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Nueva terapia para el tratamiento de las oleadas de calor

Paula Cortiñas Sardi*

La vida se expande o contrae de acuerdo a su valor.

Anais Nïn (1903-1977)

English version: New therapy for the treatment of hot flushes

Durante la transición menopáusica y los años subsiguientes, debido al hipoestrogenismo secundario por la depleción ovocitaria, se presentan en la mayoría de las pacientes una serie de síntomas que muchas veces limitan las actividades cotidianas y que requieren ser tratadas. Probablemente el síntoma más molesto son las oleadas de calor que generan, junto con la sudoración y el enrojecimiento cutáneo, un estado disfórico difícil de controlar. La terapia de reemplazo hormonal con estrógenos, y progestágenos asociados si la paciente conserva su útero, es el tratamiento más efectivo para este síntoma.

Sin embargo, la terapia de reemplazo hormonal no puede ser usada en algunos casos. Las pacientes que han padecido cáncer de mama o endometrio, tienen una contraindicación formal para el uso de estrógenos, por ser neoplasias hormonosensibles. En estas mujeres ocurre un hecho adicional: la terapia endocrina adyuvante con tamoxifeno o con inhibidores de aromatasa, así como la insuficiencia ovárica prematura posterior a la quimioterapia, en una significativa proporción de las pacientes jóvenes con cáncer de mama, agravan los síntomas de deprivación estrogénica, haciendo difícil y necesario el manejo sintomático.

Las oleadas de calor que genera el hipoestrogenismo se producen por una activación intermitente, originada a nivel hipotalámico, de los efectores de disipación de calor, que incluyen vasodilatación, sudoración y aumento de la frecuencia cardiaca, para dar lugar a una disminución de la temperatura corporal. La falta de estrógenos provoca cambios en los niveles de algunos neurotransmisores que generan un estrechamiento de la zona de termorregulación, con activación de los mecanismos de disipación térmica como respuesta a estímulos mínimos.

Recientemente se ha descrito un subgrupo de neuronas a nivel del núcleo arcuato en el hipotálamo que coexpresan receptores para estrógenos, kisspeptina, neurokinina B (NKB) y dinorfina. Estas neuronas, llamadas neuronas KNDy, tendrían un papel fundamental en la generación de las oleadas de calor mediadas por disminución de los estrógenos circulantes. Se ha observado que en las mujeres  menopáusicas, se produce una hipertrofia de estas neuronas y un aumento de la expresión de NKB y kisspeptina, que se mantienen suprimidas por la acción del estrógeno a nivel hipotalámico durante la etapa reproductiva de la mujer. Estas neuronas, se proyectan a las regiones preópticas que controlan los efectores de disipación térmica. Específicamente se ha implicado a NKB y su receptor (NK3R) en las oleadas de calor en la menopausia, pues se ha observado que la infusión de NKB en pacientes en edad reproductiva induce  este fenómeno con las mismas características que las que se producen en pacientes menopáusicas.

La medida más efectiva para las oleadas de calor es la estrógenoterapia, que ha sido sustituida, en pacientes con contraindicación para su uso, con otras terapias como inhibidores de la recaptación de serotonina, clonidina, fitoestrógenos, cimicifuga racemosa, entre otros. Estos tratamientos buscan estabilizar los neurotransmisores a nivel hipotalámico para ampliar la zona de termorregulación. La eficacia de estos tratamientos no es igual que la terapia hormonal, además de presentar en algunos casos efectos secundarios molestos, por esta razón, persiste la búsqueda del fármaco ideal que alivie los síntomas en la misma medida que los estrógenos, para poder ser usado en este subgrupo de pacientes.

Julia Prague y colaboradores, en mayo de 2017 publican en la revista The Lancet,  un estudio clínico fase 2, con una muestra distribuida de forma aleatoria, doble-ciego y controlado con placebo, que evalúa el uso de un antagonista del receptor de neurokinina (NK3R), el MLE4901, para el control de las oleadas de calor en pacientes menopáusicas. Se realizó un estudio cruzado con 40 mgr de MLE4901, dos veces al día en el grupo 1 por 4 semanas comparado con placebo en el grupo 2, seguido de un periodo de aclaramiento de 2 semanas y luego 4 semanas el grupo 1 con placebo y el grupo 2 con MLE4901. Se evaluaron 45 pacientes menopáusicas con oleadas de calor severas. El objetivo fue evaluar el número total de oleadas de calor durante las 4 semanas de tratamiento con MLE4901 o placebo. También se evaluó la severidad, la molestia o interferencia de la oleada de calor, los niveles de gonadotropinas, pulsatilidad de la hormona luteinizante y el número de oleadas de calor detectado por un monitor de conductancia de piel.

Los resultados fueron alentadores, el uso de MLE4901 redujo de forma significativa el número de oleadas de calor semanales comparado con placebo: 49,01 episodios con placebo (95% IC: 40,81-58,56) y 19,35 episodios con MLE4901 (15,99-23,42), p<0,0001, con una reducción del 45% en el número de oleadas de calor. También el tratamiento redujo la severidad, la molestia asociada y la interferencia en las actividades diarias de la sintomatología vasomotora. Para realizar una medida objetiva del efecto del tratamiento, se realizó una medición de la conductancia de la piel con un monitor de Bahr, la cual también mostró una disminución con el uso del antagonista de NK3R. El cumplimiento del tratamiento fue adecuado, a pesar de la dosificación dos veces al día, y no se reportaron eventos adversos serios asociados. Un pequeño grupo de participantes tuvo una elevación transitoria de las transaminasas, aparentemente sin significación clínica.

A pesar de que se necesitan estudios con un número mayor de pacientes y un periodo de observación más prolongado, los cuales están en curso, pareciera que este nuevo fármaco es una alternativa más para las pacientes que no puedan, o no desean, utilizar terapia de reemplazo hormonal para el tratamiento de las oleadas de calor. Además de aumentar el número de pacientes y el tiempo de observación del tratamiento, es preciso evaluar si los efectos de atenuación de las oleadas de calor se mantienen en el tiempo, pues en algunos tratamientos no hormonales, se ha descrito una disminución del efecto con el tiempo, es decir, se produce un efecto rebote por tolerancia al fármaco.  Igualmente, se requiere evaluar este tratamiento en pacientes con cáncer de mama y terapia endocrina adyuvante, especialmente, la eventual interacción medicamentosa y la mejoría de los síntomas en el tratamiento con tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa, sumado al hipoestrogenismo derivado de la insuficiencia ovárica prematura, que son importantes inductores de la inestabilidad termorreguladora. También, es importante aclarar si la elevación transitoria de las transaminasas es un efecto secundario que limite su indicación, especialmente con el uso  prolongado de MLE4901.

Es necesario esperar los resultados de los estudios en marcha con este nuevo fármaco, no obstante, se perfila como una muy interesante y novedosa opción para el tratamiento de los síntomas vasomotores de la deprivación estrogénica en pacientes con contraindicación hormonal. En muchas de las pacientes tratadas por cáncer de mama, en tratamiento endocrino adyuvante, es fundamental la adherencia al tratamiento durante diez años, por lo que el manejo de las oleadas de calor ayudará a garantizar el cumplimiento del mismo. Este nuevo fármaco podría consolidarse como una alternativa no hormonal eficaz, capaz de brindar una adecuada calidad de vida en las pacientes menopáusicas.

*Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción Humana. Coordinadora del Programa de Prevención de Cáncer de Cuello Uterino Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

  1. Rance NE et al. Modulation of body temperature and LH secretion by hypothalamic KNDY (kisspeptin, neurokinin B and Dynorphin) neurons: a novel hypothesis on the mechanism of hot flushes. Front Neuroendocrinol 2013:34(3): , doi:10.1016?yfrne.2013.07.003
  2. Prague JK et al. Neurokinin 3 receptor antagonism as a novel treatment for menopausal hot flushes: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017;389:1809

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¿Es posible la prevención primaria del cáncer de mama?

Paula Cortiñas Sardi*

fotos-reino-unido-2011-308“Por eso ser sincero es ser potente;

de desnuda que está, brilla la estrella;

el agua dice el alma de la fuente

en la voz de cristal que fluye de ella”.

Cantos de vida y esperanza.

Rubén Darío. 1904.

 

English version: Primary prevention of breast cancer: is it possible?

El cáncer es una enfermedad multifactorial. En ella coinciden varios elementos que hace que una mutación, heredada o adquirida, genere una serie de eventos celulares que permitan la inmortalización de la célula neoplásica, originando un tumor maligno.

Se han identificado diferentes factores asociados al desarrollo del cáncer de mama y como en todas las enfermedades, existen factores no modificables, como el sexo, la edad, la paridad, la edad de menarquia y de menopausia, que aumentan el riesgo de padecer cáncer de mama y que la paciente no puede hacer nada para modificarlos. Sin embargo, existen factores modificables que son susceptibles de manipulación y es donde debe enfocarse la prevención primaria de esta y otras neoplasias.

Rulla M Tamimi y col, publicaron un interesante estudio en el American Journal of Epidemiology, en diciembre de 2016, donde se evaluó el riesgo atribuible a diferentes factores modificables y no modificables para desarrollar cáncer de mama, y el impacto que tendrían, las medidas preventivas, en la disminución del riesgo de padecer esta neoplasia1.

Para evaluar la influencia  de estos factores sobre una determinada condición o enfermedad, es útil el Porcentaje de riesgo atribuible a la población (Population Attributable Risk Percentage-PAR%), que se define como la proporción en la incidencia de la enfermedad que podría ser prevenida si un factor es evitado, es decir, cuál es su contribución y en cuánto se disminuiría este riesgo si se lograra evitar su influencia.

En este estudio, se evaluaron los factores de riesgo de 8.421 casos de cáncer de mama en una población de 121.700 mujeres pertenecientes al Nurses´ Health Study. Se incluyeron los siguientes factores: historia familiar de cáncer de mama, historia personal de patología mamaria benigna, índice de masa corporal (IMC) a los 18 años, cambio en el peso desde los 18 años, edad de la menarquia, paridad y edad del primer nacimiento. Así mismo se incluyeron la edad de la menopausia, uso de terapia de reemplazo hormonal (TRH), nivel de actividad física, historia de lactancia, altura y consumo de alcohol.  Se calculó el PAR% para cada uno por separado y de forma combinada.

Durante el análisis de los resultados, se encontró que la menarquia a una edad más temprana (12 años o menos), un menor IMC a los 18 años, aumento de peso mayor de 2 Kg después de los 18 años,  consumo de alcohol, uso actual de terapia de reemplazo hormonal y mayor talla, son los factores que se asociaron con un mayor riesgo de padecer cáncer de mama en la menopausia.

Los autores reportan, que el factor de riesgo modificable con mayor PAR% es  el aumento de peso mayor a 2,1 kg desde los 18 años, con un valor de 18,7%, que se eleva a 23,9% si solo se toma en cuenta el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos (RE+) y 10,7% para cáncer de mama con receptores de estrógeno negativos (RE-). El uso actual de TRH, no así el uso en el pasado, tiene un PAR% de 10,1% seguido del consumo excesivo de alcohol con un PAR% de 5,9%.  La reducción de riesgo para desarrollo de una neoplasia mamaria, si se lograra modificar cada uno de estos factores, sería equivalente al porcentaje de PAR% de cada uno de ellos.

Si se corrigieran todos los factores de riesgo modificables, ya mencionados, se lograría una PAR% global de 34,6% que significaría la prevención de poco más de un tercio de los casos nuevos de cáncer de mama. Si se toma en cuenta el cáncer de mama RE+, el PAR% sería de 39,7% comparado con 27,9% en el caso del cáncer de mama RE-. Es decir, que la modificación de estos factores tiene un impacto considerable sobre el cáncer de mama en general y un poco mayor en el cáncer de mama hormono-dependiente.

Cuando se toman en cuenta todos los factores de riesgo evaluados, los modificables como los no modificables, la incidencia de cáncer de mama invasivo en mujeres menopáusicas se estimaría en 324 x 100.000 mujeres-año. Si se eliminaran los factores de riesgo modificables,  la incidencia estimada sería de 210 x 100.000 mujeres-año, es decir, que se evitarían 114 casos x 100.000 mujeres-año, lo que supondría una reducción del 35% de la incidencia de cáncer de mama, solo con medidas de prevención primaria. Por esta razón los autores recomiendan que los “mensajes de salud pública destaquen la importancia de minimizar la ganancia de peso durante la edad adulta, evitar el consumo excesivo de alcohol, promover la lactancia materna cuando sea posible y estar físicamente activa, para evitar el cáncer de mama, así como muchas enfermedades crónicas”.

Además de la realización de la mamografía de pesquisa como prevención secundaria,  para lograr un diagnóstico precoz, la prevención primaria del cáncer de mama también es posible. En pacientes con alto riesgo de desarrollar una neoplasia maligna mamaria, atribuibles a un conjunto de factores no modificables, es de suma importancia lograr minimizar  aquellos modificables para así disminuir la probabilidad de padecer cáncer de mama.

La obesidad es un problema de salud a nivel mundial, responsable de un amplio abanico de enfermedades. Pareciera que el aumento de peso progresivo hasta la menopausia es el factor de riesgo más importante para el desarrollo del cáncer de mama. Es necesario entonces incorporar hábitos de vida saludables que mejoren el peso corporal y como consecuencia, eviten el desarrollo de una serie de enfermedades con una alta mortalidad y alto índice de discapacidad.

La prevención primaria de las enfermedades, entre ellas el cáncer, comienza en la infancia y la adolescencia, no sólo con las inmunizaciones, entre ellas contra el VPH y la hepatitis B, sino con la promoción de la actividad física y de una buena alimentación para mantener un peso adecuado. La prevención primaria del cáncer es posible y debe ser promocionada.

*Especialista en Ginecología, MSc en Reproducción. Coordinadora del Programa de Pesquisa de Cáncer de Cuello Uterino de SaludChacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

Tamimi RM et al. Population attributable risk of modifiable and nonmodifiable breast cancer risk factors in postmenopausal breast cancer. Am J Epidemiol 2016;184(12):884.

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Manejo de los síntomas climatéricos en pacientes con cáncer de mama

Paula Cortiñas-Sardi*

Ilustración: Aroadnas Sánchez Cortiñas“Y a veces cuando la noche es lenta

los miserables y los mansos

recogemos nuestros corazones y vamos

a mil besos de profundidad.”

 

Leonard Cohen. A mil besos de profundidad.

English version: Management of menopause in patients with breast cancer

La incidencia de cáncer de mama se eleva a partir de los 50 años de edad,  sin embargo, en Venezuela alrededor del 40% de los casos serán diagnosticados en mujeres por debajo de esa edad y a nivel mundial un 32% según datos de Globocan 2012. Cuando se presenta en mujeres jóvenes hay una alta probabilidad de que se produzca, como efecto secundario del tratamiento, una menopausia temprana o un hipoestrogenismo inducido por el bloqueo de la función ovárica, con un abanico de posibilidades de tratamiento menor que las pacientes que no tiene contraindicación para el uso de tratamiento de reemplazo hormonal (TRH) . El cáncer de mama es en la mayoría de los casos una neoplasia hormono-dependiente y hasta el momento no hay suficiente evidencia que avale la seguridad del uso de TRH, ni siquiera en los tumores receptores hormonales negativos.

El tratamiento de la menopausia en pacientes con antecedentes de cáncer de mama debe enfocarse en dos objetivos: mejorar la sintomatología y disminuir el riesgo de desarrollar enfermedades a largo plazo producto de la falta de estrógeno a edades tempranas.

Manejo de los síntomas vasomotores: las oleadas de calor se producen por un estrechamiento de la zona de termorregulación inducido por alteraciones en los niveles de serotonina y norepinefrina como consecuencia de la abrupta disminución de los estrógenos a nivel del sistema nervioso central. Las pacientes con insuficiencia ovárica inducida por quimioterapia, cirugía o por análogos agonistas de la GnRH, experimentan síntomas más severos que los que se reportan en la menopausia natural. El tratamiento más efectivo son los estrógenos; sin embargo, dada la contraindicación absoluta, se pueden utilizar otros tratamientos que regulan los cambios de los neurotransmisores que generan las oleadas de calor. Los tratamientos más efectivos son:

  1. Cimicifuga racemosa: se une a los receptores de serotonina mejorando los síntomas climatéricos. Es la única terapia natural que ha mostrado utilidad en el control de los síntomas vasomotores en pacientes con cáncer de mama con y sin tratamiento con tamoxifeno1,2. El resto de las terapia naturales como la vitamina E, isoflavonas de soya, melatonina no tienen efectos en el control de los síntomas.
  2. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)3: fluoxetina, sertralina, citalopram, escitalopram, paroxetina. Este último no debe utilizarse en pacientes en tratamiento con tamoxifeno hasta que no hay evidencia sólida de que no afecta la eficacia del tratamiento anti-estrogénico, como se mencionó en un artículo anterior en este portal4.
  3. Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN): venlafaxina, desvenlafaxina, mirtazapina, moclobemida y bupropion. Dentro de la IRSN los que han demostrado mayor efectividad son venlafaxina y desvenlafaxina. Los ISRS e IRSN son el tratamiento de elección en pacientes con síntomas vasomotores que tengan asociado algún trastorno del humor como depresión o ansiedad.
  4. Gabapentina: como análogo del ácido g-aminobutírico regula la actividad hipotalámica. Tiene como efecto secundario la somnolencia, por lo que se recomienda, administrarlo en las noches, en pacientes con síntomas vasomotores e insomnio.
  5. Agonistas dopaminérgicos: destaca la metildopa, usado en algún momento en pacientes hipertensas y con sintomatología climatérica, actualmente no se recomienda  por la alta incidencia de efectos secundarios que limitan la terapia a largo plazo.
  6. Agonistas adrenérgicos: se ha utilizado la clonidina, pero sus marcados efectos secundarios como hipotensión, insomnio, sequedad mucosa y depresión, limitan su indicación solo en pacientes hipertensas que toleren la medicación.

Manejo de síntomas genitourinarios: la atrofia genitourinaria es una consecuencia a mediano y largo plazo del hipoestrogenismo, afectando la actividad sexual y aumentando la incidencia de infecciones vaginales y urinarias. El tratamiento inicial se realiza con lubricantes en gel o policarbofil. Si no mejora la sintomatología se pueden utilizar estrógenos locales de baja absorción a la mínima dosis posible pues hay evidencia de que no inciden sobre la recurrencia de la enfermedad mamaria, como se comentó en un artículo de este portal5.

Manejo de la sexualidad: el 90% de las pacientes con cáncer de mama tienen algún tipo de trastorno sexual. Aunque es un tema complejo, es necesario explorarlo y mejorar las condiciones locales y de aspecto físico que pudieran incidir en el buen desempeño sexual. Es necesario referir a la paciente a un sexólogo si no mejora con las medidas iniciales.

Prevención de osteoporosis: Toda paciente que vaya a ser sometida a tratamiento con inhibidores de aromatasa, debe ser evaluada para establecer el riesgo de osteoporosis: determinación de condiciones médicas de riesgo para osteoporosis, realización de densitometría ósea basal y en controles sucesivos, además de una determinación de parathormona (PTH) y niveles de vitamina D. En pacientes en tratamiento con tamoxifeno no es necesario realizar prevención con bisfosfonatos, ya que esta droga tiene acción estrogénica a nivel óseo similar a la conocida con raloxifeno.

Las recomendaciones para toda paciente con cáncer de mama son6:

  1. Nutrición saludable y ejercicio de regular, que incluya tonificación muscular con usos de pesas ligeras.
  2. Suplemento oral de calcio (1.000 mgr/d) y de vitamina D (800-1.000 U/d).
  3. Reducir el consumo de alcohol, gaseosas y evitar el uso de tabaco.
  4. Uso de bisfosfonatos en pacientes con densitometría ósea que reporte un T score < -2 o con dos o más factores de riesgo para osteoporosis. Se recomienda ácido zoledrónico en las pacientes pre-menopáusicas y bisfosfonatos por vía oral en el caso de las pacientes post-menopáusicas que vayan a iniciar tratamiento adyuvante con inhibidores de aromatasa.

Prevención de enfermedad cardiovascular: el hipoestrogenismo en mujeres jóvenes se asocia a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. En las pacientes con antecedentes de cáncer de mama el tratamiento con quimioterapia, especialmente con antraciclinas, el riesgo es particularmente significativo. Las recomendaciones en este sentido están dirigidas al control de los factores de riesgo cardiovascular:

  1. Mantener un índice de masa corporal por debajo de 25 kg/m2.
  2. Control de lipemia y glicemia.
  3. Dieta baja en grasas y producto cárnicos
  4. Ejercicio aeróbico regular al menos 4 sesiones semanales de 40 minutos cada una.

El aumento de la supervivencia por cáncer de mama obliga a tomar en cuenta todos estos aspectos en la paciente menopáusica para garantizar una mejor calidad de vida, además de que la fuerte tendencia actual de extender el tratamiento endocrino adyuvante por 10 años, exige mejorar la adherencia al tratamiento al controlar los efectos producto del mismo. La paciente debe ser evaluada y tratada en conjunto para garantizar que la terapia oncológica haya logrado su fin último: una mayor expectativa de vida con la mejor calidad posible.

*Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción, IVIC. Centro de Especialidades de Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clinica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

      1. Drewe J et al. A systematic review of non-hormonal treatments of vasomotor symptoms in climacteric and cancer patients. Springerplus 2015;4:65.

  1. Hernandez G, Pluchino S. Maturitas 2003;44:S59.
  2. Baber RJ et al. 2016 IMS recommendations on women´s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric 2016;19(2):109.
  3. Cortiñas P. Uso de paroxetine en pacientes en tratamiento con tamoxifeno: nueva evidencia. https://intervalolibre.wordpress.com/2016/10/16/uso-de-paroxetina-en-pacientes-en-tratamiento-con-tamoxifeno-nueva-evidencia/
  4. Cortiñas P. Estrógenos locales y el rescate de la feminidad. https://intervalolibre.wordpress.com/2016/03/20/estrogenos-locales-y-el-rescate-de-la-feminidad/
  5. Trémollieres FA et al. Osteoporosis management in patients with breast cancer: EMAS position statement. Maturitas 2016. Online October 6.

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Uso de paroxetina en pacientes en tratamiento con tamoxifeno: nueva evidencia

Paula Cortiñas Sardi*

 

Ariadna Sánchez Cortiñas

Ilustración: Ariadna Sánchez Cortiñas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

“Cuantos oídos debe un hombre tener antes de que pueda oir a la gente llorar.

Cuantas muertes deben suceder hasta que él se de cuenta de que ha muerto mucha gente.

La respuesta, mi amigo, está flotando en el viento

La respuesta está flotando en el viento”.

Bob Dylan

 

Use of paroxetine in patients under treatment with tamoxifen: new evidence

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son frecuentemente utilizados en pacientes con cáncer de mama. Se ha reportado que entre un 25 y 30% de las pacientes los utilizan con indicaciones variadas como la depresión y el tratamiento no hormonal de los síntomas climatéricos, en especial las oleadas de calor, bien sea por la insuficiencia ovárica  inducida por el tratamiento o asociados al uso de la terapia endocrina adyuvante en las pacientes con tumores con receptores de estrógenos positivos (RE+).

El tamoxifeno  (TAM), modulador selectivo del receptor de estrógeno, es una prodroga que se metaboliza a nivel hepático, gracias al sistema citocromo P450, a 4-hidroxitamoxifeno y endoxifeno. Este último es el  más importante producto del catabolismo del TAM por la isoenzima 2D6 (CYP2D6), cuya afinidad por el receptor de estrógeno es cien veces mayor que la del TAM, por lo que esta conversión es vital para ejercer la acción anti-estrogénica a nivel mamario. El uso concomitante de alguna droga que inhiba de forma efectiva la acción de la CYP2D6, disminuiría la acción del TAM en las células mamarias a través del descenso en plasma del endoxifeno.

Los ISRS son inhibidores de la CYP2D6, destacando la paroxetina (Paxil®, Bridelle®) y la fluoxetina como los más potentes, lo que ha sido objeto de estudio a fin de determinar el eventual impacto de la terapia concomitantemente de estos  agentes con el TAM, especialmente en relación a la efectividad del tratamiento endocrino sobre las recidivas y la mortalidad en pacientes con cáncer de mama.

En 2010, se publicó en el British Medical Journal un estudio retrospectivo realizado por Catherine Kelly con un grupo de oncólogos canadienses de la Universidad de Toronto y otros centros de investigación médica, donde se evaluaron pacientes registradas en la provincia de Ontario con cáncer de mama en tratamiento con TAM, que tomaban conjuntamente ISRS. Estas pacientes fueron  comparadas con aquellas que recibían TAM sin un ISRS1. La conclusión del estudio es que entre los ISRS usados en conjunto con TAM, el uso de paroxetina, que es  el más potente inhibidor de la acción del TAM a nivel mamario, se asoció con un aumento de la mortalidad por cáncer de mama hasta del 91% y de la mortalidad por todas las causas hasta un 75%, cuando fue utilizado en más del 75% del tiempo de duración de la terapia con TAM. Los otros ISRS no se asociaron, ni siquiera la fluoxetina que también es un inhibidor potente de la enzima, a un aumento de mortalidad.

Posterior a este estudio, en vista de los hallazgos, se recomendó evitar la paroxetina en pacientes con indicación para el uso ISRS por depresión o alivio de síntomas climatéricos que estuvieran recibiendo TAM, recomendándose otros ISRS que no demostraron afectar la supervivencia de las pacientes objeto de estudio.

En octubre de 2016, se publica en la British Medical Journal una investigación realizada por Macarius Donneyong y colaboradores, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard, en Boston. En este estudio retrospectivo, con pacientes registradas en cinco bases de datos médicas, con un seguimiento promedio de 2,4 años, se comparó la mortalidad global entre las pacientes en tratamiento con TAM y paroxetina o fluotexina con pacientes que tomaban TAM con otro ISRS. Las pacientes fueron divididas en dos grandes grupos: las que recibían un ISRS antes de comenzar el tratamiento con TAM y las que lo iniciaron después de comenzar el tratamiento adyuvante. Dentro de los grupos se compararon las pacientes según el tipo de ISRS utilizado.

En los resultados destaca lo siguiente:

  1. La mortalidad general en las pacientes que tomaron paroxetina y fluoxetina fue 58,6/1.000 personas año y las que tomaron ISRS con menos potencia de inhibición enzimática fue de 57,9/1.000 personas año. Los resultados no muestran diferencias entre los distintos grupos evaluados con respecto a la mortalidad por todas las causas, con un HR global de 0,96 (0,88-1,06).
  2. En un subanálisis comparando paroxetina y los demás ISRS, no hay diferencia con respecto a la mortalidad (HR: 0.96, 0,81-1,12), sin embargo no fue posible establecer la mortalidad por cáncer de mama debido a que la causa de muerte no estaba reportada en todos los registros incluidos en el estudio.
  3. La inhibición de la CYP2D6 por parte de algunos ISRS no deriva en un aumento de la mortalidad por todas las causas en mujeres con cáncer de mama en tratamiento con TAM. Los autores infieren que probablemente esto se deba a que la concentración de endoxifeno, a pesar de la disminución generada por la paroxetina, es suficiente para mantener el efecto deseado a nivel mamario. Sin embargo, en pacientes premenopáusicas, en donde hay producción de estrógeno por parte del ovario, la inhibición de la CYP2D6 pudiera incidir de forma desfavorable en la supervivencia.

Según este nuevo estudio a pesar de que por razones metodológicas se toma en cuenta la mortalidad por todas las causas y no por cáncer de mama, pareciera que la paroxetina y los otros ISRSs podrían ser utilizados en conjunto con el TAM en las pacientes que ameriten tratamiento anti-depresivo o de los síntomas climatéricos sin que esto incida en el curso de la enfermedad.

A pesar de que ambos trabajos no son comparables porque los grupos de estudio difieren de manera importante,  llama la atención que los resultados sean tan contradictorios. Si bien en el trabajo de Kelly en 2010 compara pacientes en tratamiento con TAM y paroxetina versus pacientes solo con TAM, el trabajo de Donneyong coteja pacientes con diferentes tipos de ISRS, pero con una muestra mucho mayor. Cuando se hace el análisis en el trabajo de Kelly, entre las pacientes del grupo que toman ISRS, hay diferencias entre los distintos antidepresivos, siendo la paroxetina el que se asoció a un aumento significativo de la mortalidad, lo cual no sucede en la investigación de Donneyong, donde al comparar todos los grupos de tratamiento con ISRS y TAM, no hubo diferencias.

Igualmente, en un meta-análisis de estudios observacionales realizado en  20143, no se reportó aumento de la mortalidad con el uso de ISRS,  independientemente del nivel de potencia del agente utilizado.

Hacen falta más estudios con una evaluación más exhaustiva, por un periodo mayor y midiendo los niveles de endoxifeno para compararlos entre los diferentes grupos. Además de evaluar la mortalidad por cáncer mama o el intervalo libre de enfermedad entre los diferentes grupos para poder recomendar, en caso de necesidad,  el uso de paroxetina  en pacientes  con TAM. Habría que evaluar igualmente, el impacto del estado menopáusico sobre los diferentes tratamientos, así como la supresión de la función ovárica en conjunto con el tratamiento con TAM en pacientes pre-menopáusicas. Debe aclararse de forma convincente si la inhibición enzimática que produce la paroxetina  tiene o no un impacto negativo  sobre la acción del TAM. Mientras eso ocurra, la indicación de paroxetina concomitantemente con TAM, continúa siendo un riesgo que no es necesario correr, especialmente cuando puede sustituirse por otro ISRS.

*Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción, IVIC. Centro de Especialidades de Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clinica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Caracas, 16 de octubre de 2016

Referencias:

  1. Kelly CM et al. Selective serotonine reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. BMJ 2010;340:c693.
  2. Donneyong MM et al. Risk of mortality with concomitant use of tamoxifen and Selective serotonine reuptake inhibitors: a multi-databased cohort study. BMJ 2016;354:i5014.
  3. Cronin-Fenton DP et al. Metabolism and transport of tamoxifen in relation to ist effectiveness: new perspectives on an ongoing controversy. Future Oncology 2014;10:107.

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Supresión/ablación ovárica en cáncer de mama: breve recuento histórico

Jorge Sánchez-Lander*

 

“Hay cosas encerradas dentro de los muros que, si salieran de pronto a la calle y gritaran, llenarían el mundo”.

Federico García Lorca

English version: Ovarian Supression/Ablation in Breast Cancer: a brief history

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En 1866, Astley Cooper afirmó que algunos  tumores malignos de mama  se hacían más notorios en el período premenstrual. Paradójicamente, Thomas W. Nunn en 1882 observó  que muchas pacientes, al iniciar la menopausia, presentaban una reducción importante del tamaño tumoral. En 1889 Albert Schinzinger propone la realización de ooforectomías como parte del tratamiento del cáncer de mama, no obstante la presentación de sus observaciones en el Congreso de Berlín en ese mismo año no logró convencer a sus colegas. En Escocia,  George Beatson conociendo la costumbre de granjeros que castraban a las vacas, posterior al alumbramiento, a fin de mantener la secreción de leche, estaba convencido que la lactancia estaba controlada desde el sistema nervioso central. Se dedicó a buscar el nervio que comunicaba el cerebro con la mama, realizando secciones de los nervios espinales y de ramas simpáticas en ovejas que estaban lactando, sin lograr suprimir la lactancia. Beatson, sostenía que los cambios histopatológicos mamarios durante la lactancia eran casi idénticos a los observados en las neoplasias malignas y planteó en su publicación, en The Lancet en 1896, otra hipótesis 1,2. Asegurando que durante la lactancia se inhibían de forma transitoria las menstruaciones, decidió probar suprimir los ciclos mediante la ooforectomía y de esta forma eliminar la proliferación tisular en la mama. Hace sus primeras observaciones en conejas lactando y notó que al remover los ovarios, lograba suspender la lactancia y en la autopsia, meses más tarde,  observó una proliferación del tejido adiposo, es decir como lo expresó en su trabajo: “la leche se convertía en grasa”. En esa misma publicación describe tres casos de pacientes premenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado que registraron una remisión posterior a la ooforectomía, comunicando que una de ellas sobrevivió cuatro años a la cirugía. Para 1928, Striggard descubriría que no existía ese nervio que Beatson buscó de forma frenética, sino que se trataba de una hormona que hoy conocemos como prolactina.

A principios de 1900, a pesar de unos resultados muy esperanzadores, la ooforectomía fue ganando adeptos de forma lenta. La mortalidad relacionada con esta intervención, que no era despreciable, fue su principal impedimento. En 1905, Fouveau de Cournelles y Wintz en 1924 proponen la ablación radiante. Mediante una dosis de alrededor de 1.550 rads, se lograba producir la supresión de la función ovárica a los tres meses. Se inicia una pugna entre los dos métodos de ablación ovárica y para inicios de la década de 1960 muchos centros en Europa, entre ellos el Instituto Gustave Roussy, habían sustituido la ooforectomía por la ablación radiante.

Pero a pesar de la supresión de la función ovárica, muchas pacientes no presentaban una respuesta sostenida y recaían con frecuencia. En 1950 Huggins y Dao proponen la suprarrenalectomía en pacientes previamente castradas, con enfermedad activa y que en la citología vaginal presentaban signos compatibles con actividad estrogénica. Este método se utilizó también en pacientes con enfermedad activa y con más de cinco años de menopausia. La suprarrenalectomía se hizo posible gracias a que las pacientes posteriormente podían recibir tratamiento de sustitución con cortisona, la cual había sido aislada poco tiempo antes por Kendall, Hench y Reichstein trabajo por el cual les concedieron el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1950. La suprarrenalectomía tuvo una corta vida como medida terapéutica para el cáncer de mama principalmente por la alta morbilidad y mortalidad operatoria. Para inicios de los años 1960, la aminoglutetimida, un anticonvulsivante al cual se le descubrieron propiedades como potente inhibidor no selectivo de la esteroidogénesis suprarrenal, conjuntamente con la sustitución a base de cortisona desplazó a la suprarrenalectomía  definitivamente. En 1956 Huggins compartió con Peyton Rous el Premio Nobel de Fisiología y Medicina.

En 1953 Olivercrona, discípulo de Harvey Cushing uno de los alumnos más brillantes de Williams Halsted, y Luft introducen la hipofisectomía transfrontal y transesfenoidal como medida de ablación endocrina en el cáncer de mama. Con esta novedosa intervención, como bien describe Junqueda Avello3: “…se determinaba la supresión de la producción estrogénica a nivel gonadal y suprarrenal al eliminar las hormonas tróficas o estimulantes respectivas (gonadotróficas –FSH y LH- y adrenocorticotróficas -ACTH-) así como la hormona de crecimiento, TSH y prolactina”. Como se puede notar, la hipofisectomía fue, en el campo de la cirugía endocrina,  la mejor expresión del pensamiento ultrarradical predominante en el tratamiento del cáncer de mama de la década de 1950. En Venezuela, en el Instituto de Oncología Luis Razetti, Samuel Darío Urdaneta fue uno de los pioneros de esta técnica.

A finales de la década de 1960, ocurren cambios profundos, entre ellos la introducción de los anticonceptivos orales (ACO). En la búsqueda de la mejor formulación para estos fármacos, el clomifeno y tamoxifeno acaparan la atención como estrógenos candidatos.  El clomifeno, el cual no funcionó como estrógeno, se comenzó a utilizar como un efectivo inductor de ovulación desde 1982.  Por su parte el tamoxifeno, un componente sintético y no esteroideo que actúa como modulador selectivo del receptor estrogénico,  considerado un fracaso como componente estrogénico dentro de una formulación de los ACO, fue probado en pacientes con cáncer de mama avanzado por su creador Arthur Walpole en el Christie Hospital en Manchester en el Reino Unido,  a mediados de la década de 1960. En 1973, los estudios de Craig Jordan en  Massachussetts demostraron su eficacia en tumores RE+. Como se describe en el artículo Tamoxifeno: 50 años después…larga vida al rey4, esta droga pasó de ser una droga decepcionante en la opinión de muchos a convertirse en uno de los fármacos más importante en el tratamiento del cáncer de mama.

Se inician las pruebas en el tratamiento de cáncer de mama avanzado, luego en terapia adyuvante, coincidiendo con las pruebas de Gockermann al comparar el tamoxifeno con el controversial dietiletilbestrol. El tamoxifeno vino a constituir una nueva opción en pacientes con enfermedad  metastásica o como adyuvante en tumores precoces y, a partir de 1998, como medida de prevención del cáncer de mama. Su introducción significó un cambio abismal en la percepción del tratamiento. Gracias a una bien estructurada y comprensible base biológica, la terapia endocrina adyuvante es hoy uno de los campos de mayor investigación y el tamoxifeno sigue siendo, desde hace casi tres décadas, el tratamiento endocrino adyuvante de elección en las pacientes premenopaúsicas con tumores RE+.

En los últimos años, el tratamiento con tamoxifeno ha sido objeto de nuevos esquemas. Si bien ha mantenido su dosificación de forma intacta, con la publicación del estudio ATLAS (Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter) en diciembre de 20125, la extensión a diez años es hoy una alternativa disponible especialmente para pacientes jóvenes que mantienen su función ovárica tras cinco años de tratamiento y que hayan tolerado adecuadamente la droga. Otro subgrupo  con indicación para extensión, son las pacientes menopaúsicas con intolerancia o contraindicación para ser cambiadas a un inhibidor de aromatasa.  Con una muy discreta reducción de las recurrencias (3,7%) y de la mortalidad (2,8%), aún esta opción no termina de encajar como terapia de rutina.

Otra de las opciones es sumar, al tratamiento con tamoxifeno, la supresión/ablación ovárica (SO). La medida de manejo hormonal más antigua en el tratamiento del cáncer de mama en pacientes premenopáusicas, vuelve a explorarse. Desde la publicación de Beatson, han transcurrido 120 años en los cuales no se le ha quitado la vista de encima a los estrógenos y muy especialmente a los ovarios. Para los actuales momentos se considera que puede realizarse una SO mediante la ooforectomía, la ablación con radioterapia o con la administración de análogos agonistas de GnRH. De igual forma, la supresión temporal o definitiva de la función ovárica que incidentalmente ocurre tras la administración de quimioterapia adyuvante, también se considera una forma de SO.

El uso del tamoxifeno o bien de un inhibidor de aromatasa (IA), como el exemestane, con SO encaja perfectamente con el concepto de bloqueo hormonal total, es decir anular el efecto estrogénico modulando su receptor y además inhibiendo su síntesis.

En cuanto a la ooforectomía,  a través de una laparotomía o por vía laparoscópica, es la forma de SO más rápida. Sin embargo es una medida irreversible, la cual no puede indicarse en pacientes menores de 40 años con deseos de fertilidad una vez que concluyan el tratamiento con tamoxifeno por cinco años. Adicionalmente, en este grupo de pacientes con contraindicación absoluta para recibir terapia hormonal de reemplazo, la menopausia precoz podría disminuir la calidad de vida por el impacto en la esfera emocional, sexual, ósea y cardiovascular. No obstante, en pacientes antes de los 35 años, con mutación comprobada BRCA1 o BRCA 2 y posterior a una asesoría genética,  realizar una anexectomía bilateral reductora de riesgo sería una indicación que podría contemplarse. En este caso la SO y la disminución del riesgo de presentar cáncer de ovario, se sumaría como un interesante valor agregado.

La ablación con radioterapia es quizás la medida menos atractiva. Con una tasa de fracaso de alrededor de 35% y los efectos secundarios a mediano y largo plazo a nivel pelviano, son los mayores argumentos en contra. La SO, la cual es irreversible, se logra alcanzar entre los 2 y 3 meses de haber recibido la dosis radiante, lo cual limita aún más su aplicación de rutina.   Quizás la única indicación en la cual se mantiene como una alternativa de rescate, es en pacientes premenopaúsicas con enfermedad RE+ metastásica y cuya condición clínica o por otras razones no sea posible otra forma de SO.

Por su parte la SO con análogos de GnRH, es  la medida más rápida y costo-eficiente en la actualidad. Su excelente perfil de tolerancia, efecto casi inmediato y lo más importante su reversibilidad la hacen la opción más idónea en mujeres jóvenes. Además, estos fármacos permiten una mejor tolerancia al tamoxifeno, al evitar los frecuentes trastornos menstruales durante el tratamiento exclusivo con tamoxifeno.

A partir de la publicación de los estudios SOFT y TEXT6,7, la necesidad de suprimir la función ovárica  se ha convertido en una indicación con un alto nivel de evidencia, gracias a una reducción significativa de 22% en el riesgo de recurrir en el grupo de tamoxifeno con SO (HR: 0,78, p= 0,03). A los cinco años, el 88,4% de las pacientes con tamoxifeno y SO permanecieron sin recaída, en comparación con el 86,4% de las pacientes con solo tamoxifeno, con una diferencia significativa, luego del ajuste por el análisis de Cox (HR:0,75 p=0,02). Sin embargo, la supervivencia global a los cinco años fue de 96,7% en las pacientes con tamoxifeno con SO, en comparación con el 95,1% en  el grupo de tamoxifeno solamente, diferencia la cual no fue estadísticamente significativa. En cambio, en el subgrupo de pacientes de mayor riesgo de recaída, especialmente aquellas sometidas previamente a quimioterapia, la supervivencia global a los cinco años fue de 94,5% en el grupo de tamoxifeno con SO y 90,9% en las pacientes solo con tamoxifeno, diferencia que fue estadísticamente significativa (HR: 0,64 CI, 0,42 a 0,96).  Paralelamente, en el análisis combinado, se demostró que el exemestane sumado a la SO redujo  la recurrencia  en 34% en comparación con una reducción de 22 % con tamoxifeno con SO.

Hoy podemos actuar farmacológicamente sobre la síntesis estrogénica, sobre su receptor o bloqueando su acción en la célula tumoral con altísima precisión. Podemos inhibir la función ovárica,  de forma reversible, con análogos de GnRH apagando  selectivamente y con menor morbilidad, la acción de las gonadotrofinas hipofisiarias  tal y como Olivercrona y Luft lo propusioeron con la hipofisectomía y Beatson con la ooforectomía. Se puede bloquear, también de forma reversible,  la conversión de andrógenos a estrógenos, mediante un inhibidor de aromatasas, bajo los mismos fundamentos que se utilizaron con la suprarrenalectomía y la aminoglutetimida, pero sin generar un Síndrome de Addison. Ante la imposibilidad de lograr una supresión ovárica con análogos de GnRH por la falta recurrente de estos fármacos en Venezuela, la ooforectomía no es la alternativa ideal en pacientes menores de 40 años ya que su irreversibilidad la convierten en una medida excesiva y con efectos secundarios que impactarán negativamente la calidad de vida. Elegir mantener el tratamiento solo con tamoxifeno es una de las opciones más razonables. En cambio en mujeres a cinco o menos años de la edad probable de menopausia, ante la ausencia de análogos de GnRH, la ooforectomía podría ser una opción viable. Inhibir de forma reversible, rápida y eficaz la función ovárica con un fármaco es uno de los mayores avances de nuestro tiempo. Por esta razón, regresar por necesidad en pleno siglo XXI a la ooforectomía, que brillantemente planteó Beatson en 1896,  no solo es inaceptable sino que siempre significará un preocupante retroceso.

*Cirujano oncólogo, especialista en ginecología oncológica y mastología. Servicio de ginecología oncológica,  Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Bibliografía

  1. Beatson CT. On treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896;2:104–7.
  2. Beatson CT. On treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896;2:162–5.
  3. Junceda Avelo E. Cáncer de mama. Ed. Universidad de Oviedo, 1988.
  4. Cortiñas Paula. Tamoxifeno: 50 años después…larga vida al rey. https://intervalolibre.wordpress.com/2012/09/13/tamoxifeno-50-anos-despues-larga-vida-al-rey/
  5. Francis PA et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Eng J Med 2014 DOI: 10.1056/NEJMoa1412379 http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1412379
  6. Pagani O et al. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Eng J Med June 1st 2014. Doi:10.1056/NEJMoa1404037 https://intervalolibre.files.wordpress.com/2012/06/soft-y-text-20141.pdf

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Una década de mayor esperanza: extensión del tratamiento adyuvante con inhibidores de aromatasa

Paula Cortiñas Sardi*

“También es bueno hacer preguntas cuando se sabe que no van a tener respuesta. Porque tras ellas pueden añadirse otras, tan ociosas como las primeras, tan impertinentes, tan capaces de consuelo en el retorno del silencio que las va a recibir”.

José Saramago. Las maletas del viajero. 1986

English version: A decade for hope: Extending aromatase inhibitor adjuvant therapy

VolandoEl uso de terapia endocrina adyuvante en cáncer de mama con receptores de estrógenos positivos (RE+) ha evolucionado aceleradamente en las últimas décadas. Partiendo desde el uso de tamoxifeno como terapia única disponible, pasando por combinaciones con supresión de la función ovárica en pacientes premenopáusicas, el uso de inhibidores de aromatasa (IA) de forma secuencial en pacientes post-menopausicas o premenopáusicas con supresión ovárica concomitante, hasta la extensión por 10 años de terapia con tamoxifeno1, en todas las pacientes, sin distinción de la función ovárica.

En julio de 2016, en The New England Journal of Medicine, se publica un estudio que evalúa el uso de inhibidores de aromatasa por cinco años más después del uso de tamoxifeno solo o con IA secuencial, como terapia endocrina adyuvante en pacientes con cáncer de mama RE+2.  Si el uso de tamoxifeno resultó tener un impacto positivo en la reducción de las recurrencias y mortalidad con cinco años más de terapia, resultaba coherente evaluar también a los IA .En el estudio MA.R17 se evaluaron 1.918 pacientes postmenopáusicas que fueron asignadas de forma aleatoria a recibir letrozol (959 pacientes) o placebo (959 pacientes) por cinco años adicionales al tratamiento endocrino adyuvante con tamoxifeno seguido de IA. Solo el 21% de las pacientes incluidas en esta investigación no recibieron terapia endocrina adyuvante con tamoxifeno, sino solo con IA. Todas las pacientes incluidas estaban libres de enfermedad para el momento del ingreso al estudio.  En el grupo con letrozol, 55 pacientes (5,7%) tuvieron recurrencia local o a distancia y 13 pacientes (1,4%) tuvieron un cáncer de mama contralateral. En el grupo placebo, 68 pacientes (7,1%) presentaron recurrencia y 31 pacientes (3,2%) cáncer de mama contralateral.  La tasa de supervivencia libre de enfermedad a los 5 años para el grupo con IA fue de 95% (IC 95%, 93-96) y 91% (IC 95%, 89-93) en el grupo placebo.  Se obtuvo un HR: 0,66 para recurrencia de enfermedad u ocurrencia de enfermedad contralateral al comparar los dos grupos (IC 95%, 0,48-0,91, p=0,01), es decir, una reducción del 34% con el uso de letrozol. Al incluir en el análisis las muertes por cáncer de mama, el resultado fue muy parecido porque las pacientes que murieron a causa de la enfermedad fueron las mismas que presentaron recurrencia u ocurrencia en la mama contralateral.

La supervivencia global a los cinco años fue similar entre los dos grupos: 93% en el grupo de letrozol y 94% en el grupo placebo.  Las causas de muerte fueron cáncer de mama, otros cánceres primarios y eventos cardiovasculares.  En el análisis de subgrupos pre-especificados, tampoco hubo diferencia en cuanto a la supervivencia global.  La incidencia anual de cáncer de mama contralateral fue 0,21% en el grupo con letrozol y 0,49% en el grupo placebo (IC 95%, 0,10-0,32, p=0,007) con un HR de 0,42, es decir, una interesantísima reducción del riesgo de desarrollar cáncer de mama contralateral del 58%.

Con respecto a los efectos secundarios, hubo un número significativamente mayor de pacientes que desarrollaron osteoporosis y presentaron fracturas en el grupo con letrozol (p=0,001); no hubo diferencia en relación con otros efectos secundarios. El uso de terapias con antiresortivos, calcio y vitamina D fue similar en ambos grupos, por lo que no supuso un sesgo en el estudio.

En base a estos resultados, los autores concluyen que el uso de IA por cinco años más en pacientes post-menopáusicas con cáncer de mama RE+ es seguro y beneficioso, con poco impacto sobre la calidad de vida y un perfil adecuado de efectos secundarios. Los beneficios son una disminución de las recurrencias de la enfermedad, con un aumento significativo de la supervivencia libre de enfermedad, y una disminución de la incidencia de cáncer de mama contralateral, sin registrarse una mejoría de la supervivencia global.

Aunque el estudio MA-R17 no puede ser comparado con el estudio ATLAS, debido a que en este último se evaluó el uso de tamoxifeno por 10 años en pacientes pre y post-menopáusicas y solo utilizó esta droga como terapia endocrina adyuvante, pareciera que con respecto a los efectos secundarios, el uso extendido de IA pareciera tener un mejor perfil. En un análisis realizado en este portal sobre la publicación del estudio ATLAS3, debido a que el tamoxifeno se ha asociado a un aumento del cáncer de endometrio y de tromboembolismo pulmonar, como efectos secundarios más graves, se restringía en pacientes con factores de riesgo para estas patologías. El uso prolongado de IA tiene como efecto secundario más importante el desarrollo de osteoporosis, una patología que puede ser prevenida y tratada. Sin embargo, su uso se limita a pacientes post-menopáusicas, como las incluidas en este estudio, porque en pacientes jóvenes, probablemente la extensión de la supresión ovárica por 10 años no es posible y se beneficiarían más del uso de tamoxifeno de forma extendida, siempre y cuando no tengan comorbilidades que contraindiquen el uso de esta droga. De igual manera, las pacientes menopáusicas con alguna contraindicación para el uso de IA, como artritis u osteoporosis, probablemente se beneficiarían más de la terapia extendida del tamoxifeno que de terapia con IA.

Después de la evidencia mostrada en el estudio ATLAS con tamoxifeno  extendido por cinco años más y ahora con el estudio MA.17R con letrozol prologado también por cinco años, se amplía la oferta para poder brindarle a muchas pacientes con cáncer de mama, individualizando cada caso, el uso de la terapia adyuvante de largo aliento con una disminución de la recurrencia de la enfermedad.  Mantener una medida terapéutica en el cáncer de mama por una década, más que una simple prolongación en el tiempo, se perfila como un interesante cambio en la percepción de la enfermedad. Con diez años de terapia endocrina adyuvante en cierta forma se estaría  tratando como una afección crónica, pero también sería una novedosa forma de prevención terciaria. Algo impensable hace pocos años atrás.

*Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción, IVIC. Centro de Especialidades de Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clinica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

  1. Davies C. et al. Long term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomized trial. Lancet 2013;381:805. http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(12)61963-1.pdf
  2. Goss PE et al. Extending aromatase inhibitor adjuvant therapy to ten years. N Engl J Med 2016;375:209.
  3. Cortiñas P. Estudio ATLAS: ¿un nuevo paradigma? https://intervalolibre.wordpress.com/?s=atlas

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Disección axilar dirigida: una vía hacia la precisión

Jorge Sánchez-Lander*

 

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Es absolutamente imposible escribir esta ciencia con la precisión con la que la entiendo en mi corazón. Sin embargo, aunque las palabras sean insuficientes, los principios deben ser evidentes por sí mismos.

Miyamoto Musashi (1584-1645)

 English version: Targeted axillary dissection: a new pathway to the precision

 La presencia de enfermedad ganglionar sigue siendo el factor pronóstico adverso más importante  en pacientes con cáncer de mama. De hecho, una gran proporción de las pacientes con enfermedad axilar  recibirán quimioterapia neoadyuvante  (Qt-Neo) y se estima que entre el 40 y 75 % de ellas la  terapia sistémica preoperatoria será capaz de erradicar la enfermedad ganglionar. Es por esto que recientemente ha surgido la necesidad de diseñar un abordaje racional en estos casos.    Tomando en cuenta que la disección axilar sigue considerándose la conducta estándar,  en aquellas pacientes con respuesta patológica completa en la axila tras la Qt-Neo no habrá ningún beneficio en cuanto a pronóstico y se registrará una mayor morbilidad.

A principios de abril de 2016 se publica en Journal of Clinical Oncology el artículo Improved Axillary Evaluation Following Neoadjuvant Therapy for Patients With Node-Positive Breast Cancer Using Selective Evaluation of Clipped Nodes: Implementation of Targeted Axillary Dissection1. En este estudio,  Abigail S. Caudle y cols, pertenecientes al MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, introducen una novedosa manera de abordar el manejo quirúrgico de la axila positiva en pacientes sometidas a Qt-Neo. Se incluyeron prospectivamente 208 pacientes, entre 2011 y 2015, con enfermedad ganglionar axilar comprobada por biopsia con aguja gruesa y a quienes se les colocó, bajo visión ecográfica,  un clip en el ganglio positivo sometido a biopsia. Las pacientes recibieron Qt-Neo a base de antraciclinas, administrándose como parte del esquema  taxanos en aquellas con expresión del Her2 Neu en la muestra ganglionar. Cinco pacientes recibieron tratamiento endocrino neoadyuvante. Una vez concluido la Qt-Neo, entre uno a cinco días antes de la cirugía, se posicionó una semilla de I-125 en el ganglio previamente marcado con el clip. De igual forma se administró Tc 99m y azul patente a fin de identificar el o los ganglios centinelas. Todos los ganglios teñidos, radiactivos o aumentados de tamaño fueron considerados como ganglios centinelas (GC). Se confirmó la extirpación del ganglio con el clip y la semilla de I-125 (GM), mediante la realización de una radiografía de la pieza operatoria ex -vivo. Se practicó una disección axilar en 191 pacientes,  biopsia de ganglio centinela en 134 pacientes y una disección axilar dirigida o Targeted Axillary Dissection (TAD) en 96 pacientes. El manejo histopatológico de todos los GC y GM fue similar. Los GM fueron reportados de forma separada y cuando este ganglio además cumplía los criterios para considerarlo un GC, se realizaba adicionalmente la inmunotinción para citoqueratinas.  Se consideraron como ganglios positivos aquellos con cualquier siembra secundaria (presencia de células tumorales aisladas,  micrometástasis y con macrometástasis). Para el análisis estadístico se definió como falso negativo la ausencia de metástasis en el ganglio especificado (GC o GM) con enfermedad en el resto de los ganglios axilares en el vaciamiento axilar.

En los resultados destaca el análisis de los GM, en los cuales se registró una respuesta completa patológica en el 37%. De las 120 pacientes con enfermedad ganglionar, 115 presentaban enfermedad residual en el GM, para una proporción de falsos negativos de 4,2 % (95 % CI,1,4 -9,5). Cuando se compara con las pacientes a las cuales se les realizó solo biopsia del GC más disección axilar,  la tasa de falsos negativos fue de 10, 1%. La tasa de falsos negativos fue de 10% con un solo trazador y de 10,3% con la técnica combinada. Así mismo las tasas de falsos negativos para pacientes con 2 o más ganglios centinelas identificados fue de 10,7% en comparación con 7,7% con menos de dos GC identificados.

En el análisis combinado de los GC y los GM, en seis de las siete pacientes con GC falsamente negativo se identificó enfermedad metastásica en el GM, lo que redujo la tasa de falsos negativos a 1,4% (95% CI, 0,03 -7,3) en comparación con  10.1% en pacientes con biopsia de GC exclusivamente (P =0,03). Los GM y/o GC fueron los únicos ganglios positivos en el 49% de los casos, incluyendo el resto de los ganglios del vaciamiento axilar.  Este hallazgo constituye el principal argumento en contra al uso exclusivamente de la biopsia del GC, ya que teóricamente el ganglio afectado y previamente marcado no sería removido en una de cada cinco pacientes. Llama la atención que en esta serie el 23% de los GM no se incluyeron, por ausencia de tinción o radiactividad, dentro de los GC, coincidiendo de manera muy cercana con el 20% del estudio Z10714. Uno de los factores que los autores consideran como posible causa de esta discordancia fue la presencia de 4 o más ganglios sospechosos en el ultrasonido inicial (Odds ratio, 3.5; 95% CI, 1,5 a 8,1). De las 96 pacientes sometidas a la TAD, es decir a quienes se les removieron los GC más los GM, 85 fueron sometidas a disección axilar. Se registró un solo caso falso negativo (2%) en comparación con 10,6% en la pacientes ganglio centinela exclusivamente, diferencia que no fue  estadísticamente significativa (P=0,13).

Identificar de forma precisa a las pacientes con enfermedad axilar residual posterior a la Qt- Neo, es hoy una verdadera necesidad. Los estudios SENTINA2 y el ACOSOG Z1071 3,4  han sido cruciales en la definición de un nuevo enfoque que sustituya la disección axilar de rutina.   Tomando en cuenta los datos estadísticos disponibles, la Qt-Neo es capaz de eliminar la enfermedad ganglionar en una alta proporción de las pacientes, las cuales estarían en riesgo de ser sometidas a una disección axilar innecesaria, sin ningún beneficio y no exenta de morbilidad. Tal y como ocurre en el cáncer de mama precoz, la disección axilar de rutina, sigue siendo una medida indiscriminada en la mayoría de los casos. Sin embargo hay que reconocer que en estos momentos, para muchos centros de atención, es la única alternativa. La biopsia del ganglio centinela antes o después de la Qt-Neo ha surgido en los últimos años como una opción válida y segura, no obstante la proporción de falsos negativos que ronda entre 5 y 20% sigue siendo para muchos como un tema controversial.  Con esta propuesta de la TAD, que incluye la remoción del o los GC y además la remoción del GM,  luce en una primera mirada, por el bajo nivel de falsos negativos de 2%, una excelente e inteligente propuesta.

Por otra parte, como se describió,  el 37% de las pacientes presentó respuesta total patológica en el GM, lo que refuerza todavía más la necesidad no solo de   remover los GC, sino también los GM, dada la alta probabilidad de presentar enfermedad residual. A partir de 2015 la National Cancer Comprehensive Network recomienda,  como categoría 2A, el marcaje pretratamiento de los ganglios positivos y biopsia con aguja gruesa y la posterior remoción de dichos ganglios. Además aconseja utilizar la técnica de identificación del GC con colorante vital y tecnecio 99m.

Esta propuesta del equipo del MD Anderson Cancer Center viene a ampliar las posibilidades  de identificar, de forma precisa y con baja morbilidad, aquellas pacientes con respuesta patológica completa axilar posterior a QT-Neo y evitar exponerlas a una disección que no aportará ningún beneficio al pronóstico y podría generar secuelas que reducirán la calidad de vida. Por supuesto, algo que preocupa enormemente, sobre todo en países como el nuestro con una mayor proporción de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado, es el costo y la disponibilidad de los dispositivos para alojar la marca metálica en el ganglio que permita iniciar la experiencia propia en nuestros centros y mejorar el nivel de atención de estas pacientes.

*Cirujano oncólogo especialista en ginecología oncológica y mastología. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Caracas, 24 de julio de 2016.

Referencias:

  1. Caudle AS, Yang WT, Krishnamurthy S, Mittendorf EA, BlackImproved DA et al. Axillary Evaluation Following Neoadjuvant Therapy for PatientsWith Node-Positive Breast Cancer Using Selective Evaluation of Clipped Nodes: Implementation of Targeted Axillary Dissection. J Clin Oncol 2016; 34(10):1072-78.
  2. Kuehn T, Bauerfeind I, Fehm T, et al: Sentinel lymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): A prospective, multicentre cohort study. Lancet Oncol 2013;14:609-18.
  3. Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA, et al;Alliance for Clinical Trials in Oncology: Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: The ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical trial. JAMA 2013; 310: 1455-1461.
  4. Boughey JC, Ballman KV, Le-Petross HT, et al: Identification and resection of clipped node decreases the false-negative rate of sentinel lymph node surgery in patients presentingwith node-positive breast cancer (T0-T4, N1-N2) who receive neoadjuvant chemotherapy: Results from ACOSOG Z1071 (Alliance).Ann Surg 2016; 263(4): 802-7.

 

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Bisfosfonatos y cáncer de mama temprano

Paula Cortiñas Sardi*

Tengo la seguridad de que hoy no lo diría, no hay nada mejor para cambiar de opinión que una sólida esperanza.

José Saramago. Ensayo sobre la ceguera. 1995.

English version: Bisphosphonates and breast cancer

jovenLos bisfosfonatos (BF) han sido utilizados, desde hace algún tiempo, como tratamiento para las metástasis óseas en diferentes tipos de cáncer y posteriormente  esta indicación se ha extendido  para la prevención de la osteoporosis, y las fracturas asociadas, en pacientes con tratamiento endocrino adyuvante en cáncer de mama.  Se ha observado que las pacientes que recibían el tratamiento con BF tenían un mejor pronóstico que aquellas  que no lo recibían, por lo que se inició de manera formal el estudio a nivel fisiopatológico y clínico del efecto de estos antiresortivos como parte del tratamiento del cáncer de mama. Este fenómeno de descubrimiento incidental de una nueva  indicación para una droga,  gracias al efecto secundario beneficioso, no es infrecuente y ha sido descrito con numerosos fármacos.  Uno de los mejores ejemplos de serendipia es el tamoxifeno, inicialmente formulado como un anticonceptivo y actualmente sigue siendo la terapia endocrina más importante en el tratamiento del cáncer de mama. Con los BF pareciera estar sucediendo algo similar.

Los BF son un grupo de análogos de los pirofosfatos del hueso, que inhiben la resorción ósea por parte de los osteoclastos, que son las células encargadas de destruir el tejido óseo, actuando como contraparte de los osteoblastos que lo sintetizan, conformando así un equilibrio que permite mantener una masa ósea adecuada, a través del recambio óseo. Los BF evitan la resorción ósea al inducir la apoptosis del osteoclasto inhibiendo la producción de ATP en su interior en el caso de los BF simples, como el clodronato, o a través de la disfunción del osteoclasto en el caso de los BF nitrogenados como alendronato, ibandronato y zoledronato. Además de la disminución de la resorción ósea, se han descrito diferentes acciones antitumorales de los BF, como la inhibición de la proliferación tumoral, inducción de la apoptosis de la célula tumoral, inhibición de la adhesión e invasión tumoral, anti-angiogénesis, sinergismo con drogas anti-neoplásicas y aumento de la vigilancia imunológica1.  Es por esta razón, que en las últimas décadas se ha evaluado el beneficio de estos fármacos antiresortivos  especialmente en el cáncer de mama, en conjunto con el tratamiento adyuvante endocrino, específicamente los inhibidores de aromatasa en la prevención de la osteoporosis secundaria al hipoestrogenismo inducido.

Se reconoce como un evento primario en las metástasis del cáncer de mama, la existencia de nichos de células malignas en la médula ósea que migraron desde el tumor primario y que pueden permanecer latentes por muchos años hasta que algún evento propicie su crecimiento generando la metástasis ósea clínica y/o paraclínicamente evidente2. Se estima que los BF pudieran actuar a ese nivel previniendo el desarrollo de metástasis óseas, según la evidencia de diferentes estudios.

Para aclarar cuál es el papel de los BF sobre el pronóstico en el cáncer de mama temprano, el grupo Early Breast Cancer Trialists´ Collaborative Group (EBCTCG), realizó un metanálisis de datos individuales de 18.766 pacientes con y sin tratamiento con BF que participaron en 26 ensayos clínicos. En esta serie se evaluó la recurrencia tanto distante como locoregional y la incidencia de un segundo primario en la mama contralateral, así como también la mortalidad por cáncer de mama3.

En primer lugar, las tasas de recurrencia fueron menores en las pacientes con tratamiento con BF, diferencia que no alcanzó significación estadística (RR: 0,94; 2p= 0,08). Así mismo se reportó una discreta reducción de la recurrencia a distancia, la cual fue estadísticamente significativa (20,4% riesgo a los 10 años con BF vs 21,8% sin BF; 2p=0,03).  Esta disminución de la recurrencia a distancia viene dada principalmente por la reducción de las metástasis a nivel óseo (Riesgo a los 10 años 7,8% con BF vs 10% sin BF; 2p=0,004). No se registró ningún efecto de los BF en la prevención de las recurrencias locales o en la mama contralateral, sin embargo, la mortalidad por cáncer de mama fue significativamente menor, aunque limítrofe, en las pacientes con terapia adyuvante con BF (Riesgo a 10 años 16,6% con BF vs 18,4% sin BF; 2p=0,04), así como la mortalidad por cualquier otra causa (Riesgo a 10 años 20,8% con BF vs 22,3% sin BF; 2p=0,06).

Lo interesante de este estudio es el análisis realizado en los subgrupos de mujeres menores de 45 años y mayores de 55 años, pues permite definir quienes se benefician más del uso de estos fármacos. En las pacientes más jóvenes, no se evidenció ningún efecto de los BF sobre la recurrencia a nivel óseo (RR: 1; 2p=0,97), sin embargo, en las pacientes de más edad, se aprecia una diferencia considerable con el uso de BF tanto en la recurrencia a nivel óseo (RR: 0,72; 2p= 0,002), como en cualquier recurrencia a distancia (RR: 0,82; 2p= 0,0003). En estos resultados no influyó el tipo histológico del tumor, la presencia o no de receptores de estrógenos, ganglios axilares positivos o negativos, o el tipo y régimen de BF utilizado. Sin embargo, el beneficio se observó en los primeros cuatro años de tratamiento y no después de ese tiempo. Cuando se analizó la recurrencia y mortalidad a los 10 años, comparando subgrupos de pacientes pre-menopáusicas y post-menopáusicas, independientemente de la edad, se observó un efecto significativo de los BF en postmenopáusicas. Este hallazgo destacó  en la recurrencia  total (RR: 0,86; 2p= 0,002), a distancia (RR: 0,82; 2p= 0,0003)  y en la recurrencia a nivel óseo (RR:0,72; 2p= 0,0002) . De igual forma se registró una disminución del riesgo de fallecer por  cáncer de mama de un 3,3 % (RR: 0,82; riesgo a los 10 años 14,7% con BF vs 18% sin BF, 2p= 0,002). A la luz de estos resultados, pareciera que el estatus hormonal sí influye en el efecto beneficioso de los BF sobre el curso de la enfermedad, es decir, en pacientes con hipoestrogenismo los BF mejoran de forma significativa el pronóstico del cáncer de mama temprano.

En estudios realizados en modelos animales que simulan estados pre y post-menopáusicos, se evidenció que el crecimiento de las células malignas en la médula ósea está mediado por los osteoclastos solo en la post-menopausia, ya que el ácido zoledrónico evitó el crecimiento celular en ratones ovariectomizados y no en ratones con función ovárica conservada2.  También se observó que el hipoestrogenismo aumenta los niveles de RANKL, molécula que media la interacción osteoblasto-osteoclasto, estimulando la formación y actividad osteoclástica, haciéndolos más vulnerables a la inhibición por parte de los BF. La presencia de estrógenos da lugar a la apoptosis de los osteoclastos, disminuyendo la población de esta célula blanco. Esto explicaría de forma convincente por qué los BF son más efectivos en presencia de hipoestrogenismo.

Otro aspecto que es importante tomar en cuenta se relaciona con los otros efectos que pudieran tener los BF en las pacientes con cáncer de mama temprano.  Se ha evidenciado que el tratamiento con BF es seguro debido a que los eventos adversos, como la osteonecrosis maxilar o complicaciones renales en pacientes con nefropatías, son infrecuentes y generalmente están asociados a altas dosis 1.  Según esto, los beneficios de los BF superarían con creces los posibles efectos secundarios negativos, por lo que son pocos los casos en los cuales  se contraindicaría su uso.

En definitiva, el uso de BF en las pacientes con menopausia natural o inducida, con cáncer de mama temprano debería recomendarse como parte del tratamiento adyuvante de forma rutinaria, especialmente por su efecto en la supervivencia y mejoría de la salud ósea1.  Promover el uso de BF, paralelamente con otras medidas como el ejercicio y una dieta saludable, resultará en una vida más larga y de mejor calidad.

*Ginecólogo, Centro de Especiliadades Salud Chacao, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

  1. Van Acker H. et al. Bisphosphonates for cancer treatment: mechanisms of action and lessons for clinical trials. Pharm Ther 2016;158:24.
  2. Ottewell PD et al. Zoledronic acid has differential anti-tumour activity in the pre- and post-menopausal bone microenvironment in vivo. Clin Cancer Res 2014;20:2922
  3. Early Breast Cancer Trialists´ Collaborative Group (EBCTCG). Adjuvant bisphosphonates treatment in early breast cancer: meta-analyses of individual patient data from randomised trials. Lancet 2015;386:1353.

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Avances en la lucha contra el cáncer

Paula Cortiñas Sardi*

Tú, desde esa isla tuya, con tu máscara de cuero, la nave no alcanzarás jamás. Yo en cambio, desde la nave, con mi máscara de cristal, ya estoy próximo a alcanzar mi Isla.

Umberto Eco, La isla del día de antes.

English version: Advances Against Cancer

 

GoodTimesAhead_October14Dentro de las primeras  causas de mortalidad en las diferentes regiones del mundo se sitúan varios tipos de neoplasias malignas, apreciándose un incremento anual de la incidencia que va en paralelo al crecimiento demográfico y al aumento  de la expectativa de vida.

La investigación en diagnóstico y tratamiento del cáncer ha logrado avances vertiginosos en las últimas décadas. Año a año se introducen nuevas herramientas en la lucha contra el cáncer, con la esperanza y el objetivo de convertir este grupo de enfermedades en condiciones que no sean mortales ni incapacitantes. La American Society of Clinical Oncology (ASCO) presentó el reporte anual de los avances clínicos, publicado en  el Journal of Clinical Oncology, en marzo de 20161. Entre los muchos progresos, resaltan de manera especial los relacionados con ginecología oncológica y mastología, por su alta incidencia a nivel mundial.

Se considera que el avance más importante del año está relacionado con la inmunoterapia del cáncer. Se hace un especial reconocimiento a las drogas que bloquean a las proteínas PD-1 (Programmed death 1) y PD-L1 (Programmed death ligand 1), indicados en tumores difíciles de tratar donde se han agotado las terapias convencionales. Este nuevo enfoque  de tratamiento antineoplásico permite atacar al tumor modulando el sistema inmunológico y no a través de drogas específicas contra la célula maligna, resultando en un escenario terapéutico mucho más fisiológico.  Se han desarrollado drogas que funcionan desencadenando la respuesta inmune del huésped hacia el cáncer, entre los que se encuentran los inhibidores de los punto de control o alcabalas inmunológicas tipo PD-1, como el ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab. También se han desarrollado drogas como el blinatumomab que ayudan al sistema inmune a reconocer y destruir las células malignas, estimulando a las células T y  B; igualmente, se pueden reprogramar las células T y reinfundirlas en el paciente a través de la terapia de antígeno quimérico del receptor de células T (chimeric antigen receptor CAR T-cell therapy) o de vacunas terapéuticas como rindopepimut para tumores cerebrales.

Otro de los progresos destacados en el artículo se refiere a la prevención. El cáncer es una enfermedad multifactorial y entre las causas relacionadas con su génesis y desarrollo, que son susceptibles de prevención, están las infecciones crónicas, las cuales son responsables de  aproximadamente dos millones de nuevos casos de cáncer al año. El virus de papiloma humano (VPH) destaca entre los microorganismos más relacionados con la formación de neoplasias malignas, pues causa el 99% de los casos de cáncer de cuello uterino y se asocia también a cáncer de ano, pene, vagina, vulva y orofaringe. Además, el VPH es el virus de transmisión sexual más frecuente, razón por la cual la vacunación contra VPH es la mejor estrategia para reducir el cáncer de cuello uterino. Para llevar esto a cabo, es necesario lograr la mejor cobertura  de la población susceptible, lo que hace imperativo la disminución de los costos de vacunación, que se ha logrado en parte con la reducción del número de dosis en niñas y niños menores de 14 años. También la incorporación de la nueva vacuna nonavalente , entre las opciones disponibles, dará lugar a que la proporción de neoplasias cervicales prevenidas por vacunación aumente hasta un 90% y en menor cuantía en los otros tipos de cáncer asociados a infección persistente por VPH. La meta es aumentar la  cobertura para lograr un impacto sustancial en la reducción de la incidencia de cáncer asociado a VPH, sobretodo en los países con escasos recursos y menor acceso a la atención médica, como lo recomienda ASCO en un artículo respecto a la prevención de cáncer de cuello uterino de publicación reciente2.

En cuanto al tratamiento del cáncer, se aprobaron nuevas drogas, la mayoría inmunoterapias como se comentó al principio, así como nuevas indicaciones de agentes conocidos. Entre las novedades para el tratamiento del cáncer de mama con receptores de estrógenos positivos (ER+), destaca el uso de la supresión de la función ovárica en pacientes jóvenes premenopáusicas en tratamiento endocrino adyuvante, para mejorar la supervivencia, especialmente en pacientes de alto riesgo. Destaca también el uso de los inhibidores de aromatasa como opción adicional a tamoxifeno en pacientes con carcinoma ductal in situ con receptores estrogénicos positivos, después de terapia preservadora, para evitar el desarrollo de lesiones invasoras.

También ha habido avances en las terapias dirigidas, que son moléculas diseñadas para actuar específicamente sobre la célula maligna o el tejido que la rodea, bloqueando o apagando los genes encargados del crecimiento celular. Destaca la aprobación por la FDA  del olaparib en cáncer de ovario avanzado y palbociclib para cáncer de mama avanzado.  En tumores malignos asociados a la mutación de genes BRCA1 y  2, particularmente el seroso de alto grado, presentan una capacidad deficiente de los mecanismos reparadores del ADN dañado. El olaparib actúa bloqueando completamente dicho mecanismo reparador, desencadenando la muerte de la célula tumoral. No obstante, las células normales con un sistema de reparación intacto, no son bloqueadas por estas drogas.  El palbociclib bloquea las proteínas CDK4 y CDK6 que son inductores del ciclo celular y que juegan un papel importante en el crecimiento del cáncer de mama RE+. Esta droga ha resultado ser efectiva en combinación con letrozole en pacientes con cáncer avanzado como tratamiento inicial. Se está evaluando su uso en pacientes con recaída después del tratamiento hormonal, como paso previo a la quimioterapia. La ventaja adicional es que puede ser usada en pacientes pre y post-menopáusicas.

Dentro de los avances en cirugía destaca el llamado cavity shave o  afeitado del lecho tumoral en pacientes que se les realiza lumpectomía como tratamiento quirúrgico del cáncer de mama en estadios iniciales. En pacientes sometidas a esta intervención, se ha reportado una tasa de márgenes positivos importante, lo que obliga a la realización de una segunda intervención para evitar el riesgo de recaídas, lo que genera retrasos en el inicio del tratamiento adyuvante. El afeitado de la cavidad consiste en la remoción del tejido periférico del lecho quirúrgico a fin de lograr márgenes libres de lesión, disminuyendo la necesidad de reintervención  hasta 10%.

Con respecto a los estudios clínicos, también ha habido avances que van a repercutir en un uso adecuado de la información obtenida al acelerar y mejorar los procesos. En vista de que la mayoría de los pacientes con cáncer tienen más de 65 años de edad, ASCO ha sugerido a los investigadores incluir adultos mayores en los estudios con nuevas drogas, con el objetivo de evaluar el potencial terapéutico y los efectos secundarios en este grupo etario.

Destacan también el Programa de aprobación acelerada de la FDA y el programa de Designación de Terapia en Progreso, que han permitido un avance mucho más dinámico de la terapia oncológica. Estos programas permiten la aprobación más expedita o bien el uso de drogas experimentales para tratar condiciones graves o potencialmente mortales, satisfaciendo una imperiosa necesidad en la atención médica. Esto facilita al paciente  el acceso  a nuevos tratamientos, acortando de forma eficiente la larga espera  derivada de los procesos regulatorios.

El cáncer va aumentando sostenidamente en incidencia y es preciso insistir en la prevención primaria para reducir el impacto de los factores de riesgo conocidos como el tabaquismo y el consumo excesivo de alcohol. Así mismo, promover el uso de vacunas contra enfermedades infecciosas asociadas con la carcinogénesis, como las vacunas contra VPH y hepatitis B. De igual forma la lucha frontal contra la obesidad,  la cual reemplazará en un futuro al tabaco como el primer factor de riesgo modificable asociado con el cáncer, será esencial en esta nueva cruzada. Se calcula que aumentar el consumo de frutas y vegetales, el ejercicio regular, medidas que ayudan de forma eficaz a mantener un peso corporal adecuado y evitar el consumo de tabaco, prevendría un tercio de todos los cánceres a nivel mundial.

Gracias al avance en el conocimiento de las características moleculares y genéticas de la célula maligna, nos acercamos paulatinamente a una terapia más específica, con menos efectos secundarios, con métodos diagnósticos menos invasivos y más precisos. Como bien se expresa en el artículo: “ASCO visualiza un mundo donde el cáncer es prevenible o curable y cada sobreviviente saludable”, esa debe ser la consigna.

*Especialista en Ginecología, Coordinadora del Programa de Prevención de Cáncer de Cuello Uterino Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

  1. Dizon DS et al. Clinical cancer advances 2016:anual report on progress against cancer from the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2016;34(9):987.
  2. Bailey HH et al. American Society of Clinical Oncology statement: Human papillomavirus vaccination for cancer prevention. J Clin Oncol 2016;34 April 11. http://jco.ascopubs.org/content/early/2016/04/07/JCO.2016.67.2014

 

 

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Estrógenos locales y el rescate de la feminidad

Mujer tatuada

Paula Cortiñas Sardi*

 

“Al derramar tu voz su mansedumbre

de miel bocal, y al puro bamboleo,

en mis terrestres manos el deseo

sus rosas pone al fuego de costumbre”.

 

Miguel Hernández. El Rayo que no cesa. 1949.

English version:  Local estrogen therapy and the rescue of femininity

 

Uno de los efectos a mediano plazo del hipoestrogenismo a nivel genital es la sequedad vaginal. La falta de acción estrogénica en el epitelio produce un adelgazamiento de la pared vaginal y del epitelio periuretral y vesical, disminuyendo la lubricación y alterándose la flora bacteriana local. Esto se traduce en una predisposición a las infecciones vaginales y urinarias, además de síntomas como ardor, prurito genital y dispareunia. Los estrógenos en la paciente en edad reproductiva, tienen un efecto trófico en la mucosa urogenital, manteniendo un grosor adecuado en el epitelio que permite la producción de secreciones, promoviendo un ambiente vaginal y vesical adecuado. Por esta razón, el tratamiento de elección para mejorar la atrofia vaginal es el uso de estrógenos locales en forma de anillos, cremas u óvulos por tiempo prolongado.

Es frecuente la atrofia urogenital, no sólo en las pacientes menopáusicas, sino también en pacientes jóvenes que presentan insuficiencia ovárica posterior al tratamiento oncológico, en cuyo caso, se inicia una terapia sistémica y/o local con estrógenos que permite aliviar de los síntomas y prevenir las infecciones. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia ovárica posterior a quimioterapia por cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos (RE+), que pueden o no estar en tratamiento con anti-estrógenos, ha habido resistencia a indicar eesta terapia estrogénica local por el eventual efecto a nivel sistémico que pudiera tener y el consecuente riesgo de recidiva de la enfermedad.

En 2012, Le Ray I y col1, realizaron un estudio en pacientes con cáncer de mama RE+ con el fin de evaluar si la terapia estrogénica local aumentaba el riesgo de recurrencia.  Con una muestra de 271 pacientes con terapia estrogénica local, en un grupo de más de 13.000 pacientes en tratamiento hormonal con tamoxifeno o inhibidores de aromatasa, encontraron que no había aumento de la recurrencia con el uso de terapia estrogénica local en las pacientes con tamoxifeno. No obstante, los resultados obtenidos en el grupo con inhibidores de aromatasa no fueron concluyentes. Se han reportado otros estudios con un menor número de pacientes, los cuales no han encontrado efectos de la terapia local estrogénica relacionados con el avance y la recaída de la enfermedad en las pacientes con cáncer de mama RE+.

En marzo de 2016, el Committee on Gynecologic Practice del American College of Obstetrician and Gynecologist, publica en la revista Obstetrics and Gynecology su posición sobre el uso de estrógenos vaginales en mujeres con antecedentes de cáncer de mama estrógeno-dependiente2.  Las recomendaciones son las siguientes:

  • El tratamiento local no hormonal debe indicarse como primera opción para el alivio de los síntomas de atrofia vaginal en paciente durante y después del tratamiento del cáncer de mama.
  • El uso de estrógeno local debe reservarse sólo para las pacientes que no respondan al tratamiento no hormonal.
  • La decisión debe ser tomada en conjunto con el oncólogo y la paciente debe considerar los riesgos y beneficios del uso de estrógenos vaginales en su condición.
  • Los resultados no muestran un aumento de la recurrencia del cáncer en pacientes sometidas a tratamiento vaginal con estrógenos.

Como la evidencia de esta última afirmación aún no es contundente y debido a la timidez de las conclusiones del comité, es importante aclarar algunos aspectos relacionados con la terapia estrogénica local. Los niveles sistémicos de estrógenos que pueden observarse producto de la absorción vaginal pueden variar  dependiendo del tipo de estrógeno involucrado en la formulación. Además, es importante tomar en cuenta la dosificación, en cuanto a cantidad y en la frecuencia de la administración, lo que también modifica los niveles séricos de la hormona. Es decir, no todos los estrógenos tienen el mismo perfil de biodisponibilidad tras la absorción y muy probablemente, regulando la frecuencia de administración se pueden disminuir los niveles sistémicos, logrando mejorar la atrofia vagina, que es el objetivo del tratamiento, sin aumentar el riesgo de recidiva de la neoplasia.

Hay varios tipos de estrógeno de uso local disponibles, entre ellos el 17bestradiol, hemi-hidrato de estradiol, estrógenos equinos conjugados (EEC), mencionados en las sugerencias del comité asesor, y estriol y promestrieno, no mencionados pero disponibles en muchos países.  Los estrógenos utilizados deben ser los diseñados para tratamiento local, pues existen algunas presentaciones con un perfil de absorción mayor que se utilizan para terapia de reemplazo por vía vaginal y, por ende, aumentan los estrógenos a nivel sistémico. Generalmente, la ruta vaginal a bajas dosis tiene escasos efectos sistémicos3. En una revisión sobre el promestrieno4, un derivado del estradiol, que debido a su conformación no traspasa la membrana basal del epitelio vaginal, por lo que sus niveles sistémicos son prácticamente inexistentes, se recomienda como una terapia local estrogénica segura en pacientes con cáncer de mama RE+. Al comparar el promestrieno con otras terapias estrogénicas locales, su acción local fue similar y con menor efecto sistémico.  Por otra parte el estriol, un estrógeno de baja potencia pero que se absorbe fácilmente a través de la mucosa, se diferencia del 17bestradiol, el hemihidrato de estradiol y de los EEC, que son estrógenos más potentes pero con un perfil de absorción menor a nivel vaginal3.

Otro factor a tomar en cuenta es la capacidad de absorción de una mucosa vaginal atrófica comparada con una mucosa normal. La absorción del estrógeno durante la atrofia es mucho mayor que en una mucosa eutrófica, es por esta razón que es necesario comenzar con la dosis mínima necesaria y aumentarla paulatinamente, si fuera necesario, a medida que el epitelio vaginal se va recuperando, evitando el aumento inicial de los niveles de estrógeno séricos.

Si bien aún no hay suficiente evidencia, se recomienda mucha cautela con el uso de los estrógenos locales en pacientes en tratamiento con inhibidores de la aromatasa, ya que pudiera disminuir su eficacia4. En estos casos, si el tratamiento local no hormonal no mejora la sintomatología, se recomienda monitorizar los niveles de estradiol sérico al utilizar estrógenos vaginales para garantizar que se mantengan en niveles bajos.

Solo debe indicarse el uso de los estrógenos locales de baja absorción,  con la menor dosis posible, que  a su vez produzca el alivio de los síntomas y preferiblemente en combinación con terapias locales no hormonales para optimizar los efectos de ambos tratamientos. Mejorar el bienestar de la paciente se traducirá en una mejor calidad de vida, disminuyendo los efectos secundarios y al procurar una mejor tolerancia se aumentará su  adherencia al tratamiento endocrinológico adyuvante, lo que evitaría las recidivas por abandono de la terapia. Los tratamientos quirúrgicos menos radicales han permitido afortunadamente a muchas pacientes  preservar una imagen corporal adecuada y mantener una función vaginal normal se sumaría al rescate de esa feminidad que falsamente se creía perdida tras el tratamiento del cáncer de mama.

*Especialista en Ginecología. MSc en Biología de la Reproducción. Salud Chcao, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Le Ray I et al. Local estrogen therapy and the risk of breast cancer recurrence among hormone-treated patients: a nested case-control study. Breast Cancer Res Treat 2012;135:603.
  2. Committee on Gynecologic Practice. The use of vaginal estrogen in women with a history of estrogen-dependent breast cancer. Obstet Gynecol 2016;127(3):e93.
  3. Kuhl H. Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration. Climacteric 2005;Supp1:3.
  4. Del Pup L et al. Promestriene, a specific topic estrogen. Review of 40 years of vaginal atrophy treatment: it is safe even in cancer patients? Anti-Cancer Drugs 2013;24:989.

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