Nueva terapia para el tratamiento de las oleadas de calor

Paula Cortiñas Sardi*

La vida se expande o contrae de acuerdo a su valor.

Anais Nïn (1903-1977)

English version: New therapy for the treatment of hot flushes

Durante la transición menopáusica y los años subsiguientes, debido al hipoestrogenismo secundario por la depleción ovocitaria, se presentan en la mayoría de las pacientes una serie de síntomas que muchas veces limitan las actividades cotidianas y que requieren ser tratadas. Probablemente el síntoma más molesto son las oleadas de calor que generan, junto con la sudoración y el enrojecimiento cutáneo, un estado disfórico difícil de controlar. La terapia de reemplazo hormonal con estrógenos, y progestágenos asociados si la paciente conserva su útero, es el tratamiento más efectivo para este síntoma.

Sin embargo, la terapia de reemplazo hormonal no puede ser usada en algunos casos. Las pacientes que han padecido cáncer de mama o endometrio, tienen una contraindicación formal para el uso de estrógenos, por ser neoplasias hormonosensibles. En estas mujeres ocurre un hecho adicional: la terapia endocrina adyuvante con tamoxifeno o con inhibidores de aromatasa, así como la insuficiencia ovárica prematura posterior a la quimioterapia, en una significativa proporción de las pacientes jóvenes con cáncer de mama, agravan los síntomas de deprivación estrogénica, haciendo difícil y necesario el manejo sintomático.

Las oleadas de calor que genera el hipoestrogenismo se producen por una activación intermitente, originada a nivel hipotalámico, de los efectores de disipación de calor, que incluyen vasodilatación, sudoración y aumento de la frecuencia cardiaca, para dar lugar a una disminución de la temperatura corporal. La falta de estrógenos provoca cambios en los niveles de algunos neurotransmisores que generan un estrechamiento de la zona de termorregulación, con activación de los mecanismos de disipación térmica como respuesta a estímulos mínimos.

Recientemente se ha descrito un subgrupo de neuronas a nivel del núcleo arcuato en el hipotálamo que coexpresan receptores para estrógenos, kisspeptina, neurokinina B (NKB) y dinorfina. Estas neuronas, llamadas neuronas KNDy, tendrían un papel fundamental en la generación de las oleadas de calor mediadas por disminución de los estrógenos circulantes. Se ha observado que en las mujeres  menopáusicas, se produce una hipertrofia de estas neuronas y un aumento de la expresión de NKB y kisspeptina, que se mantienen suprimidas por la acción del estrógeno a nivel hipotalámico durante la etapa reproductiva de la mujer. Estas neuronas, se proyectan a las regiones preópticas que controlan los efectores de disipación térmica. Específicamente se ha implicado a NKB y su receptor (NK3R) en las oleadas de calor en la menopausia, pues se ha observado que la infusión de NKB en pacientes en edad reproductiva induce  este fenómeno con las mismas características que las que se producen en pacientes menopáusicas.

La medida más efectiva para las oleadas de calor es la estrógenoterapia, que ha sido sustituida, en pacientes con contraindicación para su uso, con otras terapias como inhibidores de la recaptación de serotonina, clonidina, fitoestrógenos, cimicifuga racemosa, entre otros. Estos tratamientos buscan estabilizar los neurotransmisores a nivel hipotalámico para ampliar la zona de termorregulación. La eficacia de estos tratamientos no es igual que la terapia hormonal, además de presentar en algunos casos efectos secundarios molestos, por esta razón, persiste la búsqueda del fármaco ideal que alivie los síntomas en la misma medida que los estrógenos, para poder ser usado en este subgrupo de pacientes.

Julia Prague y colaboradores, en mayo de 2017 publican en la revista The Lancet,  un estudio clínico fase 2, con una muestra distribuida de forma aleatoria, doble-ciego y controlado con placebo, que evalúa el uso de un antagonista del receptor de neurokinina (NK3R), el MLE4901, para el control de las oleadas de calor en pacientes menopáusicas. Se realizó un estudio cruzado con 40 mgr de MLE4901, dos veces al día en el grupo 1 por 4 semanas comparado con placebo en el grupo 2, seguido de un periodo de aclaramiento de 2 semanas y luego 4 semanas el grupo 1 con placebo y el grupo 2 con MLE4901. Se evaluaron 45 pacientes menopáusicas con oleadas de calor severas. El objetivo fue evaluar el número total de oleadas de calor durante las 4 semanas de tratamiento con MLE4901 o placebo. También se evaluó la severidad, la molestia o interferencia de la oleada de calor, los niveles de gonadotropinas, pulsatilidad de la hormona luteinizante y el número de oleadas de calor detectado por un monitor de conductancia de piel.

Los resultados fueron alentadores, el uso de MLE4901 redujo de forma significativa el número de oleadas de calor semanales comparado con placebo: 49,01 episodios con placebo (95% IC: 40,81-58,56) y 19,35 episodios con MLE4901 (15,99-23,42), p<0,0001, con una reducción del 45% en el número de oleadas de calor. También el tratamiento redujo la severidad, la molestia asociada y la interferencia en las actividades diarias de la sintomatología vasomotora. Para realizar una medida objetiva del efecto del tratamiento, se realizó una medición de la conductancia de la piel con un monitor de Bahr, la cual también mostró una disminución con el uso del antagonista de NK3R. El cumplimiento del tratamiento fue adecuado, a pesar de la dosificación dos veces al día, y no se reportaron eventos adversos serios asociados. Un pequeño grupo de participantes tuvo una elevación transitoria de las transaminasas, aparentemente sin significación clínica.

A pesar de que se necesitan estudios con un número mayor de pacientes y un periodo de observación más prolongado, los cuales están en curso, pareciera que este nuevo fármaco es una alternativa más para las pacientes que no puedan, o no desean, utilizar terapia de reemplazo hormonal para el tratamiento de las oleadas de calor. Además de aumentar el número de pacientes y el tiempo de observación del tratamiento, es preciso evaluar si los efectos de atenuación de las oleadas de calor se mantienen en el tiempo, pues en algunos tratamientos no hormonales, se ha descrito una disminución del efecto con el tiempo, es decir, se produce un efecto rebote por tolerancia al fármaco.  Igualmente, se requiere evaluar este tratamiento en pacientes con cáncer de mama y terapia endocrina adyuvante, especialmente, la eventual interacción medicamentosa y la mejoría de los síntomas en el tratamiento con tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa, sumado al hipoestrogenismo derivado de la insuficiencia ovárica prematura, que son importantes inductores de la inestabilidad termorreguladora. También, es importante aclarar si la elevación transitoria de las transaminasas es un efecto secundario que limite su indicación, especialmente con el uso  prolongado de MLE4901.

Es necesario esperar los resultados de los estudios en marcha con este nuevo fármaco, no obstante, se perfila como una muy interesante y novedosa opción para el tratamiento de los síntomas vasomotores de la deprivación estrogénica en pacientes con contraindicación hormonal. En muchas de las pacientes tratadas por cáncer de mama, en tratamiento endocrino adyuvante, es fundamental la adherencia al tratamiento durante diez años, por lo que el manejo de las oleadas de calor ayudará a garantizar el cumplimiento del mismo. Este nuevo fármaco podría consolidarse como una alternativa no hormonal eficaz, capaz de brindar una adecuada calidad de vida en las pacientes menopáusicas.

*Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción Humana. Coordinadora del Programa de Prevención de Cáncer de Cuello Uterino Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

  1. Rance NE et al. Modulation of body temperature and LH secretion by hypothalamic KNDY (kisspeptin, neurokinin B and Dynorphin) neurons: a novel hypothesis on the mechanism of hot flushes. Front Neuroendocrinol 2013:34(3): , doi:10.1016?yfrne.2013.07.003
  2. Prague JK et al. Neurokinin 3 receptor antagonism as a novel treatment for menopausal hot flushes: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017;389:1809
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¿Es posible la prevención primaria del cáncer de mama?

Paula Cortiñas Sardi*

fotos-reino-unido-2011-308“Por eso ser sincero es ser potente;

de desnuda que está, brilla la estrella;

el agua dice el alma de la fuente

en la voz de cristal que fluye de ella”.

Cantos de vida y esperanza.

Rubén Darío. 1904.

 

English version: Primary prevention of breast cancer: is it possible?

El cáncer es una enfermedad multifactorial. En ella coinciden varios elementos que hace que una mutación, heredada o adquirida, genere una serie de eventos celulares que permitan la inmortalización de la célula neoplásica, originando un tumor maligno.

Se han identificado diferentes factores asociados al desarrollo del cáncer de mama y como en todas las enfermedades, existen factores no modificables, como el sexo, la edad, la paridad, la edad de menarquia y de menopausia, que aumentan el riesgo de padecer cáncer de mama y que la paciente no puede hacer nada para modificarlos. Sin embargo, existen factores modificables que son susceptibles de manipulación y es donde debe enfocarse la prevención primaria de esta y otras neoplasias.

Rulla M Tamimi y col, publicaron un interesante estudio en el American Journal of Epidemiology, en diciembre de 2016, donde se evaluó el riesgo atribuible a diferentes factores modificables y no modificables para desarrollar cáncer de mama, y el impacto que tendrían, las medidas preventivas, en la disminución del riesgo de padecer esta neoplasia1.

Para evaluar la influencia  de estos factores sobre una determinada condición o enfermedad, es útil el Porcentaje de riesgo atribuible a la población (Population Attributable Risk Percentage-PAR%), que se define como la proporción en la incidencia de la enfermedad que podría ser prevenida si un factor es evitado, es decir, cuál es su contribución y en cuánto se disminuiría este riesgo si se lograra evitar su influencia.

En este estudio, se evaluaron los factores de riesgo de 8.421 casos de cáncer de mama en una población de 121.700 mujeres pertenecientes al Nurses´ Health Study. Se incluyeron los siguientes factores: historia familiar de cáncer de mama, historia personal de patología mamaria benigna, índice de masa corporal (IMC) a los 18 años, cambio en el peso desde los 18 años, edad de la menarquia, paridad y edad del primer nacimiento. Así mismo se incluyeron la edad de la menopausia, uso de terapia de reemplazo hormonal (TRH), nivel de actividad física, historia de lactancia, altura y consumo de alcohol.  Se calculó el PAR% para cada uno por separado y de forma combinada.

Durante el análisis de los resultados, se encontró que la menarquia a una edad más temprana (12 años o menos), un menor IMC a los 18 años, aumento de peso mayor de 2 Kg después de los 18 años,  consumo de alcohol, uso actual de terapia de reemplazo hormonal y mayor talla, son los factores que se asociaron con un mayor riesgo de padecer cáncer de mama en la menopausia.

Los autores reportan, que el factor de riesgo modificable con mayor PAR% es  el aumento de peso mayor a 2,1 kg desde los 18 años, con un valor de 18,7%, que se eleva a 23,9% si solo se toma en cuenta el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos (RE+) y 10,7% para cáncer de mama con receptores de estrógeno negativos (RE-). El uso actual de TRH, no así el uso en el pasado, tiene un PAR% de 10,1% seguido del consumo excesivo de alcohol con un PAR% de 5,9%.  La reducción de riesgo para desarrollo de una neoplasia mamaria, si se lograra modificar cada uno de estos factores, sería equivalente al porcentaje de PAR% de cada uno de ellos.

Si se corrigieran todos los factores de riesgo modificables, ya mencionados, se lograría una PAR% global de 34,6% que significaría la prevención de poco más de un tercio de los casos nuevos de cáncer de mama. Si se toma en cuenta el cáncer de mama RE+, el PAR% sería de 39,7% comparado con 27,9% en el caso del cáncer de mama RE-. Es decir, que la modificación de estos factores tiene un impacto considerable sobre el cáncer de mama en general y un poco mayor en el cáncer de mama hormono-dependiente.

Cuando se toman en cuenta todos los factores de riesgo evaluados, los modificables como los no modificables, la incidencia de cáncer de mama invasivo en mujeres menopáusicas se estimaría en 324 x 100.000 mujeres-año. Si se eliminaran los factores de riesgo modificables,  la incidencia estimada sería de 210 x 100.000 mujeres-año, es decir, que se evitarían 114 casos x 100.000 mujeres-año, lo que supondría una reducción del 35% de la incidencia de cáncer de mama, solo con medidas de prevención primaria. Por esta razón los autores recomiendan que los “mensajes de salud pública destaquen la importancia de minimizar la ganancia de peso durante la edad adulta, evitar el consumo excesivo de alcohol, promover la lactancia materna cuando sea posible y estar físicamente activa, para evitar el cáncer de mama, así como muchas enfermedades crónicas”.

Además de la realización de la mamografía de pesquisa como prevención secundaria,  para lograr un diagnóstico precoz, la prevención primaria del cáncer de mama también es posible. En pacientes con alto riesgo de desarrollar una neoplasia maligna mamaria, atribuibles a un conjunto de factores no modificables, es de suma importancia lograr minimizar  aquellos modificables para así disminuir la probabilidad de padecer cáncer de mama.

La obesidad es un problema de salud a nivel mundial, responsable de un amplio abanico de enfermedades. Pareciera que el aumento de peso progresivo hasta la menopausia es el factor de riesgo más importante para el desarrollo del cáncer de mama. Es necesario entonces incorporar hábitos de vida saludables que mejoren el peso corporal y como consecuencia, eviten el desarrollo de una serie de enfermedades con una alta mortalidad y alto índice de discapacidad.

La prevención primaria de las enfermedades, entre ellas el cáncer, comienza en la infancia y la adolescencia, no sólo con las inmunizaciones, entre ellas contra el VPH y la hepatitis B, sino con la promoción de la actividad física y de una buena alimentación para mantener un peso adecuado. La prevención primaria del cáncer es posible y debe ser promocionada.

*Especialista en Ginecología, MSc en Reproducción. Coordinadora del Programa de Pesquisa de Cáncer de Cuello Uterino de SaludChacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

Tamimi RM et al. Population attributable risk of modifiable and nonmodifiable breast cancer risk factors in postmenopausal breast cancer. Am J Epidemiol 2016;184(12):884.

Manejo de los síntomas climatéricos en pacientes con cáncer de mama

Paula Cortiñas-Sardi*

Ilustración: Aroadnas Sánchez Cortiñas“Y a veces cuando la noche es lenta

los miserables y los mansos

recogemos nuestros corazones y vamos

a mil besos de profundidad.”

 

Leonard Cohen. A mil besos de profundidad.

English version: Management of menopause in patients with breast cancer

La incidencia de cáncer de mama se eleva a partir de los 50 años de edad,  sin embargo, en Venezuela alrededor del 40% de los casos serán diagnosticados en mujeres por debajo de esa edad y a nivel mundial un 32% según datos de Globocan 2012. Cuando se presenta en mujeres jóvenes hay una alta probabilidad de que se produzca, como efecto secundario del tratamiento, una menopausia temprana o un hipoestrogenismo inducido por el bloqueo de la función ovárica, con un abanico de posibilidades de tratamiento menor que las pacientes que no tiene contraindicación para el uso de tratamiento de reemplazo hormonal (TRH) . El cáncer de mama es en la mayoría de los casos una neoplasia hormono-dependiente y hasta el momento no hay suficiente evidencia que avale la seguridad del uso de TRH, ni siquiera en los tumores receptores hormonales negativos.

El tratamiento de la menopausia en pacientes con antecedentes de cáncer de mama debe enfocarse en dos objetivos: mejorar la sintomatología y disminuir el riesgo de desarrollar enfermedades a largo plazo producto de la falta de estrógeno a edades tempranas.

Manejo de los síntomas vasomotores: las oleadas de calor se producen por un estrechamiento de la zona de termorregulación inducido por alteraciones en los niveles de serotonina y norepinefrina como consecuencia de la abrupta disminución de los estrógenos a nivel del sistema nervioso central. Las pacientes con insuficiencia ovárica inducida por quimioterapia, cirugía o por análogos agonistas de la GnRH, experimentan síntomas más severos que los que se reportan en la menopausia natural. El tratamiento más efectivo son los estrógenos; sin embargo, dada la contraindicación absoluta, se pueden utilizar otros tratamientos que regulan los cambios de los neurotransmisores que generan las oleadas de calor. Los tratamientos más efectivos son:

  1. Cimicifuga racemosa: se une a los receptores de serotonina mejorando los síntomas climatéricos. Es la única terapia natural que ha mostrado utilidad en el control de los síntomas vasomotores en pacientes con cáncer de mama con y sin tratamiento con tamoxifeno1,2. El resto de las terapia naturales como la vitamina E, isoflavonas de soya, melatonina no tienen efectos en el control de los síntomas.
  2. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)3: fluoxetina, sertralina, citalopram, escitalopram, paroxetina. Este último no debe utilizarse en pacientes en tratamiento con tamoxifeno hasta que no hay evidencia sólida de que no afecta la eficacia del tratamiento anti-estrogénico, como se mencionó en un artículo anterior en este portal4.
  3. Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN): venlafaxina, desvenlafaxina, mirtazapina, moclobemida y bupropion. Dentro de la IRSN los que han demostrado mayor efectividad son venlafaxina y desvenlafaxina. Los ISRS e IRSN son el tratamiento de elección en pacientes con síntomas vasomotores que tengan asociado algún trastorno del humor como depresión o ansiedad.
  4. Gabapentina: como análogo del ácido g-aminobutírico regula la actividad hipotalámica. Tiene como efecto secundario la somnolencia, por lo que se recomienda, administrarlo en las noches, en pacientes con síntomas vasomotores e insomnio.
  5. Agonistas dopaminérgicos: destaca la metildopa, usado en algún momento en pacientes hipertensas y con sintomatología climatérica, actualmente no se recomienda  por la alta incidencia de efectos secundarios que limitan la terapia a largo plazo.
  6. Agonistas adrenérgicos: se ha utilizado la clonidina, pero sus marcados efectos secundarios como hipotensión, insomnio, sequedad mucosa y depresión, limitan su indicación solo en pacientes hipertensas que toleren la medicación.

Manejo de síntomas genitourinarios: la atrofia genitourinaria es una consecuencia a mediano y largo plazo del hipoestrogenismo, afectando la actividad sexual y aumentando la incidencia de infecciones vaginales y urinarias. El tratamiento inicial se realiza con lubricantes en gel o policarbofil. Si no mejora la sintomatología se pueden utilizar estrógenos locales de baja absorción a la mínima dosis posible pues hay evidencia de que no inciden sobre la recurrencia de la enfermedad mamaria, como se comentó en un artículo de este portal5.

Manejo de la sexualidad: el 90% de las pacientes con cáncer de mama tienen algún tipo de trastorno sexual. Aunque es un tema complejo, es necesario explorarlo y mejorar las condiciones locales y de aspecto físico que pudieran incidir en el buen desempeño sexual. Es necesario referir a la paciente a un sexólogo si no mejora con las medidas iniciales.

Prevención de osteoporosis: Toda paciente que vaya a ser sometida a tratamiento con inhibidores de aromatasa, debe ser evaluada para establecer el riesgo de osteoporosis: determinación de condiciones médicas de riesgo para osteoporosis, realización de densitometría ósea basal y en controles sucesivos, además de una determinación de parathormona (PTH) y niveles de vitamina D. En pacientes en tratamiento con tamoxifeno no es necesario realizar prevención con bisfosfonatos, ya que esta droga tiene acción estrogénica a nivel óseo similar a la conocida con raloxifeno.

Las recomendaciones para toda paciente con cáncer de mama son6:

  1. Nutrición saludable y ejercicio de regular, que incluya tonificación muscular con usos de pesas ligeras.
  2. Suplemento oral de calcio (1.000 mgr/d) y de vitamina D (800-1.000 U/d).
  3. Reducir el consumo de alcohol, gaseosas y evitar el uso de tabaco.
  4. Uso de bisfosfonatos en pacientes con densitometría ósea que reporte un T score < -2 o con dos o más factores de riesgo para osteoporosis. Se recomienda ácido zoledrónico en las pacientes pre-menopáusicas y bisfosfonatos por vía oral en el caso de las pacientes post-menopáusicas que vayan a iniciar tratamiento adyuvante con inhibidores de aromatasa.

Prevención de enfermedad cardiovascular: el hipoestrogenismo en mujeres jóvenes se asocia a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. En las pacientes con antecedentes de cáncer de mama el tratamiento con quimioterapia, especialmente con antraciclinas, el riesgo es particularmente significativo. Las recomendaciones en este sentido están dirigidas al control de los factores de riesgo cardiovascular:

  1. Mantener un índice de masa corporal por debajo de 25 kg/m2.
  2. Control de lipemia y glicemia.
  3. Dieta baja en grasas y producto cárnicos
  4. Ejercicio aeróbico regular al menos 4 sesiones semanales de 40 minutos cada una.

El aumento de la supervivencia por cáncer de mama obliga a tomar en cuenta todos estos aspectos en la paciente menopáusica para garantizar una mejor calidad de vida, además de que la fuerte tendencia actual de extender el tratamiento endocrino adyuvante por 10 años, exige mejorar la adherencia al tratamiento al controlar los efectos producto del mismo. La paciente debe ser evaluada y tratada en conjunto para garantizar que la terapia oncológica haya logrado su fin último: una mayor expectativa de vida con la mejor calidad posible.

*Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción, IVIC. Centro de Especialidades de Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clinica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

      1. Drewe J et al. A systematic review of non-hormonal treatments of vasomotor symptoms in climacteric and cancer patients. Springerplus 2015;4:65.

  1. Hernandez G, Pluchino S. Maturitas 2003;44:S59.
  2. Baber RJ et al. 2016 IMS recommendations on women´s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric 2016;19(2):109.
  3. Cortiñas P. Uso de paroxetine en pacientes en tratamiento con tamoxifeno: nueva evidencia. https://intervalolibre.wordpress.com/2016/10/16/uso-de-paroxetina-en-pacientes-en-tratamiento-con-tamoxifeno-nueva-evidencia/
  4. Cortiñas P. Estrógenos locales y el rescate de la feminidad. https://intervalolibre.wordpress.com/2016/03/20/estrogenos-locales-y-el-rescate-de-la-feminidad/
  5. Trémollieres FA et al. Osteoporosis management in patients with breast cancer: EMAS position statement. Maturitas 2016. Online October 6.