grupo etario donde las comorbilidades que harían más riesgoso cualquier tratamiento quirúrgico son más prevalentes.

En definitiva se impone un cambio de enfoque: no todo tumor de ovario en la menopausia es una lesión maligna, deben existir criterios clínicos y paraclínicos claros que justifiquen el tratamiento o la observación de una lesión quística unilocular de ovario en este grupo etario.  Un quiste simple de ovario en la menopausia no es una emergencia, requiere ser inicialmente evaluada de forma  conservadora y seriada e indicar la resolución quirúrgica si  muestra cambios que ameriten la evaluación histológica. Una decisión médica ajustada y sin prisas generalmente es una decisión acertada.

*Especialista en ginecología, MSc Reproducción Humana. Salud Chacao, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Granberg S et al. Macroscopic characterization of ovarian tumors and the relation to the histological diagnosis: criteria to be used for ultrasound evaluation. Gynecol Oncol 1989;35(2):139
  2. Modesitt SC et al. Risk of malignancy in unilocular ovarian cyst tumors less than 10 cm in diameter. Obstet Gynecol 2003;102:594.
  3. Timmerman D et al. Predicting the risk of malignancy in adnexal masses based on The Simple Rules of the International Ovarian Tumor Analysis Group. Am J Obstet Gynecol 2016;214(4):424
  4. Levine D et al. Management of asymptomatic ovarian and other adnexal cysts imaged at US. Society of Radiologists in Ultrasound Consensus Conference Statement. Ultrasound Quarterly 2010;26:121. 
  5. Guraslan H, Dogan K. Management of unilocular and multilocular cysts more than 5 centimeters in post-menopausal women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2016;203:40-43.
  6. Rauh-Hain JA et al. Adnexal mass in the postmenopausal patient. Clin Obstet Gynecol 2015;58(1): 53

Naiguatá, 10 de julio de 2016

 

Pesquisa en cáncer de ovario: buscando la luz al final del túnel

Jorge Sánchez-Lander*

…¿Lo ha oído? No, ya no puede oírlo. ¿Lo ve? Todo ello cabe en este instrumento, teórica y físicamente, solo que no puede obtenerse musicalmente en la práctica. Y en los instrumentos de viento sucede lo mismo. Como también en los seres humanos, en sentido figurado, se entiende. Conozco a muchas personas que encierran todo un universo, infinito. Sin embargo, no se les puede arrancar, por mucho que se intente.

Patrick Süskind, El contrabajo. 

English version:  Ovarian cancer screening of: searching for light at the end of the tunnel

pavimento de la calle londresEn un artículo anterior publicado en enero de 2016 en este portal,  y titulado Pesquisa en cáncer de Ovario: análisis de los resultados del estudio UKCTOCS 1, a propósito de la esperada conclusión de la más grande serie en pesquisa en cáncer de ovario realizada hasta el momento, se analizaron los datos más resaltantes de dicho estudio2. El UKCTOCS comunicó una  sensibilidad para el diagnóstico de cáncer de ovario de 84% mediante el uso de la determinación de los niveles de CA 125 y el ultrasonido transvaginal (USTV) como prueba secundaria, denominado grupo de pesquisa multi-modal (MM), utilizando el algoritmo ROCA (Risk of Ovarian Cancer Algorithm). Además en este mismo grupo la detección de enfermedad peritoneal primaria o cáncer de ovario, con bajo volumen, fue mayor y estadísticamente significativa que la diagnosticada en el grupo solo con USTV y en el grupo sin pesquisa.  Por otra parte la reducción de la mortalidad en los primeros siete años de la pesquisa fue de 8% frente a un 23% durante la pesquisa entre los años 7 y 14, el cual pudiera estar relacionado con la detección de nuevos casos y no de los prevalentes dentro de la muestra tamizada. Al realizar la exclusión de los casos prevalentes de cáncer de ovario, la reducción de la mortalidad fue de un 20%, con un 8% en los primeros siete años y de 28% entre los años 7 y 14 de la pesquisa, reducción que fue estadísticamente significativa (p=0,021).

En cuanto a la tasa de complicaciones se situó en 8,6 por 100.000 mujeres en el grupo MM en comparación con 18,6 por 100.000 mujeres en el grupo USTV.  Se efectuaron 14 cirugías innecesarias por cada 10.000 evaluaciones en el grupo MM comparadas con 50 por cada 10.000 evaluaciones en el grupo USTV, relacionadas con una patología anexial benigna o sin ninguna lesión.  Con estos datos unas de las principales conclusiones es que el uso de la pesquisa multimodal (CA125/USTV) es mucho más eficaz y eficiente que el uso del USTV solamente.

En el primer número de mayo de 2016 del International Journal of Gynecological Cancer se publica una carta al editor, titulada Ovarian Cancer Screening There May Be Light at the End of the Tunnel? y escrita por  Ranjit Manchanda y David Cibula, del Saint Bartolomew’s Hospital de Londres y de la Charles University de Praga, respectivamente. Esta carta, insiste nuevamente en la necesidad de darle una nueva mirada, mucho más profunda, a los resultados del UKCTOCS . Si bien en el análisis se logró una reducción de 15% en la mortalidad, que no fue estadísticamente significativa,  insisten en el probable efecto tardío en reducción de mortalidad tras siete años de pesquisa. Con la pesquisa se logró aumentar el diagnóstico de cáncer de ovario estadio IIIA o menos de 26% a 40%, lo cual se relacionó con una mayor probabilidad de citorreducción completa (R0) en el grupo pesquisado. Este hallazgo, reportado entre líneas en el manuscrito original, viene a enlazarse adecuadamente con la robusta tendencia actual de realizar cirugías cada vez más complejas con el fin de lograr una citorreducción R0.

En uno de los párrafos más importantes de la carta los autores comentan: Si la detección se asocia con un aumento en el diagnóstico de enfermedad de menor volumen, esto bien  podría disminuir proporcionalmente  la necesidad de  procedimientos ultrarradicales, con menor morbilidad y con una repercusión potencialmente beneficiosa en los costos.  Al mismo tiempo, queda por aclarar si la pesquisa logró detectar  enfermedad IIIB/IIIC de menor volumen y susceptible de lograr una citorreducción R0 con mejores resultados. Este es un tema de suma importancia y sería de gran ayuda si esto fuera mejor evaluado y reportado por el equipo de investigación.

Sobre el diseño del UKCTOCS, los comentaristas opinan que debe darse paso no solo al análisis estadístico prestablecido sino diseñar una estructura estadística que permita estimar de forma confiable el efecto de reducción de mortalidad a largo plazo. De igual forma consideran que la utilización de la prueba de log-rank, a fin de comparar la reducción de mortalidad entre el grupo con pesquisa multimodal y el grupo control, restó poder estadístico al estudio y no fue capaz de determinar de forma confiable la diferencia en función del tiempo, desde la asignación aleatoria a cada grupo. Por esto recomiendan, a fin de ajustar o corregir esta carencia,  la utilización de pruebas más sensibles para la evaluación de las probabilidades no proporcionales alternativas y determinar pequeñas diferencias entre los grupos. Opinan que el diseño original pudo haber dejado de detectar una diferencia menor de 30% entre los brazos, y que el aumento del 14% en los casos estadios IIIA o menos ha podido tener un impacto en la reducción de mortalidad de 30%.

En este instante los resultados disponibles no permiten justificar el uso de la pesquisa del cáncer de ovario dentro de un plan nacional por la falta de una evidencia convincente de una reducción de la mortalidad, la no despreciable tasa de complicaciones y de falsos positivos que siguen siendo las principales limitantes.

Un programa eficiente de pesquisa en cáncer de ovario debería detectar  la enfermedad en estadios precoces o, en el caso de un tumor avanzado, cuando la neoplasia presenta  un bajo volumen y que esto se traduzca en mejores tasas de citorreducción completa. Tal y como  se describe en el artículo, una estrategia exitosa debe ser capaz de diagnosticar un tumor entre 4 y 13 mm. Esto podrá ser posible mediante la utilización de algoritmos con biomarcadores adicionales al CA125, nuevas tecnología en imágenes y/o la detección de ADN tumoral circulante, una meta verdaderamente ambiciosa.

*Cirujano oncólogo, especialista en cáncer ginecológico y mamario. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas Venezuela.

Referencias

1) Cortiñas P. Intervalolibre,  Enero 24 2016. https://intervalolibre.wordpress.com/2016/01/24/pesquisa-en-cancer-de-ovario-analisis-de-los-resultados-del-estudio-ukctocs/

2) Manchanda R, Cibula D. Ovarian Cancer Screening There May Be Light at the End of the Tunnel? Int J Gynecol Cancer2016;26(4):608-9.