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Citorreducción en cáncer de ovario avanzado: experiencia de la Clínica Mayo

Jorge Sánchez-Lander*

 

Al infinito y más allá.

Buzz Lightyear, 1995.

 

English version:  Cytoreduction in ovarian cancer: Mayo Clinic experience

La publicación en Gynecologic Oncology en enero de 2017 del interesante  estudio realizado por Wallace S y cols, de la Mayo Clinic y titulado Efforts at maximal cytoreduction improve survival in ovarian cancer patients, even when complete gross resection is not feasible, ponen nuevamente la atención en el tema de la citorreducción, con unos resultados verdaderamente impresionantes. Un estudio retrospectivo que incluyó 447 pacientes con cáncer epitelial de ovario estadio IIIC, atendidas en ese centro entre los años 2003 y 2011, que se fijó como objetivo evaluar cómo la cirugía citorreductora primaria (CP) incide en la supervivencia y, especialmente como los cambios en la práctica quirúrgica caracterizados por un  mayor esfuerzo de citorreducción, a partir de 2007, han mejorado la supervivencia y el perfil de complicaciones.

 Los autores describen, que a partir de 2006 los estándares de tratamiento quirúrgico en ese centro registraron un cambio importante gracias a una nueva tendencia de pensamiento, enfocada en la realización del mayor esfuerzo quirúrgico, destinado a una mayor tasa de citorreducción completa (R0). Esto incluyó: una mayor disponibilidad de cirujanos centrados en realizar un máximo esfuerzo en citorreducción, un aumento en el entrenamiento de los residentes y del personal subalterno, la discusión de los resultados dentro del servicio de ginecología oncológica y  la interacción directa con experimentados cirujanos, considerados como referentes en dicha corriente.

Tomando en cuenta el diámetro máximo del tumor residual, la muestra se estratificó en cuatro grupos: a) RD0 sin enfermedad macroscópica, b) RD 0,1-0,5 cms, c) RD 0,6-1cm y d) RD>1cm, en aquellas pacientes con enfermedad residual mayor de un centímetro. Así mismo la muestra se dividió en pacientes tratadas entre 2003 y 2006 y  en aquellas atendidas entre 2007 y 2011, a fin establecer una comparación  entre ambos grupos.

 La distribución en base al alcance de la citorreducción fue la siguiente: RD 0 44,5%; RD 0,1-0,5 cm: 30,9%; RD 0,6-1 cm: 11,4% y RD>1 cm: 13,2%. Es de hacer notar que en este estudio, la proporción de pacientes en las cuales se logró una citorreducción óptima, es decir sin enfermedad macroscópica (R0) y aquellas con enfermedad residual menor de 1 cm (R1), alcanzó un 86,8 %, cifra muy por encima de lo esperado para un  estudio que no utilizó un triaje imagenológico y/o laparoscópico.  También es importante resaltar que esta excelente tasa de citorreducción óptima fue lograda en una población de alto riesgo, en la cual,  cerca del 50% de las pacientes eran mayores de 65 años y con un ASA score 3-4.

 La supervivencia global y libre de progresión promedio fue la siguiente: a) RD0: 57 y 24 meses; RD 0,1-0,5 cms: 35 y 16 meses; RD 0,6-1cm: 29 y 12 meses y RD>1cm: 22 y 12 meses, respectivamente. Al comparar la supervivencia global (SG) entre el grupo RDO (57 meses) y el grupo RD> 1cm (22meses) la diferencia fue estadísticamente significativa (p<0,001). De igual forma al comparar el grupo RD 0,1-0,5 cms con una SG de 22 meses y el grupo RD>1cm, con una SG de 12 meses, la diferencia también fue estadísticamente válida (p=0,008). Al consolidar los grupos RD 0,1-0,5 cms y RD 0,6-1cms, y compararlo con el grupo RD> 1cms, la diferencia en SG fue estadísticamente significativa (p= 0.006). Con estos hallazgos se consolida el paradigma vigente de  la citorreducción completa (R0) como el factor perioperatorio más relevante en la supervivencia, pero como bien plantean los autores, cuando esto no es factible, lograr una citorreducción con enfermedad residual menor de 1 cm (R1), sigue teniendo un excelente valor terapéutico.

Durante el periodo de estudio la tasa de RD0 aumentó de 32.7% en el período de 2003-2006 a 54.3% entre 2007 y 2011, con una disminución en la tasa de RD> 1cm del 20,3% al 7,3%, en los mismos períodos (p <0,001). Esto fue acompañado por un aumento en la realización de procedimientos de alta complejidad quirúrgica del 24,3% para el período 2003-2006, al 41,2% entre 2007-2011 (p<0,001).  No obstante, esta tendencia no se relacionó con un aumento en el perfil de complicaciones entre los dos períodos estudiados. La diferencia en la morbilidad postoperatoria fue de 18,8% (2003-2006) versus 20,8% (2007-2011),  no alcanzando una diferencia estadística significativa (p = 0,60). Por otra parte, la mortalidad a los 30 días disminuyó  de 4,5% a 1,2% ( p = 0,035), mientras que la mortalidad a los 90 días  descendió de 9,5% a 6,1% ( p =0,18), para el período 2003-2011 y 2007-2011, respectivamente.

Al comparar la supervivencia global alcanzada en este estudio, en pacientes con citorreducción primaria R1 (38 meses),  con el grupo homólogo de los estudios EORTC (29 meses) y el CHORUS (23 meses),  y contando con la excepcional baja tasa de mortalidad postoperatoria a los 30 y 90 días de la experiencia de la Mayo Clinic, refleja no solo el alto nivel de experiencia y rendimiento de este centro, sino la interesante evolución de sus resultados en apenas ocho años.

Muy seguramente esta experiencia será difícilmente reproducible en centros sin la experiencia, la alta tecnología y los excelentes niveles de atención de la Mayo Clinic. Unos resultados que nos sorprenden nuevamente y que ponen el listón del estándar de atención a una altura vertiginosa, algo a lo cual también la Mayo nos tiene acostumbrados.

* Cirujano oncólogo, especialista en ginecología oncológica y mastología, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Wallace S et al. Efforts at maximal cytoreduction improve survival in ovarian cancer patients, even when complete gross resection is not feasible. Gynecol Oncol 2017; 145: 21–26.
  2. Vergote I, Trope CG, Amant F, Kristensen GB, Ehlen T, Johnson N, et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. New Engl J Med. 2010;363:943-953.
  3. Kehoe S, et al., Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 2015;386 (9990: 249–257.

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Quistes de ovario en la menopausia: operar o no

Paula Cortiñas Sardi*

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“No sintáis vergüenza, mujeres, vuestro privilegio

incluye a los otros y es el manantial de los otros.

Sois las puertas del cuerpo y también las puertas del alma”. 

Walt Withman, Yo canto al cuerpo eléctrico. Hojas de Hierba. 1855.

English version: Ovarian cysts in the menopause: to operate or not to operate?

Debido a que la edad es un factor de riesgo importante para cáncer de ovario, la presencia de una masa anexial en la menopausia ha sido considerada de forma pragmática una indicación quirúrgica indiscutible porque se considera que tiene una alta probabilidad  de tratarse de una neoplasia maligna: todo tumor en mayores de 50 años debe ser removido quirúrgicamente. Sin embargo, desde 1989, con el uso sistemático del ultrasonido transvaginal,  Granberg y colaboradores1 observaron que no toda masa anexial en la menopausia es una lesión maligna, al hacer especial consideración a los quistes uniloculares en este grupo etario que generalmente son lesiones benignas o funcionales y no requerirían tratamiento porque se asocian con una lesión maligna sólo en el 0,3% de los casos.

A partir de entonces, comienza a cambiar la conducta ante las lesiones quísticas de ovario en  menopáusicas. Según Susan Modesitt y colaboradores, en mujeres mayores de 50 años se ha encontrado una incidencia de quistes simples de ovario de 18%, de los cuales casi el 70% se resuelven espontáneamente, un 7% persiste como lesión unilocular y el resto cambia de morfología con el desarrollo de tabiques o papilas2. Es decir, que de todos los quistes de ovario que se diagnostican en mujeres menopáusicas, solo el 23% ameritaría una confirmación histológica, lo que equivale a 4 de cada 100 pacientes con quistes de ovario.  Estos autores consideran que la incidencia de cáncer de ovario en tumores quísticos menores de 10 cm es muy baja.    

Según el International Ovarian Tumor Analysis group (IOTA)3, la característica de un tumor de ovario que más se asocia con una lesión benigna es la apariencia quística unilocular. El quiste simple se define ecográficamente como una imagen anecoica, de bordes regulares y finos, con reforzamiento acústico posterior, sin tabiques ni componente sólido o señal vascular a la evaluación Doppler4. Si se trata de una lesión menor de 10 cm de diámetro con estas características,  sin tabiques ni papilas, el riesgo de malignidad según IOTA es menor del 1%, lo que permitiría un manejo conservador en estas pacientes3,4.

Entonces, a la luz de la evidencia ¿cuál sería entonces la conducta más adecuada ante una paciente menopáusica con una lesión unilocular ovárica?  Es necesario tomar en cuenta varios aspectos para alcanzar la decisión correcta ante la presencia de un quiste simple en la menopausia. En primer lugar, es importante conocer que el riesgo real de que una lesión quística, sin tabiques ni papilas, se trate de una lesión maligna, estaría entre 0,3 y 1%.  Hay consenso en considerar que si una lesión ovárica de estas características mide menos de 5 cm, pueda ser observada para evitar someter a la paciente a una intervención quirúrgica innecesaria; algunos estudios, elevan el margen a 7 o 10 cm, como el grupo IOTA. Hagan Guraslan y Keziban Dogan, publicaron un estudio recientemente5 donde evaluaron 236 quistes que fueron tratados quirúrgicamente y no encontraron, independientemente del tamaño del quiste, ninguna lesión maligna ni de bajo potencial de malignidad.  Con  estos resultados, pareciera que más que el tamaño del tumor es más importante su morfología.

En segundo lugar, es preciso conocer la dinámica de la lesión de ovario. Los quistes funcionales, aunque son más frecuentes en la edad reproductiva, debido a los altos niveles de hormona folículo estimulante (FSH) en la hipófisis pueden verse también en la menopausia en una proporción  mucho menor. También son frecuentes en pacientes en tratamiento con tamoxifeno por el efecto que tiene a nivel de la hipófisis aumentando esta gonadotrofina. La mayoría de estas lesiones quísticas funcionales eventualmente desaparecen o permanecen sin modificaciones en el tiempo en el caso de los quistes simples benignos.

A medida que aumenta la resolución de los equipos de ultrasonografía, la mejor caracterización morfológica de las lesiones de ovario permite identificar  la presencia de tabiques gruesos o áreas sólidas que pudieran relacionarse con lesiones sospechosas de malignidad. La morfología de una lesión en la evaluación ecográfica en modo B, con exploración transvaginal, permite en la mayoría de los casos, realizar un diagnóstico que discrimine entre una lesión benigna y maligna, como lo han demostrado las Reglas Simples establecidas por IOTA3. La evaluación con ultrasonido Duplex y 3D aportan información valiosa, que permite confirmar los hallazgos iniciales obtenidos con la evaluación en modo B. Si se combina con la medición de CA125 permite evaluar mejor si se trata de una lesión benigna o sospechosa de malignidad.

En menopáusicas con lesiones con características ecográficas benignas, la Sociedad de Radiólogos en Ultrasonido4 recomienda la evaluación ecográfica anual en quistes entre 1 y 7 cm. En lesiones mayores de 7 cm aconsejan la evaluación con una resonancia magnética  o bien realizar una exploración quirúrgica Otros autores recomiendan la observación de cualquier lesión quística sin importar el tamaño pero con una periodicidad mayor. Rauh-Hain y colaboradores, recomiendan la observación con ultrasonido transvaginal y determinación de niveles de CA125 cada 3-6 meses6. Si durante la observación seriada se producen cambios en la sonomorfología o elevación de los niveles del marcador tumoral, se recomienda la exploración quirúrgica; si la lesión no se modifica, no es prudente someter a la paciente a una cirugía potencialmente  innecesaria, sobre todo en un grupo etario donde las comorbilidades que harían más riesgoso cualquier tratamiento quirúrgico son más prevalentes.

En definitiva se impone un cambio de enfoque: no todo tumor de ovario en la menopausia es una lesión maligna, deben existir criterios clínicos y paraclínicos claros que justifiquen el tratamiento o la observación de una lesión quística unilocular de ovario en este grupo etario.  Un quiste simple de ovario en la menopausia no es una emergencia, requiere ser inicialmente evaluada de forma  conservadora y seriada e indicar la resolución quirúrgica si  muestra cambios que ameriten la evaluación histológica. Una decisión médica ajustada y sin prisas generalmente es una decisión acertada.

*Especialista en ginecología, MSc Reproducción Humana. Salud Chacao, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Granberg S et al. Macroscopic characterization of ovarian tumors and the relation to the histological diagnosis: criteria to be used for ultrasound evaluation. Gynecol Oncol 1989;35(2):139
  2. Modesitt SC et al. Risk of malignancy in unilocular ovarian cyst tumors less than 10 cm in diameter. Obstet Gynecol 2003;102:594.
  3. Timmerman D et al. Predicting the risk of malignancy in adnexal masses based on The Simple Rules of the International Ovarian Tumor Analysis Group. Am J Obstet Gynecol 2016;214(4):424
  4. Levine D et al. Management of asymptomatic ovarian and other adnexal cysts imaged at US. Society of Radiologists in Ultrasound Consensus Conference Statement. Ultrasound Quarterly 2010;26:121. 
  5. Guraslan H, Dogan K. Management of unilocular and multilocular cysts more than 5 centimeters in post-menopausal women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2016;203:40-43.
  6. Rauh-Hain JA et al. Adnexal mass in the postmenopausal patient. Clin Obstet Gynecol 2015;58(1): 53

Naiguatá, 10 de julio de 2016

 

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Pesquisa en cáncer de ovario: buscando la luz al final del túnel

Jorge Sánchez-Lander*

…¿Lo ha oído? No, ya no puede oírlo. ¿Lo ve? Todo ello cabe en este instrumento, teórica y físicamente, solo que no puede obtenerse musicalmente en la práctica. Y en los instrumentos de viento sucede lo mismo. Como también en los seres humanos, en sentido figurado, se entiende. Conozco a muchas personas que encierran todo un universo, infinito. Sin embargo, no se les puede arrancar, por mucho que se intente.

Patrick Süskind, El contrabajo. 

English version:  Ovarian cancer screening of: searching for light at the end of the tunnel

pavimento de la calle londresEn un artículo anterior publicado en enero de 2016 en este portal,  y titulado Pesquisa en cáncer de Ovario: análisis de los resultados del estudio UKCTOCS 1, a propósito de la esperada conclusión de la más grande serie en pesquisa en cáncer de ovario realizada hasta el momento, se analizaron los datos más resaltantes de dicho estudio2. El UKCTOCS comunicó una  sensibilidad para el diagnóstico de cáncer de ovario de 84% mediante el uso de la determinación de los niveles de CA 125 y el ultrasonido transvaginal (USTV) como prueba secundaria, denominado grupo de pesquisa multi-modal (MM), utilizando el algoritmo ROCA (Risk of Ovarian Cancer Algorithm). Además en este mismo grupo la detección de enfermedad peritoneal primaria o cáncer de ovario, con bajo volumen, fue mayor y estadísticamente significativa que la diagnosticada en el grupo solo con USTV y en el grupo sin pesquisa.  Por otra parte la reducción de la mortalidad en los primeros siete años de la pesquisa fue de 8% frente a un 23% durante la pesquisa entre los años 7 y 14, el cual pudiera estar relacionado con la detección de nuevos casos y no de los prevalentes dentro de la muestra tamizada. Al realizar la exclusión de los casos prevalentes de cáncer de ovario, la reducción de la mortalidad fue de un 20%, con un 8% en los primeros siete años y de 28% entre los años 7 y 14 de la pesquisa, reducción que fue estadísticamente significativa (p=0,021).

En cuanto a la tasa de complicaciones se situó en 8,6 por 100.000 mujeres en el grupo MM en comparación con 18,6 por 100.000 mujeres en el grupo USTV.  Se efectuaron 14 cirugías innecesarias por cada 10.000 evaluaciones en el grupo MM comparadas con 50 por cada 10.000 evaluaciones en el grupo USTV, relacionadas con una patología anexial benigna o sin ninguna lesión.  Con estos datos unas de las principales conclusiones es que el uso de la pesquisa multimodal (CA125/USTV) es mucho más eficaz y eficiente que el uso del USTV solamente.

En el primer número de mayo de 2016 del International Journal of Gynecological Cancer se publica una carta al editor, titulada Ovarian Cancer Screening There May Be Light at the End of the Tunnel? y escrita por  Ranjit Manchanda y David Cibula, del Saint Bartolomew’s Hospital de Londres y de la Charles University de Praga, respectivamente. Esta carta, insiste nuevamente en la necesidad de darle una nueva mirada, mucho más profunda, a los resultados del UKCTOCS . Si bien en el análisis se logró una reducción de 15% en la mortalidad, que no fue estadísticamente significativa,  insisten en el probable efecto tardío en reducción de mortalidad tras siete años de pesquisa. Con la pesquisa se logró aumentar el diagnóstico de cáncer de ovario estadio IIIA o menos de 26% a 40%, lo cual se relacionó con una mayor probabilidad de citorreducción completa (R0) en el grupo pesquisado. Este hallazgo, reportado entre líneas en el manuscrito original, viene a enlazarse adecuadamente con la robusta tendencia actual de realizar cirugías cada vez más complejas con el fin de lograr una citorreducción R0.

En uno de los párrafos más importantes de la carta los autores comentan: Si la detección se asocia con un aumento en el diagnóstico de enfermedad de menor volumen, esto bien  podría disminuir proporcionalmente  la necesidad de  procedimientos ultrarradicales, con menor morbilidad y con una repercusión potencialmente beneficiosa en los costos.  Al mismo tiempo, queda por aclarar si la pesquisa logró detectar  enfermedad IIIB/IIIC de menor volumen y susceptible de lograr una citorreducción R0 con mejores resultados. Este es un tema de suma importancia y sería de gran ayuda si esto fuera mejor evaluado y reportado por el equipo de investigación.

Sobre el diseño del UKCTOCS, los comentaristas opinan que debe darse paso no solo al análisis estadístico prestablecido sino diseñar una estructura estadística que permita estimar de forma confiable el efecto de reducción de mortalidad a largo plazo. De igual forma consideran que la utilización de la prueba de log-rank, a fin de comparar la reducción de mortalidad entre el grupo con pesquisa multimodal y el grupo control, restó poder estadístico al estudio y no fue capaz de determinar de forma confiable la diferencia en función del tiempo, desde la asignación aleatoria a cada grupo. Por esto recomiendan, a fin de ajustar o corregir esta carencia,  la utilización de pruebas más sensibles para la evaluación de las probabilidades no proporcionales alternativas y determinar pequeñas diferencias entre los grupos. Opinan que el diseño original pudo haber dejado de detectar una diferencia menor de 30% entre los brazos, y que el aumento del 14% en los casos estadios IIIA o menos ha podido tener un impacto en la reducción de mortalidad de 30%.

En este instante los resultados disponibles no permiten justificar el uso de la pesquisa del cáncer de ovario dentro de un plan nacional por la falta de una evidencia convincente de una reducción de la mortalidad, la no despreciable tasa de complicaciones y de falsos positivos que siguen siendo las principales limitantes.

Un programa eficiente de pesquisa en cáncer de ovario debería detectar  la enfermedad en estadios precoces o, en el caso de un tumor avanzado, cuando la neoplasia presenta  un bajo volumen y que esto se traduzca en mejores tasas de citorreducción completa. Tal y como  se describe en el artículo, una estrategia exitosa debe ser capaz de diagnosticar un tumor entre 4 y 13 mm. Esto podrá ser posible mediante la utilización de algoritmos con biomarcadores adicionales al CA125, nuevas tecnología en imágenes y/o la detección de ADN tumoral circulante, una meta verdaderamente ambiciosa.

*Cirujano oncólogo, especialista en cáncer ginecológico y mamario. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas Venezuela.

Referencias

1) Cortiñas P. Intervalolibre,  Enero 24 2016. https://intervalolibre.wordpress.com/2016/01/24/pesquisa-en-cancer-de-ovario-analisis-de-los-resultados-del-estudio-ukctocs/

2) Manchanda R, Cibula D. Ovarian Cancer Screening There May Be Light at the End of the Tunnel? Int J Gynecol Cancer2016;26(4):608-9.

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Avances en la lucha contra el cáncer

Paula Cortiñas Sardi*

Tú, desde esa isla tuya, con tu máscara de cuero, la nave no alcanzarás jamás. Yo en cambio, desde la nave, con mi máscara de cristal, ya estoy próximo a alcanzar mi Isla.

Umberto Eco, La isla del día de antes.

English version: Advances Against Cancer

 

GoodTimesAhead_October14Dentro de las primeras  causas de mortalidad en las diferentes regiones del mundo se sitúan varios tipos de neoplasias malignas, apreciándose un incremento anual de la incidencia que va en paralelo al crecimiento demográfico y al aumento  de la expectativa de vida.

La investigación en diagnóstico y tratamiento del cáncer ha logrado avances vertiginosos en las últimas décadas. Año a año se introducen nuevas herramientas en la lucha contra el cáncer, con la esperanza y el objetivo de convertir este grupo de enfermedades en condiciones que no sean mortales ni incapacitantes. La American Society of Clinical Oncology (ASCO) presentó el reporte anual de los avances clínicos, publicado en  el Journal of Clinical Oncology, en marzo de 20161. Entre los muchos progresos, resaltan de manera especial los relacionados con ginecología oncológica y mastología, por su alta incidencia a nivel mundial.

Se considera que el avance más importante del año está relacionado con la inmunoterapia del cáncer. Se hace un especial reconocimiento a las drogas que bloquean a las proteínas PD-1 (Programmed death 1) y PD-L1 (Programmed death ligand 1), indicados en tumores difíciles de tratar donde se han agotado las terapias convencionales. Este nuevo enfoque  de tratamiento antineoplásico permite atacar al tumor modulando el sistema inmunológico y no a través de drogas específicas contra la célula maligna, resultando en un escenario terapéutico mucho más fisiológico.  Se han desarrollado drogas que funcionan desencadenando la respuesta inmune del huésped hacia el cáncer, entre los que se encuentran los inhibidores de los punto de control o alcabalas inmunológicas tipo PD-1, como el ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab. También se han desarrollado drogas como el blinatumomab que ayudan al sistema inmune a reconocer y destruir las células malignas, estimulando a las células T y  B; igualmente, se pueden reprogramar las células T y reinfundirlas en el paciente a través de la terapia de antígeno quimérico del receptor de células T (chimeric antigen receptor CAR T-cell therapy) o de vacunas terapéuticas como rindopepimut para tumores cerebrales.

Otro de los progresos destacados en el artículo se refiere a la prevención. El cáncer es una enfermedad multifactorial y entre las causas relacionadas con su génesis y desarrollo, que son susceptibles de prevención, están las infecciones crónicas, las cuales son responsables de  aproximadamente dos millones de nuevos casos de cáncer al año. El virus de papiloma humano (VPH) destaca entre los microorganismos más relacionados con la formación de neoplasias malignas, pues causa el 99% de los casos de cáncer de cuello uterino y se asocia también a cáncer de ano, pene, vagina, vulva y orofaringe. Además, el VPH es el virus de transmisión sexual más frecuente, razón por la cual la vacunación contra VPH es la mejor estrategia para reducir el cáncer de cuello uterino. Para llevar esto a cabo, es necesario lograr la mejor cobertura  de la población susceptible, lo que hace imperativo la disminución de los costos de vacunación, que se ha logrado en parte con la reducción del número de dosis en niñas y niños menores de 14 años. También la incorporación de la nueva vacuna nonavalente , entre las opciones disponibles, dará lugar a que la proporción de neoplasias cervicales prevenidas por vacunación aumente hasta un 90% y en menor cuantía en los otros tipos de cáncer asociados a infección persistente por VPH. La meta es aumentar la  cobertura para lograr un impacto sustancial en la reducción de la incidencia de cáncer asociado a VPH, sobretodo en los países con escasos recursos y menor acceso a la atención médica, como lo recomienda ASCO en un artículo respecto a la prevención de cáncer de cuello uterino de publicación reciente2.

En cuanto al tratamiento del cáncer, se aprobaron nuevas drogas, la mayoría inmunoterapias como se comentó al principio, así como nuevas indicaciones de agentes conocidos. Entre las novedades para el tratamiento del cáncer de mama con receptores de estrógenos positivos (ER+), destaca el uso de la supresión de la función ovárica en pacientes jóvenes premenopáusicas en tratamiento endocrino adyuvante, para mejorar la supervivencia, especialmente en pacientes de alto riesgo. Destaca también el uso de los inhibidores de aromatasa como opción adicional a tamoxifeno en pacientes con carcinoma ductal in situ con receptores estrogénicos positivos, después de terapia preservadora, para evitar el desarrollo de lesiones invasoras.

También ha habido avances en las terapias dirigidas, que son moléculas diseñadas para actuar específicamente sobre la célula maligna o el tejido que la rodea, bloqueando o apagando los genes encargados del crecimiento celular. Destaca la aprobación por la FDA  del olaparib en cáncer de ovario avanzado y palbociclib para cáncer de mama avanzado.  En tumores malignos asociados a la mutación de genes BRCA1 y  2, particularmente el seroso de alto grado, presentan una capacidad deficiente de los mecanismos reparadores del ADN dañado. El olaparib actúa bloqueando completamente dicho mecanismo reparador, desencadenando la muerte de la célula tumoral. No obstante, las células normales con un sistema de reparación intacto, no son bloqueadas por estas drogas.  El palbociclib bloquea las proteínas CDK4 y CDK6 que son inductores del ciclo celular y que juegan un papel importante en el crecimiento del cáncer de mama RE+. Esta droga ha resultado ser efectiva en combinación con letrozole en pacientes con cáncer avanzado como tratamiento inicial. Se está evaluando su uso en pacientes con recaída después del tratamiento hormonal, como paso previo a la quimioterapia. La ventaja adicional es que puede ser usada en pacientes pre y post-menopáusicas.

Dentro de los avances en cirugía destaca el llamado cavity shave o  afeitado del lecho tumoral en pacientes que se les realiza lumpectomía como tratamiento quirúrgico del cáncer de mama en estadios iniciales. En pacientes sometidas a esta intervención, se ha reportado una tasa de márgenes positivos importante, lo que obliga a la realización de una segunda intervención para evitar el riesgo de recaídas, lo que genera retrasos en el inicio del tratamiento adyuvante. El afeitado de la cavidad consiste en la remoción del tejido periférico del lecho quirúrgico a fin de lograr márgenes libres de lesión, disminuyendo la necesidad de reintervención  hasta 10%.

Con respecto a los estudios clínicos, también ha habido avances que van a repercutir en un uso adecuado de la información obtenida al acelerar y mejorar los procesos. En vista de que la mayoría de los pacientes con cáncer tienen más de 65 años de edad, ASCO ha sugerido a los investigadores incluir adultos mayores en los estudios con nuevas drogas, con el objetivo de evaluar el potencial terapéutico y los efectos secundarios en este grupo etario.

Destacan también el Programa de aprobación acelerada de la FDA y el programa de Designación de Terapia en Progreso, que han permitido un avance mucho más dinámico de la terapia oncológica. Estos programas permiten la aprobación más expedita o bien el uso de drogas experimentales para tratar condiciones graves o potencialmente mortales, satisfaciendo una imperiosa necesidad en la atención médica. Esto facilita al paciente  el acceso  a nuevos tratamientos, acortando de forma eficiente la larga espera  derivada de los procesos regulatorios.

El cáncer va aumentando sostenidamente en incidencia y es preciso insistir en la prevención primaria para reducir el impacto de los factores de riesgo conocidos como el tabaquismo y el consumo excesivo de alcohol. Así mismo, promover el uso de vacunas contra enfermedades infecciosas asociadas con la carcinogénesis, como las vacunas contra VPH y hepatitis B. De igual forma la lucha frontal contra la obesidad,  la cual reemplazará en un futuro al tabaco como el primer factor de riesgo modificable asociado con el cáncer, será esencial en esta nueva cruzada. Se calcula que aumentar el consumo de frutas y vegetales, el ejercicio regular, medidas que ayudan de forma eficaz a mantener un peso corporal adecuado y evitar el consumo de tabaco, prevendría un tercio de todos los cánceres a nivel mundial.

Gracias al avance en el conocimiento de las características moleculares y genéticas de la célula maligna, nos acercamos paulatinamente a una terapia más específica, con menos efectos secundarios, con métodos diagnósticos menos invasivos y más precisos. Como bien se expresa en el artículo: “ASCO visualiza un mundo donde el cáncer es prevenible o curable y cada sobreviviente saludable”, esa debe ser la consigna.

*Especialista en Ginecología, Coordinadora del Programa de Prevención de Cáncer de Cuello Uterino Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

  1. Dizon DS et al. Clinical cancer advances 2016:anual report on progress against cancer from the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2016;34(9):987.
  2. Bailey HH et al. American Society of Clinical Oncology statement: Human papillomavirus vaccination for cancer prevention. J Clin Oncol 2016;34 April 11. http://jco.ascopubs.org/content/early/2016/04/07/JCO.2016.67.2014

 

 

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Pesquisa en cáncer de ovario: análisis de los resultados del estudio UKCTOCS

Paula Cortiñas Sardi*


Futuro“Jacobo Shamir murió en 1774 a la edad de veintinueve años, pero su profundo amor por la vida y su pasión por el futuro permanecieron puros hasta el momento de su muerte. La inscripción (en su lápida) acababa con esta singular petición:

Quédate en mi tumba y cuéntame las noticias del mundo.

Esto es lo que hice. Le conté que habíamos andado por la Luna y que podíamos hablar con China enviando nuestras voces a través del espacio. Le conté que era posible el trasplante de órganos y que mucha gente vivía más de cien años.

Sabía que quien estaba bajo mis pies era un visionario, un hombre que abrazó el futuro sin miedo”.

Jennifer James, Habilidades de Liderazgo para una nueva Era. Ed. Paidós Empresa, Barcelona 1998.

English version:  Screening in ovarian cancer: analysis of the results of the UKCTOCS

El cáncer de ovario es la séptima causa de cáncer a nivel mundial. Según estimaciones de Globocan1, para el año 2015 murieron 163.000 mujeres por esta patología, cuya incidencia ese mismo año fue cercana a los 255.000 casos. Según estas cifras, se puede apreciar la elevada letalidad de este tipo de cáncer, que excede el 50%.  Ya hemos comentado en artículos anteriores2 la dificultad para realizar un despistaje adecuado de cáncer de ovario debido a que aún no se conoce bien el mecanismo de carcinogénesis ni la existencia de alguna lesión predecesora, por lo que la mayoría de los casos son diagnosticados en forma tardía, generalmente cuando la paciente presenta síntomas relacionados con el avance de la enfermedad, lo que contribuye con el pobre pronóstico de esta patología.

En la búsqueda de una o varias pruebas que permitan diagnosticar de forma precoz el cáncer de ovario, se diseñó el United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS)3 que es un formidable estudio clínico controlado, con distribución aleatoria de la muestra, realizado en 13 centros de salud del Reino Unido entre 2001 y 2015, cuyos resultados parciales han sido publicados en años anteriores y a finales de 2015 se presentaron los resultados finales. El objetivo principal de esta investigación fue determinar si es posible lograr una reducción significativa de las muertes por cáncer de ovario en pacientes sometidas a diferentes tipos de pesquisa para esta patología en comparación con pacientes a las que no se les realiza ninguna prueba diagnóstica. Se evaluaron pacientes post-menopáusicas entre 50 y 74 años, asignadas de forma aleatoria a los siguientes grupos: sin pesquisa (NP), pesquisa sólo con ultrasonido transvaginal (USTV)  y pesquisa multimodal (MM) con CA125 sérico seriado y ultrasonido transvaginal como prueba secundaria refleja.  A las pacientes del grupo USTV se les realizó solamente ultrasonido transvaginal  que fue clasificado en tres categorías según los hallazgos: normal, insatisfactorio o anormal. En el caso de que el ultrasonido fuera reportado como normal, la paciente se realizaría el estudio anualmente; si es ultrasonido era insatisfactorio, se repetía el ultrasonido a los 3 meses; si el estudio era reportado como anormal,  se realizaría un ultrasonido con un experto en 6 semanas. En el grupo MM se utilizó el Risk of Ovarian Cancer Calculation (ROCA)4, un nomograma que identifica el riesgo de presentar cáncer de ovario de acuerdo al incremento de los niveles de CA125  en el tiempo, en lugar de tomar en cuenta el valor absoluto alto o bajo. En base a esta metodología se manejaron tres escenarios:

  1. normal, la paciente se realiza el test anualmente;
  2. intermedio, debe repetirse la prueba a los 3 meses;
  3. elevado, la paciente debe repetir inmediatamente la prueba y realizar un ultrasonido transvaginal como prueba secundaria en 6 semanas.

En total, fueron evaluadas 202.546 pacientes: 100.149 en el grupo NP, 50.084 en el grupo MM y 50.623 en el grupo USTV. Las pacientes fueron sometidas a las pruebas correspondientes según su grupo por un periodo de tiempo promedio de 11,1 años. Fueron evaluados los siguientes aspectos: muerte por cáncer de ovario como resultado principal, muerte por cáncer de ovario y primario peritoneal, cumplimiento de los controles, complicaciones relacionadas con la pesquisa y cirugías falsamente positivas como resultados secundarios.  Se compararon los dos grupos asignados a las pruebas de despistaje, MM y USTV, con el grupo NP.

Los resultados obtenidos indican que  la sensibilidad para el diagnóstico de cáncer de ovario fue de 84% para el grupo MM y 73% en el grupo USTV. Para la detección del carcinoma primario peritoneal fue de 81% para el grupo MM y de 30% para el grupo USTV.  Se observó una mayor proporción de cáncer invasivo de ovario y primario peritoneal con bajo volumen de enfermedad en el grupo MM que en NP con una diferencia estadísticamente significativa (40%, p< 0,001); sin embargo, entre el grupo USTV y NP no hubo diferencias. También hubo una reducción no significativa de la mortalidad por cáncer de ovario de 15% en el grupo MM y de 11% en el grupo USTV.

El análisis del cociente de riesgo instantáneo (Hazard Ratio) en el tiempo muestra una reducción de la mortalidad mayor entre los años 7 y 14 del despistaje, que en los primeros 7 años, siendo de un 23% y 8% en el grupo MM y de 21% y 2% en el grupo USTV, respectivamente; es decir, que el efecto del tamizaje sobre la mortalidad es mayor cuanto mayor es el tiempo de evaluación de las mujeres, ya que tendría un efecto más importante sobre los casos incidentes y no sobre los prevalentes. Concretamente, según los resultados obtenidos en este estudio, sería necesario evaluar 641 mujeres para prevenir una muerte por cáncer de ovario.  En un análisis planificado, excluyendo los casos prevalentes de cáncer de ovario, se observó una disminución significativa (p= 0,021) de las muertes por esta patología al utilizar el despistaje MM, con una reducción global de la mortalidad de 20%, siendo un 8% los primeros 7 años y del 28% desde los 7 a los 14 años siguientes del despistaje. Sin embargo, los autores concluyen que se necesita un seguimiento por un plazo mayor para poder tener datos más concluyentes.

Con respecto a la tasa de complicaciones derivadas del despistaje, fue de 8,6 por 100.000 mujeres en el grupo MM y de 18,6 por 100.000 en el grupo USTV.  Se realizaron 14 cirugías innecesarias por cada 10.000 evaluaciones en el grupo MM y 50 por 10.000 evaluaciones en el grupo USTV, relacionadas con anexos normales o patología anexial benigna. Se puede observar que en este último grupo se realizó dos veces más cirugías innecesarias que en el grupo MM.  Estos valores se encuentran dentro de los niveles tolerados de falsos positivos, aunque en el caso del grupo de USTV se encuentra muy cercano al límite. Al evaluar el cumplimiento del despistaje fue de 80,8% en el grupo MM y de 78% en el grupo USTV.

Este gran estudio multicéntrico, que seguirá evaluando la posibilidad de realizar pruebas de despistaje para lograr un diagnóstico precoz del cáncer de ovario y así una disminución de la mortalidad por esta patología, no ha llegado a cumplir con los objetivos planteados durante el inicio de este gran proyecto. Además, está enfocado hacia las mujeres post-menopáusicas que, aunque es el grupo con mayor incidencia de cáncer de ovario, deja fuera del despistaje a un número no despreciable de pacientes con esta neoplasia que se encuentran en un periodo previo a la menopausia.   Pareciera que el diagnóstico de esta neoplasia en etapas precoces es un hecho escurridizo que ha costado mucho esfuerzo lograr con éxito.  Probablemente han sido más eficientes los avances en el tratamiento de esta patología logrando una disminución en la mortalidad, que los progresos infructuosos en diseñar una estrategia con diferentes métodos diagnósticos para detectar los casos menos avanzados y con mayores posibilidades de curación.  Sin embargo, pareciera que la prueba de despistaje con ROCA o la evaluación de CA125 seriado seguido de ultrasonido en caso de resultado anormal, pareciera ser la estrategia que más muertes por cáncer de ovario pudiera evitar, ya que diagnostica la enfermedad antes de que sea voluminosa y es más sensible en todos los escenarios que la utilización del ultrasonido transvaginal como única prueba diagnóstica, además de ser mejor tolerada por las pacientes. Habría que esperar los resultados a más largo plazo para tener la certeza al respecto. En el pasado, han sido necesarios estudios a muy largo plazo para la determinación de pruebas de detección precoz en otros tipos de cáncer, probablemente debido a la menor frecuencia de algunas patologías oncológicas, lo que hace que el seguimiento deba ser mayor para poder diagnosticar un número de casos que permita lograr resultados concluyentes.  Es posible que en el caso del cáncer de ovario esté sucediendo algo similar.

En definitiva, no obstante la data de gran valor ofrecida por este magnífico esfuerzo de investigación, es necesario todavía esperar un poco más para diseñar una estrategia definitiva de despistaje de cáncer de ovario. Mientras tanto es imperativo alertar a las pacientes y los médicos del primer nivel de atención sobre los posibles síntomas relacionados con esta patología, generalmente gastrointestinales, para actuar de forma rápida y poder realizar el diagnóstico en etapas precoces de manera de ofrecer un tratamiento oncológico adecuado que garantice una supervivencia libre de enfermedad con una buena calidad de vida.

*Especialista en Ginecología y en Biología de la Reproducción. Coordinadora de la Pesquisa de Cáncer de Cuello Uterino Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Bibliografía:

  1. globocan.iarc.fr
  2. Cortiñas P. Cáncer de ovario: el reto más duro. https://intervalolibre.wordpress.com/2013/09/08/cancer-de-ovario-el-reto-mas-duro/
  3. Jacobs IJ et al. Ovarian cancer screening and mortality in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial. http://dox.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)01224-6.
  4. Skates SJ et al. Calculation of the risk of ovarian cancer from serial CA125 values for preclinical detection in post-menopausal women. J Clin Oncol 2003;21:206.

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Citorreducción en cáncer de ovario avanzado: ¿todo o nada?

Jorge Sánchez-Lander*

“La totalidad está presente incluso en las piezas rotas”

Aldous Huxley

English version: Cytoreduction in advanced ovarian cancer: all or nothing?

En 2008 la revista Gynecologic Oncology publica la transcripción del debate Cytorreduction vs Neoadyuvant Chemotherapy for Ovarian Cancer? Esta discusión la cual sostuvieron el Dr. Dennis Chi, del Sloan  Kettering Cancer Center de Nueva York y el Dr. Peter Schwartz, ginecólogo oncólogo del Departamento de Ginecología de la Universidad de Yale,  giró principalmente alrededor de la polémica que se vivía para el momento entre cirugía primaria y quimioterapia neoadyuvante. La primera pregunta que hace el moderador a ambos panelistas fue: ¿Piensa usted que la paciente con enfermedad voluminosa y multifocal en la cual se realiza una citorreducción logrando una enfermedad residual microscópica, tiene el mismo pronóstico que aquella paciente con enfermedad con focos más consolidados y que es “citorreducida” igualmente a solo focos microscópicos? ¿Es la biología de la enfermedad o la cirugía lo que determina el pronóstico?

La respuesta textual de Chi fue la siguiente:

Aunque por el bien de este debate sería más interesante para mi oponente y para mí decir que una o la otra son determinantes, creo que ambos estamos de acuerdo en que  la cirugía y la biología tumoral son determinantes de peso en el buen resultado.   Creo que también estamos de acuerdo en que una paciente con cáncer avanzado, con enfermedad generalizada y que es refractaria a la quimioterapia, tiene una “mala biología” del tumor y  no tendrá una supervivencia significativamente prolongada, incluso logrando el más completo de los esfuerzos citorreductores. Sin embargo, en donde nuestras opiniones difieren es que yo creo que no hay una manera confiable y precisa de predecir cuál paciente padece un cáncer de ovario avanzado con una “biología mala” o con “buena biología”.

Por su parte, en su respuesta  Schwartz  cita los resultados del Scottish Randomized Trial on Ovarian Cancer (SCOTROC-1) publicado en 2006 en Journal of Clinical Oncology, en el cual se demostró que las pacientes con cáncer de ovario avanzado que se beneficiaron de la citorreducción extensa fueron aquellas con una baja puntuación en la extensión del tumor, es decir probablemente con una enfermedad con una biología menos agresiva. Concluye su respuesta afirmando que este estudio demuestra que la supervivencia de las pacientes adecuadamente citorreducidas es mejor cuando la enfermedad está  focalizada, en comparación con aquellas cuya enfermedad es multifocal y voluminosa.

Antes del año 2010, el debate estaba centrado en cuál era la mejor estrategia en la paciente con cáncer de ovario avanzado. Las diferencias entre los citorreduccionistas y los partidarios de la quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía de intervalo, eran cada vez más notorias. Releyendo esta transcripción se puede reeditar la intensa polémica que se vivía para esos días. Solo la publicación del estudio de EORTC, en septiembre de 2010, permitió en cierta forma que se serenara la controversia. El emblemático estudio multicéntrico europeo demostraba que la cirugía de intervalo precedida de quimioterapia neoadyuvante (QtNeo-CI) con carboplatino y paclitaxel, no era inferior, en supervivencia global,  a la citorreducción primaria. No obstante, vemos como en las respuestas de ambos panelistas, aun situados en “bandos distintos”, coincidían en que la biología de tumor es un aspecto fundamental en el pronóstico. Como bien apunta Chi en su respuesta, para el momento no había un modelo confiable para estimar el pronóstico de la paciente en base a la extensión de la enfermedad, independientemente de que se lograra una citorreducción completa (R0). En los primeros intentos por estratificar los hallazgos operatorios, laparoscópicos o tomográficos, la mayoría de los autores consideraba que la enfermedad voluminosa que afectaba el abdomen superior eran criterios de irresecabilidad, especialmente para los que apoyaban la QtNeo-CI.   Sí mediante la exploración imagenológica o laparoscópica se determina la presencia de enfermedad voluminosa en abdomen superior, entonces la mejor opción era considerar la quimioterapia neoadyuvante en lugar de intentar una citorreducción primaria con un alto chance de ser infructuosa.

En otra parte de la respuesta, Chi se pregunta:

Pero ¿cómo saben que la paciente con un tumor que se extiende al hígado, al diafragma o al bazo no tiene una “buena biología”, y sencillamente no es que sólo ha tenido el tumor por un  tiempo más prolongado que otra paciente con una supuesta “buena” biología  que tiene una enfermedad más limitada para el momento de la presentación inicial?

Y tenía mucha razón en dudar. A excepción del SCOTROC-1, considerado el estudio pionero en esta concepción sobre la biología tumoral como factor pronóstico, no existía una evidencia medianamente aceptable. Reconocer en cierta forma que en las pacientes con un tumor con un comportamiento biológico agresivo, aun logrando una citorreducción completa (R0) no se mejoraba el pronóstico de forma evidente, era dudar de la sagrada omnipotencia de la cirugía citorreductora y de los beneficios de la quimioterapia adyuvante.

Para resolver esta interrogante, en marzo de 2015 Horowitz  NS y cols publican en el Journal of Clinical Oncology el artículo Does aggressive surgery improve outcomes? Interaction between preoperative disease burden and complex surgery in patients with advanced-stage ovarian cancer: an analysis of GOG 182. Con una convincente muestra de 2.655 pacientes con cáncer de ovario o primario peritoneal estadio IIIC y IV,  todas ellas participantes  del gigantesco estudio multicéntrico Gynecologic Oncology Group 182 (GOG 182). Los autores se dispusieron a evaluar el efecto de la extensión de la enfermedad, la complejidad de los procedimientos quirúrgicos realizados y la enfermedad residual, tras la cirugía, relacionándola con la supervivencia libre de progresión  (SLP) y supervivencia global (SG).

Esta muestra de pacientes, que solo incluyó las pacientes con enfermedad residual menor a 1 cm de diámetro, se estratificaron en dos grupos: a) 860 pacientes (32,4%)  sin enfermedad residual medible  (R0) y b) 1.795 pacientes (67,6%) con enfermedad residual macroscópica menor de 1 cm (ER). En cuanto a la extensión de la enfermedad se estableció un índice de puntuación, denominado Disease Score (DS),  tomando en cuenta la presencia de enfermedad en órganos o sectores anatómicos y se establecieron tres grupos: a) DS bajo :  173 pacientes, b) DS moderado: 845 pacientes y c) DS alto: 1.636 pacientes. De la misma forma se definieron los grupos de complejidad quirúrgica (CS) de la manera siguiente: a) CS baja: 456 pacientes, b) CS moderada: 1.770 pacientes y CS alta: 429 pacientes.

En cuanto a los resultados se confirma algo ya conocido: aquellas pacientes con enfermedad residual menor de 1 cm (ER) tuvieron un peor pronóstico que las pacientes con citorreducción completa (R0) (SLP 15,1 vs 23,4 meses P<0,01; SG: 40,6 vs 76,9 meses P<0,01).

Pero el hallazgo más relevante de este estudio fue que las pacientes con citorreducción completa (R0) con DS moderado/bajo al compararlas con aquellas con R0 y DS alto, las primeras tenían una SLP de 33,2 vs 18,3 meses (P<0,01) y una SG de 82,3 vs 50,1 meses (P<0,01), respectivamente. Este hallazgo confirma que independientemente de que se logre un citorreducción completa, las pacientes con enfermedad diseminada tendrán una SLP y SG parecida a la de las pacientes con ER.

De las 1.636 pacientes con DS alto se logró una R0 en 199 pacientes (12%), en esas pacientes  a pesar de haberse logrado una R0,  la SLP y la SG fue evidentemente menor. (SLP: alta 15,1 vs moderada: 23,4 vs baja: 33,9 meses, respectivamente; P<0,01) (SG 40,2 vs 70,8 vs 86,3 meses, respectivamente; P<0,01).

En cuanto a la complejidad de los procedimientos quirúrgicos (CS) las pacientes con procedimientos quirúrgicos más complejos (CS alta) tuvieron una peor SLP en comparación con las que recibieron una cirugía menos agresiva  (CS alta, 14,9 vs CS moderada, 18,0 vs CS baja, 18,5 meses; P< 0,001). En relación a la SG las diferencias observadas  entre los tres grupos no fueron estadísticamente significativas.

 Este influyente estudio sostiene que el pronóstico en cáncer de ovario avanzado está no solo determinado por la cantidad de enfermedad al final de la cirugía, sino por el volumen y distribución de la neoplasia antes de la cirugía. Siendo la serie más grande publicada hasta la fecha será muy probablemente un artículo central en las discusiones y en el diseño de las líneas de investigación futuras. La demostración de que la carga inicial de tumor y la enfermedad residual actúan concertadamente definiendo de manera evidente la SLP y la SG,  se suma a la conclusión de que la CS (complejidad de los procedimientos quirúrgicos) no es, como anteriormente se creía, un indicador independiente del pronóstico.

En cuanto a morbilidad, esta serie comunica que entre 20 y 25 % de las pacientes sometidas a una CS alta presentaron complicaciones graves, con una mortalidad de 1 a 2 %. Este hallazgo apoya una de las tendencias cada vez más aceptadas, de que solo ante la posibilidad real de una citorreducción completa (R0), con los modelos de predicción de citorreducción en desarrollo, está justificado emprender una cirugía de alta complejidad.

El desafío quirúrgico más importante en cáncer de ovario avanzado es lograr una citorreducción completa (R0) y no conformarse con una enfermedad residual mínima, como se pensaba hasta hace pocos años, un difícil objetivo y en ocasiones imposible de lograr. Este profundo cambio de paradigma necesitará de plataformas biológicas para determinar la agresividad tumoral y de modelos diagnósticos capaces de predecir,  con certeza,  las verdaderas posibilidades de una citorreducción completa.

Referencias:

  • Chi Ds, Schwartz PE. Cytoreduction vs. neoadjuvant chemotherapy for ovarian cancer. Gynecologic Oncology 111 (2008) 391–399.
  • Crawford SC, Paul J, Kaye SB, et al. Importance of surgical aggressiveness in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 2006;24:2398–9.
  • Vergote I, Trope CG, Amant F, Kristensen GB, Ehlen T, Johnson N, et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. New Engl J Med. 2010;363:943-953.
  • Horowitz NS et al. Does Aggressive Surgery Improve Outcomes? Interaction Between Preoperative Disease Burden and Complex Surgery in Patients With Advanced-Stage Ovarian Cancer: An Analysis of GOG 182. J Clin Oncol 2015; 33(8): 937-45.

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¿Es posible predecir la citorreducción óptima en cáncer de ovario avanzado?

Jorge Sánchez-Lander*

cirugia supeheroe

Para investigar la verdad es preciso dudar, en cuanto sea posible, de todas las cosas.

René Descartes.

 English version: It is possible to predict optimal debulking in advanced ovarian cancer?

El cáncer epitelial de ovario (CEO) se diagnostica en estadios avanzados en cerca del 70% de los casos. Además de la presencia de grandes masas pelvianas, es común encontrar ascitis con diseminación extensa en las superficies peritoneales y conglomerados de tumor que pueden infiltrar los diferentes compartimientos viscerales de la cavidad abdominal. Cuando se revisa la conducta terapéutica entre 1940 y 1975, antes de contar con estudios paraclínicos como la TAC y el ultrasonido, esta consistía en realizar una laparotomía exploradora cuya primera intención era verificar la posibilidad de resección. En cerca de dos tercios de las pacientes no se lograba una cirugía reductora adecuada y se procedía a abortar la intervención en lo que comúnmente se denominaba open and close. Sin haberse podido cumplir con los objetivos quirúrgicos, la mayoría de esas pacientes fallecían al cabo de unos pocos meses.

Es partir de mediados de la década de 1980 que se registra una interesante confluencia y sucesión de hechos que han mejorado la evolución de las pacientes en estadios avanzados. En primer lugar la consolidación de los esquemas a base de platino y taxanos, los marcadores tumorales, el auge de los estudios de imagen como TAC, ultrasonido de alta resolución y posteriormente la resonancia magnética. Así mismo el desarrollo de los sistemas de soporte avanzado en unidades de terapia intensiva y de los métodos de abordaje quirúrgico, específicamente la laparoscopía, han sido elementos esenciales en este cambio.

Para comprender esta etapa es recomendable leer la magnífica revisión de Chang SJ y Bristow RE que expone cómo han evolucionado los alcances de la citorreducción primaria en cáncer epitelial de ovario desde los trabajos de Meigs y Griffith en los años 1930 y 1970 1. En este artículo se expone como la idea halstediana, de extirpar toda la enfermedad posible, se fue ordenando después de los estudios GOG 52 y 97 2,3 iconos que determinaron como punto de corte 1 cm por foco de enfermedad residual. Durante este período las drogas que se utilizaban, antes de la magnífica Era del Platino a mediados de los años noventa, eran drogas muy tóxicas como el melfalán que podía generar, entre otras complicaciones, aplasia medular. Ya en los años 90, el platino comienza a estructurar el paradigma dominante en la terapia adyuvante. De manera que a partir de ese momento plantear una cirugía agresiva tenía mucho más sentido. El platino, en combinación con la ciclofosfamida, y luego en el eficaz dueto con los taxanos, permitió en las pacientes citorreducidas adecuadamente una mejor supervivencia, conviertiéndose en el esquema más eficaz de la historia del tratamiento del CEO.

No obstante, citorreducir la enfermedad a menos de 1 cm por foco es lo deseable y lo ideal, pero es bien conocido que esto no es posible técnicamente en muchos casos. Las pacientes con enfermedad avanzada irresecable  terminaban en  una decepcionante laparotomía fallida, abortando el procedimiento y sometidas a quimioterapia paliativa, con un pronóstico muy precario. La pregunta que surgió fue: ¿cómo tratar a estas pacientes? El día 9-3-1995 la revista New England Journal of Medicine publica un importante trabajo de María Van der Burg y cols en el cual a las pacientes con citorreducción subóptima se les administraba tres ciclos quimioterapia de inducción con platino y ciclofosfamida más cirugía de intervalo 4. Las pacientes que mostraban alguna respuesta, tras el tercer o cuarto ciclo, se asignaban aleatoriamente al grupo de cirugía de intervalo más tres ciclos de quimioterapia adicional o al grupo que recibía tres ciclos de quimioterapia adicionales sin cirugía. Este estudio concluyó que en esas pacientes con enfermedad irresecable, que históricamente se dejaban casi a su suerte, era posible y eficaz inducirlas farmacológicamente y entrar de nuevo a dar la pelea. A partir de esa fecha se registra un esperanzador cambio, la aparición de los taxanos brindó una mayor tasa de respuesta en la inducción y comenzaron a realizarse nuevos estudios con esta nueva modalidad de tratamiento en muchos centros en el mundo. Para 2005, en un trabajo encabezado por Victor Zénzola, se presentó la serie del Servicio de Ginecología Oncológica del Instituto de Oncología Luis Razetti de Caracas (IOLR), obteniendo una excelente tasa de resecabilidad óptima de 81,8%, tras la inducción y con una supervivencia global muy interesante 5. La edificante experiencia de este trabajo, pionero en Venezuela y América Latina, nos permitió delinear las pautas de tratamiento de las pacientes sin posibilidades de citorreducción primaria.

Pero en la evaluación de esta nueva tendencia había un evidente sesgo metodológico. Todos los estudios incluían en el grupo de quimioterapia de inducción a las paciente irresecables, es decir con peor pronóstico, y a las pacientes con citorreducción óptima en el grupo control. Por supuesto que la supervivencia era mejor en el segundo grupo. Para 1998 se comienza el reclutamiento de las pacientes del estudio EORTC-NCIC. Ignace Vergote y colaboradores realizaron la investigación a nivel europeo en la cual a las pacientes con CEO estadios IIIC y IV por enfermedad pleural, se asignaban aleatoriamente, antes de la cirugía, al grupo de citorreducción primaria o al grupo de quimioterapia de inducción + cirugía de intervalo. Fue un paso muy audaz y controversial, desafiando normas éticas elementales al incluir a las pacientes en el grupo de quimioterapia de inducción y cirugía de intervalo, cuando la evidencia vigente demostraba que la mejor alternativa era la cirugía primaria. Para septiembre de 2010 se publican los resultados en New England Journal of Medicine demostrando que la quimioterapia de inducción y cirugía de intervalo no era inferior en supervivencia a la cirugía primaria óptima 6. Fue sin duda un hecho histórico, este grupo de investigadores lograba una evidencia inédita y la publicaba en una de las revistas médicas más prestigiosas y exigentes del mundo entero, icono de la avanzada medicina de la costa este norteamericana y adelantándose a los prestigiosos equipos del MD Anderson y del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) de Nueva York en su propia casa. De hecho, Vergote y cols habían invitado a estos dos grupos a formar parte del estudio, pero declinaron de participar. Paralelamente el MSKCC, en un estudio liderado por Dennis Chi, inició una experiencia utilizando los mismos criterios de inclusión del EORTC-NCIC para comparar con los europeos la tasa de resecabilidad 7. Esta experiencia publicada en Gynecologic Oncology en Septiembre de 2011, demostraba que las tasas de resecabilidad y supervivencia eran ostensiblemente mejores que en el EORTC. Sobre este aspecto es necesario acotar que las tasas de resecabilidad del grupo de Vergote y cols en Bélgica son similares a las del MSKCC, solo que al ser el EORTC-NCIC un estudio multicéntrico esa tasa se ajustó con la de otros centros con cifras más bajas. En su publicación el equipo del MSKCC por fin reconocía que la quimioterapia de inducción y la cirugía de intervalo es una alternativa válida para pacientes muy ancianas y aquellas irresecables.

Ya desde 2008 se vivía un intenso debate entre las dos corrientes existentes, para esa fecha se publica en Gynecologic Oncology el debate/entrevista que sostuvieron en el 39th Annual Meeting of the Society of Gynecologic Oncologists, Dennis Chi del MSKCC y Peter Schwartz, cabeza del prestigioso grupo de la Universidad de Yale, Conneticut quienes son el grupo norteamericano más influyente que comparte la idea de Vergote y cols 8 . Un poco más tarde, en octubre de 2010 , Chi y Vergote debatieron en la 13th Biennial Meeting of the International Gynecologic Cancer Society en Praga, República Checa, intenso y fructífero coloquio al cual tuve la oportunidad de asistir.

Para diciembre 2011, en medio de la controversia, Jorge Castillo y yo viajamos al MD Anderson Cancer Center de Houston, a la 9th International Ovarian Cancer Conference, dónde se había programado un nuevo encuentro. Con una sala repleta de especialistas de todas partes del mundo, Vergote mostró su casuística, mientras Chi presentó sus argumentos y su recién publicado estudio. Pero ocurrió una sorpresa, a la hora de debatir inexplicablemente Dennis Chi abandonaba la sala sin participar en el coloquio, mientras Nadeem Abu-Rustum, jefe de servicio del MSKCC se sentaba a debatir con Vergote, toda la audiencia no sabía cómo interpretar aquel incidente. Horas más tarde en una agradable recepción la experimentada ginecóloga oncóloga del MSKCC Ginger Gardner nos explicó, compartiendo con varios asistentes en el último piso del lujoso bar del Hotel Zaza de Houston, que Chi había tenido que viajar a Nueva York por razones de trabajo.

Después de más de siete décadas de evolución, hoy podemos afirmar que:

1) La citorreducción primaria, completa, es decir sin enfermedad residual macroscópica (R0) más quimioterapia a base de carboplatino y paclitaxel, sigue siendo la mejor propuesta para una paciente con CEO estadio IIIC.

2) La quimioterapia de inducción más cirugía de intervalo es una alternativa para aquellas pacientes con enfermedad irresecable, con una interesante tasa de supervivencia.

Entonces surge una interrogante: ¿Podemos predecir si se logrará una citorreducción óptima? Ese fue el motivo del interesante debate que se celebró a mediados de marzo de 2015 en el IOLR, teniendo como panelistas a Gabriel Pérez y Rafael Barrios Fuentes, destacados residentes de tercer año del curso de postgrado de Cirugía Oncológica. Fue una magnífica oportunidad de revisar los argumentos a favor o en contra de que es posible predecir la resecabilidad. Se presentaron emblemáticas experiencias de varios centros, entre ellos la propuesta de Cristina Fotopoulou y cols como el Intraoperative Mapping of Ovarian Cancer, experiencia que demostró que la presencia de enfermedad en 3 o más sectores de la cavidad abdominal o la afectación exclusiva de la celda coloesplénica, se relacionó con una mayor tasa de irresecabilidad 9. Pero lo más destacado fue la presentación de la inteligente propuesta de Anna Fagotti y cols publicada en agosto de 2013 10, bautizada como Algoritmo CUSH, por las siglas de Catholic University of the Sacred Heart de Roma. En este trabajo los autores proponen la realización de una laparoscopia a todas las pacientes con CEO avanzado y mediante el uso de un índice de predicción (predictive index value, PIV) que consiste en asignar una puntuación a los hallazgos de laparoscopia, demostraron que un contaje mayor o igual a 8 puntos se correlacionó adecuadamente con una alta probabilidad de no lograr una citorreducción óptima, derivando a estas pacientes a un esquema de inducción y cirugía de intervalo. Este es el primer estudio publicado que demuestra el valor de la laparoscopia, mediante una metodología estándar de puntuación, en la predicción de resecabilidad en CEO avanzado. Si bien sus autores reconocen el limitado poder de evidencia debido a su carácter retrospectivo y a ser una experiencia en una sola institución, se considera uno de los aportes más significativos para la mejor utilización de las herramientas disponibles en la predicción de la resecabilidad. Adicionalmente en el manuscrito mencionan la publicación del estudio paralelo, sobre esta misma cohorte, en la predicción mediante el uso de la TAC.11

Finalmente se discutió un artículo publicado en febrero de 2015 por el equipo de trabajo del MD Anderson Cancer Center12, que consiste en un protocolo de evaluación por laparoscopia basada en la propuesta del algoritmo CUSH mediante el uso del PIV, pero con un ingenioso sistema de control de calidad en la evaluación intraoperatoria. Este protocolo contempla, durante la laparoscopia diagnóstica, la opinión de dos especialistas. En caso de coincidir en que el PIV es menor de 8 o bien mayor o igual de 8 puntos, se tomará la decisión de continuar con una cirugía citorreductora o indicar la inducción con quimioterapia por 3-4 ciclos. Por el contrario en caso de que las opiniones de las dos partes no coincidan se llama a una tercera parte o tiebreaker, cuya opinión romperá el empate y se tomará la decisión en base a esta última.

Aunque quedan aún muchos puntos por resolver, la publicación de los dos últimos artículos mencionados estimulará la investigación en este campo y su propuesta permitirá predecir de forma certera cuáles pacientes podrían ser susceptibles de una citorreducción completa (R0). Como se dejó ver en el congreso de la Society of Gynecology Oncology , realizado en Chicago entre los días 28 y 31 de marzo de 2015, la laparoscopia podría convertirse en muy poco tiempo en el método más confiable de predicción de resecabilidad en CEO. Impresiona que el temido open and close, la laparotomía infructuosa que marcó una intrépida y admirable época que no contó con los avances diagnósticos y terapéuticos actuales, se aleja gradualmente del horizonte de las pacientes. Esto, en definitiva, es una buena noticia.

*Servicio de Ginecología Oncológica, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Chang SJ, Bristow RE. Evolution of surgical treatment paradigms for advanced-stage ovarian cancer: Redefining ‘optimal’ residual disease. Gynecologic Oncology 2012;125: 483–492.
  2. Hoskins WJ, Bundy BN, Thigpen JT, Omura GA. The influence of cytoreductive surgery on recurrence-free interval and survival in small-volume stage III epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1992;47:159–66.
  3. Hoskins WJ, McGuire WP, Brady MF, Homesley HD, Creasman WT, Berman M, et al. The effect of diameter of largest residual disease on survival after primary cytoreductive surgery in patients with suboptimal residual epithelial ovarian carcinoma. Am J Obstet Gynecol 1994;170:974–9 discussion 9–80.
  4. Van der Burg M et al. The effect of debulking Surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer N Engl J Med 1995;332:629-34
  5. Zénzola V, Sánchez-Lander J, Hidalgo F, Soto G, Castillo J, Andrade A, et al. Cirugía citorreductora posterior a quimioterapia adyuvante en cáncer epitelial de ovario avanzado. Rev Venez Oncol 20015;17 (3):122-28.
  6. Vergote, I. et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N. Engl. J. Med 2010; 363: 943–953.
  7. Chi, D. S. et al. An analysis of patients with bulky advanced stage ovarian, tubal, and peritoneal carcinoma treated with primary debulking surgery (PDS) during an identical time period as the randomized EORTC–NCIC trial of PDS vs neoadjuvant chemotherapy (NACT). Gynecol. Oncol 2012;124: 10–14.
  8. Chi D, Schwartz P. Cytoreduction vs. neoadjuvant chemotherapy for ovarian cancer. Gynecol Oncol 2008;111:391-399.
  9. Fotopoulou C, Richter R, Braicu EI, Schmidt SC, Licthtenegger W, Sehouli J et al. Can complete tumor resection be predicted in advanced primary epithelial ovarian cancer? A systematic evaluation of 360 consecutive patients. EJSO2010; 36: e1202 -e1210.
  10. Fagotti A, et al. Introduction of staging laparoscopy in the management of advanced epithelial ovarian, tubal and peritoneal cancer: Impact on prognosis in a single institution experience. Gynecologic Oncology 2013; 131: 341–346
  11. Ferrandina G, Sallustio G, Fagotti A, Vizzielli G, Paglia A, Cucci E, Margariti A, Aquilani L, Garganese G, Scambia G. Role of CT scan-based and clinical evaluation in the preoperative prediction of optimal cytoreduction in advanced ovarian cancer: a prospective trial. Br J Cancer Oct 6 2009;101(7):1066–73.
  12. Nick AM, Coleman RL, Ramirez PT, Sood AK. A framework for a personalized surgical approach to ovarian cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol. advance online publication 24 February 2015; doi:10.1038/nrclinonc.2015.26

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Riesgo de cáncer de ovario y terapia de reemplazo hormonal: nueva evidencia

Punto de vistaPaula Cortiñas Sardi*

 

¿Debemos contentarnos con estas dos relaciones de contigüidad y sucesión como aportándonos una idea completa de la causalidad? De ningún modo. Un objeto puede ser contiguo y anterior a otro sin ser considerado como su causa.

David Hume. De la naturaleza humana.

English version:  Hormonal replacement therapy and ovarian cancer risk: new data

Hasta hace poco tiempo, no había suficiente evidencia científica que estableciera una clara relación entre el uso de terapia de reemplazo hormonal (TRH) y el cáncer de ovario. El desarrollo de una neoplasia es un proceso multifactorial y la relación de causalidad es difícil de establecer por los diferentes sesgos y la dificultad para aislar y controlar todas las variables que intervienen en el desarrollo de una enfermedad tan compleja como el cáncer. Desde hace algún tiempo se presumía una relación causal, pero no era lo suficientemente sólida para ser aceptada.

En Febrero de 2015, se publica en The Lancet, un metaanálisis de 52 estudios epidemiológicos (17 prospectivos y 35 retrospectivos) relacionando el uso de TRH y el desarrollo de cáncer de ovario1. The Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer, desde 1998, evalúa la asociación entre el uso de diferentes formulaciones hormonales, con varios tiempos de uso actual o pasado, con el mínimo de sesgos, y el desarrollo de cáncer de ovario.

En este estudio se obtuvo información de 21.488 mujeres post-menopáusicas con cáncer de ovario. Los resultados fueron estratificados por tipo de estudio, edad e índice de masa corporal, y ajustados por paridad, uso de anticonceptivos hormonales, edad de menopausia e historia de histerectomía. Según el análisis realizado en este elegante estudio, el riesgo de desarrollar cáncer de ovario fue significativamente mayor en las mujeres que utilizaron TRH en comparación con las que nunca la utilizaron, con un RR: 1,20 (p < 0,0001) en los estudios prospectivos y una RR: 1,14 (p< 0,0001) en todos los estudios combinados. El riesgo se relacionó de forma convincente con el uso de TRH, siendo máximo en las pacientes actualmente usuarias de TRH con una RR: 1,41 y resultando mayor aún en las usuarias actuales con menos de 5 años de uso con una RR 1,43. El riesgo registrado disminuyó con el tiempo de suspensión del uso, pero se mantuvo presente al menos hasta 5 años después de suspendida la terapia.

El riesgo fue similar tanto para los diferentes fármacos con estrógeno y progestágeno combinados, como para los estrógenos solos. La mayoría de los tumores diagnosticados fueron epiteliales (98%). En las usuarias de TRH hubo un menor riesgo para desarrollar tumores de células claras, dentro de lo subtipos de epiteliales, con una diferencia sin significación estadística (p: 0,04). No se apreció ningún efecto de la edad de inicio de la TRH sobre el riesgo de cáncer de ovario. Basado en los resultados anteriores, los autores concluyen que el uso de TRH al menos por 5 años, comenzando a los 50 años, da lugar a un caso adicional de cáncer de ovario por cada 1.000 usuarias y una muerte adicional por cáncer de ovario por cada 1.700 usuarias. Entonces, según los datos obtenidos en este estudio: ¿existe una relación causal entre el uso de TRH y el desarrollo de cáncer de ovario?

Es necesario, para analizar estos resultados, ponerlos en contexto. Según Globocan, para 20122 la incidencia de cáncer de ovario a nivel mundial fue de 6 x 100.000 mujeres, con una mortalidad de 3,7 x 100.000 mujeres; el cáncer colorrectal presenta una incidencia de 14 x 100.000 mujeres, con una mortalidad de 6,9 x 100.000 y el cáncer de endometrio una incidencia de 14,3 x 100.000 con 1,8 x 100.000 de mortalidad.   En el estudio WHI3, por citar uno de los estudios más conocidos sobre TRH, se encontró una disminución de la incidencia de 37% de cáncer colorrectal y 17% de cáncer endometrial en las pacientes usuarias de TRH. Las fracturas de cadera en América y Europa, oscilan entre 900 y 100 x 100.000, dependiendo de la latitud y ciertas características de las población4. En el mismo estudio WHI se encontró una disminución del 35% de la incidencia de fracturas de cadera en las pacientes que recibieron TRH. Si, según el estudio recientemente publicado en The Lancet, el uso de TRH da lugar a un caso adicional de cáncer de ovario por cada 1000 usuarias, entonces, bajo ese mismo enfoque, habría 2 casos menos de cáncer colorrectal, 1 caso menos de cáncer endometrial y cerca de 100 casos menos de fracturas de cadera, es decir, que la TRH a pesar de que aumentaría los casos de cáncer de ovario, disminuye en un número mayor los casos de cáncer colorrectal, de endometrio y las fracturas de cadera, que son enfermedades más frecuentes. Por otro lado, desde el punto de vista epidemiológico, se considera que una asociación causal es débil cuando el riesgo relativo (RR) oscila entre 1,2 y 1,5 y de moderada a fuerte por encima de 1,55. En consecuencia, se puede concluir que la relación entre uso de TRH y desarrollo de cáncer de ovario es estadísticamente débil. No por esto el riesgo debe ser desestimado.

Lejos de demonizar la TRH, se hace necesario un análisis cauteloso de los resultados de este metaanálisis para poder prescribirla de forma responsable. Las asociaciones de causalidad deben tener ciertas características como asociación temporal, especificidad, consistencia, posibilidad biológica, relación dosis-respuesta y reversibilidad entre la exposición al agente y el desarrollo de la enfermedad5. Como se ha mencionado, el cáncer es una enfermedad multifactorial y evitar el uso de TRH no va a prevenir el desarrollo de cáncer de ovario o de mama porque el grado de causalidad no cumple los requisitos para ser considerada como tal. Es importante, en base a estos nuevos hallazgos, discriminar qué paciente realmente se beneficia de la TRH y no está en riesgo para desarrollar cáncer de ovario y, sopesando la relación riesgo/beneficio prescribir la terapia que más le convenga. También es importante destacar que no deben ser extrapolados estos resultados para el uso de la TRH en mujeres jóvenes debido a falla ovárica, condición en la cual, se pone en riesgo a la paciente si no se utiliza, salvo contraindicación formal al uso de hormonas.

El concepto de TRH como medida preventiva definitivamente debe ser reevaluado. La TRH es una terapia para el alivio de la sintomatología que se presenta durante el climaterio inmediato en pacientes sin riesgo de comorbilidades que empeoren con dicha terapia y/o de desarrollar enfermedades que su riesgo se vea aumentado por el uso de la misma. No debe ser vista como una terapia preventiva de otras patologías, pero tampoco como un carcinogénico. Debe haber un cambio en la percepción en el uso de la TRH, superando la visión de tratamiento rejuvenecedor o fuente de la eterna juventud a una terapia de control de síntomas, con indicaciones precisas dirigidas a mejorar la calidad de vida en las pacientes, que así lo requieran, con el menor riesgo .

 *Ginecólogo. Instituto de Oncología Luis Razetti, Salud Chacao y Clínica Santa Sofía. Caracas, Venezuela.

  1. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Menopausal hormone use and ovarian cancer risk: individual participant meta-analysis of 52 epidemiological studies. Lancet 2015 http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(14)61687-1.pdf
  2. www.globocan.iarc.fr
  3. Writing Group for the Women´s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002;288(3):321
  4. Dhanwal DK et al. Epidemiology of hip fracture: worldwide geographic variation. Indian J Orthoped 2011;45:15
  5. Craun GF. How to interpret epidemiological associations. http://www.who.int/water_sanitation_health/dwq/nutrientschap9.pdf

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OVA1: un avance en la evaluación de la masa anexial

Ova1

Jorge Sánchez-Lander*

…imagínate ahora perdido en ese profundo laberinto donde no encuentras hilo de Ariadna que pueda guiarte fuera de los oscuros caminos y te permita volver al paraíso en que habitabas anteriormente.

Jostein Gaarder, Vita Brevis.

English version: The OVA1: a breakthrough in evaluating adnexal mass

Los marcadores tumorales han sido una de las grandes promesas en oncología. Contar con una prueba que sea sensible, específica, de fácil aplicación e interpretación y de bajo costo ha sido siempre su característica ideal. La concepción de que con un marcador sérico pueda diagnosticarse un tumor en fase temprana, susceptible de tratamiento oportuno, es verdaderamente atractiva. Sin embargo la creencia, muy extendida desde mediados de los años ochenta, de que con una simple y única prueba de laboratorio se podía resolver, no se ha alcanzado aún Esa visión absolutista se ha ido reacomodando paulatinamente y actualmente se nos muestra como un eficiente instrumento más. Hoy en día se puede afirmar que los marcadores tumorales se utilizan en las siguientes situaciones:

  1. a) en la pesquisa, por supuesto en la población sana en riesgo, para una determinada enfermedad,
  2. b) como factor de confirmación diagnóstica
  3. c) para medir la respuesta a un tratamiento específico
  4. d) y en el seguimiento.

La evolución de los marcadores en enfermedades neoplásicas en ginecología es quizás una de las de mayor desarrollo. El uso de marcadores como LDH, alfafeto proteína y HCG en los tumores germinales del ovario o la inhibina en los tumores de la granulosa es parte de la rutina de diagnóstico y seguimiento en esas patologías.

En 1983, un equipo de investigadores del MD Anderson Cancer Center de Houston, encabezados por Robert C Bast, publican en New England Journal of Medicine el informe de su trabajo sobre un marcador en cáncer epitelial de ovario. Originalmente conformado por el anticuerpo monoclonal de origen murino OC 125 se logró, mediante un ensayo radioinmunométrico, determinar sus valores en el suero. En su inicios, el CA 125 solo incluía el anticuerpo específico para el locus inmunológico OVCA 433, muy sensible para la detección de tumores serosos pero, dejando de lado otros subtipos histológicos como el mucinoso. A partir de 1996, el CA 125 de segunda generación (CA 125 II) se optimiza con el uso del anticuerpo monoclonal M 11 que permitió una mayor sensibilidad, especialmente en la detección además de tumores no serosos. Mediante esa modificación, al evaluar pacientes con cáncer epitelial de ovario (CEO), más de la mitad de la pacientes en estadio I y el 90%, 92% y el 94 % de las pacientes con enfermedad estadio II, III y IV, respectivamente, tenían una elevación considerable del marcador. (1)

Aun así, con este avance, la sensibilidad del CA 125 II, seguía siendo un aspecto a mejorar. Es bien conocido que esta glicoproteína está presente en una gran cantidad de tejidos sanos, especialmente aquellos derivados del epitelio celómico como trompas de Falopio, endocervix, endometrio, páncreas, colon, riñón y pulmón y en aquellos de origen mesotelial como el peritoneo, pleura y pericardio. Es por esto que la presencia de este marcador por debajo de 35 UI/ml se considera normal. Inclusive los niveles de CA 125 en mujeres sanas oscilan de manera significativa con la edad, el hábito tabáquico, la raza, el ciclo menstrual y el embarazo. También condiciones benignas como la fibromatosis uterina, endometriosis, enfermedad inflamatoria pelviana, cirrosis y la enfermedad inflamatoria intestinal elevan este marcador. Esta es una de las razones por la que la determinación aislada del CA 125, aun en su segunda versión, ha sido decepcionante en la pesquisa de cáncer de ovario. Su utilidad, sigue principalmente limitada en el seguimiento de pacientes con CEO que hayan registrado un aumento importante del marcador en la fase pretratamiento y, conjuntamente con el examen físico pelviano y ultrasonido transvaginal, en el diagnóstico de una recaída, con una sensibilidad de 90%. (2)

Los recientes esfuerzos se han ido enfocando en el diseño de un ensayo múltiple, mediante la determinación de otros marcadores que se sumen al CA 125 II, a fin de mejorar el perfil de sensibilidad. En 2009 la Food and Drugs Administration aprueba el uso del ensayo OVA1® (Vermillon, Austin, Texas, USA) como prueba para predecir el riesgo de malignidad en pacientes con el diagnóstico de masa anexial. Esta prueba que incluye la medición del CA 125 II, transtiretina, apolipoproteína A1, beta- microglobulina y transferritina es expresada en forma de un índice que estratifica el riesgo de que la masa anexial observada sea una lesión maligna. En una escala que oscila entre 0 y 10 puntos, se ha determinado que el punto de corte para pacientes menopáusicas es mayor o igual a 4,4 y en premenopáusicas es mayor o igual a 5. La principal utilidad de esta herramienta no solo está en la posibilidad de predecir si una masa anexial es maligna sino algo igual de importante, es una forma confiable para diferenciar las pacientes que deben ser referidas para la atención por especialistas en ginecología oncológica en un centro especializado.

Con una sensibilidad de 93%, una especificidad de 43%, un valor de predicción negativo (VPN) de 93% y positivo (VPP) de 42%, es hoy un verdadero avance. El OVA1, en el estudio de Ueland et al que incluyó 516 pacientes, elevó la sensibilidad diagnóstica en aquellos especialistas que no eran ginecólogos oncólogos de 72% a 92% y de 78% a 99% en especialistas en ginecología oncológica. El VPN se elevó en ginecólogos de 89% a 93%, mientras que para especialistas en ginecología oncológica se elevó de 86% a 98%. La sensibilidad en la paciente premenopáusica pasó de un 60% con CA 125 II solo a 89%, con el uso del OVA1; mientras que el VPN mejoró de 90% a 94%. Para pacientes menopáusicas la sensibilidad y el VPN, pasaron de 81% y 85% a 98% y 96%, respectivamente. La sensibilidad en la detección de los tumores por histología fue de 99%, 78%, 75% Y 94% para tumores epiteliales malignos, tumores malignos no epiteliales, tumores de bajo potencial de malignidad y tumores metastásicos, respectivamente. ( 3,4 )

El uso del OVA1 permite mejorar el perfil de atención del paciente con una masa anexial. La decisión de referir a la paciente, con un OVA1 por encima de los valores de corte, a un centro especializado permitirá disminuir la incidencia de protocolos quirúrgicos incompletos los cuales conllevan, la mayoría de las veces, a la falta de la información necesaria para indicar quimioterapia adyuvante y a una eventual relaparotomía, no exenta de morbilidad, retrasando el inicio del tratamiento adyuvante. Según una ponencia de Robert Bristow, en el Congreso de la Society of  Gynecologic Oncology de 2013 en los Estados Unidos, solo el 37,4% de las pacientes con CEO recibe un tratamiento quirúrgico y adyuvante adecuado, una cifra verdaderamente alarmante. (5) En nuestro continente esta cifra sigue siendo desconocida. Uno de los desafíos más frecuentes que se enfrentan en el Servicio de Ginecología Oncológica del Instituto Luis Razetti es la toma de decisiones en la paciente con CEO que se nos refiere con cirugías incompletas. En estos casos, la evaluación clínica por un equipo multidisciplinario, la realización de nuevos estudios paraclínicos hasta la recomendación final puede llevar entre 2 y 4 semanas, genera una gran ansiedad en la paciente y en sus familiares. Adicionalmente, la posibilidad de una nueva intervención y/o del retraso en referirla al Servicio de Oncología Médica constituye un obstáculo que incidirá indefectiblemente en el pronóstico de la paciente y en los costos de atención.

Es preocupante que una buena proporción de esos casos son producto del diagnóstico en la biopsia definitiva en pacientes a quienes no se les realizó un corte congelado de la masa anexial o de pacientes manejadas como una “emergencia”. Una masa anexial, en casi la totalidad de los casos no es una emergencia. La ocurrencia de un fenómeno de torsión, rotura o hemorragia es un hecho posible pero muy infrecuente. Este escenario es perfectamente evitable con un abordaje diagnostico racional basado en herramientas diagnósticas eficientes disponibles como el OVA1, que debería estar disponible en los centros de atención. La evaluación clínica e imagenológica paralelamente con el OVA1 permitirá un diagnóstico más certero y de esta forma ofrecer la mejor opción terapéutica en cada caso y disminuir el subtratamiento en el cáncer epitelial de ovario.

*Servicio de Ginecología Oncológica, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Nustad K et al. Specificity and affinity of 26 monoclonal antibodies against the CA125 antigen: first report from de ISOBM TD-1 workshop. Tumor Biol 1996;17176-219.
  2. Rubin S et al. Serum CA 125 and surgical findings in patients undergoing secondary operations for epitelial ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 1989;160:667-71.
  3. Abraham J. OVA1 test for preoperative assessment of ovarian cancer. Community Oncology 2010: 7(6): 249- 250.
  4. Ueland F et al. The OVA1 improves the preoperative assessment of ovarian tumors. Presentado en la SGO 41st Annual Meeting on Women’s Cancer, San Francisco, March 14-17, 2010.
  5. Bristow R. Society of Gynecologic Oncology (SOG) 44th Annual Meeting on Women’s Cancer: Abstract 46. Presented March 11, 2013.

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Citorreducción Secundaria en cáncer de ovario: ¿qué hay a favor de un nuevo intento?

Jorge Sánchez-Lander*

English version:  Secondary Cytoreduction

via @terribauman

El beneficio en supervivencia global y libre de enfermedad de la cirugía citorreductora primaria en el tratamiento de  del cáncer epitelial de ovario es un hecho innegable. Así mismo, a partir de la publicación del EORTC-NCIC 55971(1), la cirugía de intervalo tras quimioterapia neoadyuvante ha demostrado una eficacia similar a la cirugía primaria. En cambio el verdadero valor de la citorreducción secundaria en el tratamiento de esta neoplasia sigue siendo desconocido. Como citorreducción secundaria (CS) se entiende  aquel procedimiento quirúrgico realizado en pacientes con cáncer epitelial de ovario (CEO) recurrente  y en las cuales se cumplan tres premisas:

a) que se haya logrado una citorreducción primaria óptima

b) que las pacientes hayan recibido un esquema quimioterapia  a base de platino y taxanos con una respuesta satisfactoria y sostenida,

c) y con una recaída documentada desde el punto de vista clínico y paraclínico, hecho que la diferencia de la cirugía de segunda mirada, modalidad quirúrgica prácticamente en desuso.

 Hay un consenso general que en recurrencias  platino-resistentes, es decir con intervalos libres de enfermedad menores a los 6 meses tras el último ciclo de quimioterapia, no existe ningún beneficio de intentar una cirugía de rescate. La ausencia de un esquema de segunda línea efectivo ha sido una de las principales limitaciones.  Aun en  pacientes en quienes se logre una CS óptima, recaerán prontamente con enfermedad más agresiva, resistente y además con una morbilidad postoperatoria importante (2).

Por  el contrario en pacientes con enfermedad platinosensible (intervalo libre de enfermedad mayor a 6 meses) se ha considerado que se obtiene una supervivencia mucho mayor que en las pacientes platino-resistentes, cuando la CS  óptima se realiza antes de la quimioterapia de rescate (3, 4).  La tasa de citorreducción óptima en un procedimiento secundario no difiere mucho de la reportada en los procedimientos primarios, alcanzando en series como la de Eisenkop el 80% (3).    Así mismo, es bien conocido que el uso de un nuevo esquema a base de platino está relacionado con una supervivencia más prolongada en comparación con esquemas sin platino.  El estudio OCEANS publicado en 2011, es quizás la evidencia más reciente del beneficio de un esquema a base de platino/gemcitabina con o sin bevacizumab en recurrencia platinosensible. (5)

El metanálisis de Bristow y cols (6), publicado en 2009, que intentó responder las interrogantes sobre la CS, concluyó:  la única variable clínica  independiente desde el punto de vista estadístico que se relacionó con una mayor supervivencia post-recurrencia, fue la CS completa. De hecho, mediante el control de otras variables por cada 10% de incremento en la proporción de pacientes con CS completa, se logró un incremento en la supervivencia  de 3 meses.  En este metanálisis se registró una supervivencia global de 30,3 meses (rango 10-62 meses) en pacientes con CS completa, es decir sin enfermedad residual macroscópica y una tasa de morbilidad postoperatoria de 19%.

Con una evidencia limitada, basada en estudios retrospectivos se ha ido construyendo un patrón de percepción ligeramente  favorable a la CS más quimioterapia, pero es necesario reconocer que la data aún no es  concluyente. Es por esta razón que desde hace pocos años la búsqueda se ha dirigido a tratar de predecir el subgrupo de pacientes en las cuales se puede lograr una CS completa y que puedan posteriormente recibir la quimioterapia de rescate.

En 2006 el estudio DESKTOP I  (7) reconoció que la ausencia de ascitis, un buen estado general utilizando el índice de la Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y la citorreducción sin enfermedad macroscópica residual en la primera intervención fueron los factores más fiables para predecir una CS completa. Para aquellas pacientes con estos tres criterios, la CS completa se logró en el 79% de los casos  Este trio de criterios, el cual se denomina el AGO- Score (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie Score),  fue nuevamente validado en el estudio DESKTOP II en 2011(8).

En la misma forma, pero utilizando un modelo de predicción con seis criterios Tian WJ et al (9) en 2012, lograron agrupar a las pacientes en dos grupos, alto y bajo riesgo, en la cuales se logró una CS completa en 20,1% vs 53,4%, respectivamente, diferencia que resultó estadísticamente significativa. Los criterios de predicción que utilizó este ensayo fueron:

  • CA 125 menor o mayor a 105 UI/ml,
  • Ausencia o presencia de ascitis en la recaída
  • Estadio FIGO I/II vs III/IV
  • ECOG score 0-1 vs 2-3
  • Enfermedad residual tras cirugía primaria 0mm vs > 0mm.
  • Intervalo libre de progresión: menor de 16 meses vs mayor de 16 meses.

 Recientemente se ha reconocido la necesidad de plantear estudios para comparar la quimioterapia sola vs la CS más quimioterapia en las pacientes con enfermedad recurrente sensible a platino. En la actualidad el principal objeto de investigación en CEO recurrente y platinosensible  no es solo conocer si existe un beneficio en supervivencia al sumar la cirugía,  sino en lograr las herramientas capaces de identificar de forma confiable el subgrupo de pacientes en las cuales se logrará un CS completa.

Para resolver esta incógnita tres estudios de fase 3, de diseño aleatorio y controlado: el DESKTOP III, el SOCceR y el GOG 213 están actualmente en curso a fin de  establecer el verdadero valor de la citorreducción secundaria en CEO. Para esto será necesario esperar los resultados de dichos ensayos, los cuales se estiman que saldrán publicados entre 2015 y 2017.

*Servicio de Ginecología Oncológica, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

1)      Vergote I, Trope CG, Amant F, Kristensen GB, Ehlen T, Johnson N, et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. New Engl J Med. 2010;363:943-953.

2)      Sabatini P, Sriggs D. Salvage Therapy for ovarian cancer. Oncology 1998;12:833-44.

3)      Eisenkop SM, Friedman RL, Spirtos NM. The role of secondary citoreductive surgery in the treatment of patients with recurrent epithelial ovarian carcinoma. Cancer 2000;88:144-53.

4)      Rose PG. Surgery for recurrent ovarian cancer. Semin Oncol 2000;27(suppl 7):17-23.

5)      Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, Judson PL, TenerielloMG, Husain A, et al. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol 2012;30:2039–45.

6)      Bristow RE, Puri I, Chi DS. Cytoreductive surgery for recurrent ovarian cancer: a Meta-analysis. Gynecol Oncol 2009;112:265–74.

7)      Harter P, du Bois A, Hahmann M, Hasenburg A, Burges A, Loibl S, et al. Surgery in recurrent ovarian cancer: the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) DESKTOP OVAR trial. Ann Surg Oncol 2006; 13:1702–10.

8)      Harter P, Sehouli J, Reuss A, Hasenburg A, Scambia G, Cibula D, et al. Prospective validationstudy of a predictive score for operability of recurrent ovarian cancer: the Multicenter Intergroup Study DESKTOP II. A project of the AGO Kommission OVAR, AGO Study Group, NOGGO, AGO-Austria and MITO. Int J Gynecol Cancer 2011;21:289–95.

9)      TianWJ, Chi DS, Sehouli J, Trope CG, Jiang R, Ayhan A, et al. A risk model for secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer: an evidence-based proposal for patient selection. Ann Surg Oncol 2012;19:597–604.

 

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