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Nueva terapia para el tratamiento de las oleadas de calor

Paula Cortiñas Sardi*

La vida se expande o contrae de acuerdo a su valor.

Anais Nïn (1903-1977)

English version: New therapy for the treatment of hot flushes

Durante la transición menopáusica y los años subsiguientes, debido al hipoestrogenismo secundario por la depleción ovocitaria, se presentan en la mayoría de las pacientes una serie de síntomas que muchas veces limitan las actividades cotidianas y que requieren ser tratadas. Probablemente el síntoma más molesto son las oleadas de calor que generan, junto con la sudoración y el enrojecimiento cutáneo, un estado disfórico difícil de controlar. La terapia de reemplazo hormonal con estrógenos, y progestágenos asociados si la paciente conserva su útero, es el tratamiento más efectivo para este síntoma.

Sin embargo, la terapia de reemplazo hormonal no puede ser usada en algunos casos. Las pacientes que han padecido cáncer de mama o endometrio, tienen una contraindicación formal para el uso de estrógenos, por ser neoplasias hormonosensibles. En estas mujeres ocurre un hecho adicional: la terapia endocrina adyuvante con tamoxifeno o con inhibidores de aromatasa, así como la insuficiencia ovárica prematura posterior a la quimioterapia, en una significativa proporción de las pacientes jóvenes con cáncer de mama, agravan los síntomas de deprivación estrogénica, haciendo difícil y necesario el manejo sintomático.

Las oleadas de calor que genera el hipoestrogenismo se producen por una activación intermitente, originada a nivel hipotalámico, de los efectores de disipación de calor, que incluyen vasodilatación, sudoración y aumento de la frecuencia cardiaca, para dar lugar a una disminución de la temperatura corporal. La falta de estrógenos provoca cambios en los niveles de algunos neurotransmisores que generan un estrechamiento de la zona de termorregulación, con activación de los mecanismos de disipación térmica como respuesta a estímulos mínimos.

Recientemente se ha descrito un subgrupo de neuronas a nivel del núcleo arcuato en el hipotálamo que coexpresan receptores para estrógenos, kisspeptina, neurokinina B (NKB) y dinorfina. Estas neuronas, llamadas neuronas KNDy, tendrían un papel fundamental en la generación de las oleadas de calor mediadas por disminución de los estrógenos circulantes. Se ha observado que en las mujeres  menopáusicas, se produce una hipertrofia de estas neuronas y un aumento de la expresión de NKB y kisspeptina, que se mantienen suprimidas por la acción del estrógeno a nivel hipotalámico durante la etapa reproductiva de la mujer. Estas neuronas, se proyectan a las regiones preópticas que controlan los efectores de disipación térmica. Específicamente se ha implicado a NKB y su receptor (NK3R) en las oleadas de calor en la menopausia, pues se ha observado que la infusión de NKB en pacientes en edad reproductiva induce  este fenómeno con las mismas características que las que se producen en pacientes menopáusicas.

La medida más efectiva para las oleadas de calor es la estrógenoterapia, que ha sido sustituida, en pacientes con contraindicación para su uso, con otras terapias como inhibidores de la recaptación de serotonina, clonidina, fitoestrógenos, cimicifuga racemosa, entre otros. Estos tratamientos buscan estabilizar los neurotransmisores a nivel hipotalámico para ampliar la zona de termorregulación. La eficacia de estos tratamientos no es igual que la terapia hormonal, además de presentar en algunos casos efectos secundarios molestos, por esta razón, persiste la búsqueda del fármaco ideal que alivie los síntomas en la misma medida que los estrógenos, para poder ser usado en este subgrupo de pacientes.

Julia Prague y colaboradores, en mayo de 2017 publican en la revista The Lancet,  un estudio clínico fase 2, con una muestra distribuida de forma aleatoria, doble-ciego y controlado con placebo, que evalúa el uso de un antagonista del receptor de neurokinina (NK3R), el MLE4901, para el control de las oleadas de calor en pacientes menopáusicas. Se realizó un estudio cruzado con 40 mgr de MLE4901, dos veces al día en el grupo 1 por 4 semanas comparado con placebo en el grupo 2, seguido de un periodo de aclaramiento de 2 semanas y luego 4 semanas el grupo 1 con placebo y el grupo 2 con MLE4901. Se evaluaron 45 pacientes menopáusicas con oleadas de calor severas. El objetivo fue evaluar el número total de oleadas de calor durante las 4 semanas de tratamiento con MLE4901 o placebo. También se evaluó la severidad, la molestia o interferencia de la oleada de calor, los niveles de gonadotropinas, pulsatilidad de la hormona luteinizante y el número de oleadas de calor detectado por un monitor de conductancia de piel.

Los resultados fueron alentadores, el uso de MLE4901 redujo de forma significativa el número de oleadas de calor semanales comparado con placebo: 49,01 episodios con placebo (95% IC: 40,81-58,56) y 19,35 episodios con MLE4901 (15,99-23,42), p<0,0001, con una reducción del 45% en el número de oleadas de calor. También el tratamiento redujo la severidad, la molestia asociada y la interferencia en las actividades diarias de la sintomatología vasomotora. Para realizar una medida objetiva del efecto del tratamiento, se realizó una medición de la conductancia de la piel con un monitor de Bahr, la cual también mostró una disminución con el uso del antagonista de NK3R. El cumplimiento del tratamiento fue adecuado, a pesar de la dosificación dos veces al día, y no se reportaron eventos adversos serios asociados. Un pequeño grupo de participantes tuvo una elevación transitoria de las transaminasas, aparentemente sin significación clínica.

A pesar de que se necesitan estudios con un número mayor de pacientes y un periodo de observación más prolongado, los cuales están en curso, pareciera que este nuevo fármaco es una alternativa más para las pacientes que no puedan, o no desean, utilizar terapia de reemplazo hormonal para el tratamiento de las oleadas de calor. Además de aumentar el número de pacientes y el tiempo de observación del tratamiento, es preciso evaluar si los efectos de atenuación de las oleadas de calor se mantienen en el tiempo, pues en algunos tratamientos no hormonales, se ha descrito una disminución del efecto con el tiempo, es decir, se produce un efecto rebote por tolerancia al fármaco.  Igualmente, se requiere evaluar este tratamiento en pacientes con cáncer de mama y terapia endocrina adyuvante, especialmente, la eventual interacción medicamentosa y la mejoría de los síntomas en el tratamiento con tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa, sumado al hipoestrogenismo derivado de la insuficiencia ovárica prematura, que son importantes inductores de la inestabilidad termorreguladora. También, es importante aclarar si la elevación transitoria de las transaminasas es un efecto secundario que limite su indicación, especialmente con el uso  prolongado de MLE4901.

Es necesario esperar los resultados de los estudios en marcha con este nuevo fármaco, no obstante, se perfila como una muy interesante y novedosa opción para el tratamiento de los síntomas vasomotores de la deprivación estrogénica en pacientes con contraindicación hormonal. En muchas de las pacientes tratadas por cáncer de mama, en tratamiento endocrino adyuvante, es fundamental la adherencia al tratamiento durante diez años, por lo que el manejo de las oleadas de calor ayudará a garantizar el cumplimiento del mismo. Este nuevo fármaco podría consolidarse como una alternativa no hormonal eficaz, capaz de brindar una adecuada calidad de vida en las pacientes menopáusicas.

*Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción Humana. Coordinadora del Programa de Prevención de Cáncer de Cuello Uterino Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

  1. Rance NE et al. Modulation of body temperature and LH secretion by hypothalamic KNDY (kisspeptin, neurokinin B and Dynorphin) neurons: a novel hypothesis on the mechanism of hot flushes. Front Neuroendocrinol 2013:34(3): , doi:10.1016?yfrne.2013.07.003
  2. Prague JK et al. Neurokinin 3 receptor antagonism as a novel treatment for menopausal hot flushes: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017;389:1809

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Cáncer de endometrio y anticoncepción hormonal.

Paula Cortiñas Sardi*.

foto ACO

He escuchado lo que los hablantes estaban hablando,

la charla del principio y el fin,

pero yo no hablo del principio ni del fin.

Walt Whitman. Leaves of Grass.

 

 

English version: Endometrial cancer and hormonal contraceptives.

El cáncer de endometrio es una patología relacionada en la mayoría de los casos con un desbalance hormonal, teniendo como lesión precursora a la hiperplasia endometrial. La teoría etiopatogénica de esta neoplasia, que involucra la influencia estrogénica sin oposición de progestágenos sobre el endometrio, ha sido demostrada en otras investigaciones, destacando como pionero el estudio PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention Trial), donde se demostró que la utilización de terapia estrogénica sin el contrabalance progestacional generaba hiperplasia endometrial1. Dentro de los factores de riesgo conocidos para cáncer de endometrio destacan la obesidad, infertilidad y anovulación, condiciones relacionadas con un aumento en la producción de estrógenos y una disminución de la progesterona. La influencia estrogénica induce en el tejido glandular endometrial un aumento de la tasa de mitosis que da a lugar a una acentuada proliferación celular. Posterior a la ovulación  el progestágeno producido por el cuerpo lúteo tiene varios efectos a nivel de la célula endometrial: disminuye los receptores estrogénicos, aumenta la enzima 17bhidroxiesteroide, deshidrogenasa que inactiva al estradiol. Por otra parte  el progestágeno induce la apoptosis, diferenciación celular y el arresto del ciclo celular, compensando el efecto proliferativo del estrógeno2.

Existe durante el climaterio, por el aumento de la frecuencia de ciclos anovulatorios, un desbalance hormonal que pudiera poner en riesgo a la paciente de desarrollar una hiperplasia endometrial o cáncer de endometrio si no es tratado de forma efectiva con terapia hormonal que incluya progestágenos. Además, las pacientes con oligoamenorrea, en especial las pacientes con ovarios poliquísticos, están en riesgo de padecer esta patología debido a una menor frecuencia de producción de progestágenos en el ovario producto de la falta de ovulación.

El uso de anticonceptivos orales (ACO), por su efecto antiproliferativo a nivel endometrial, ha sido asociado con una disminución del riesgo de padecer cáncer de endometrio, como lo hemos comentado en otro artículo en este portal3. Son varios los estudios epidemiológicos que se han realizado confirmando esta asociación, sin embargo, no hay estudios con un buen nivel de evidencia donde se evalúe si este efecto se mantiene una vez que cesa el uso del medicamento y por cuánto tiempo.

En agosto de 2015, se publica en la revista Lancet Oncology un metaanálisis de 36 estudios que incluyó a 27.276 pacientes con cáncer de endometrio y 115.743 sin cáncer de endometrio en América del Norte, Europa occidental y Australasia4. De las pacientes con cáncer de endometrio, 9.459 (35%) utilizaron ACO y 45.629 (39%) de las pacientes sin cáncer de endometrio utilizaron ACO.  Tomando en cuenta a todas las pacientes, en general, el riesgo de padecer cáncer de endometrio fue significativamente menor en las pacientes que tomaron ACO alguna vez en comparación con las que nunca lo hicieron, con un RR de 0,69, es decir, una incidencia 31% menor. Además, a mayor tiempo de consumo de ACO, menor riesgo de padecer cáncer de endometrio, encontrándose una reducción de 48% (RR: 0,52) en pacientes que utilizaron ACO entre 10 y 15 años.  Un hallazgo importante, es que la reducción es mayor en mujeres en las cuales el diagnóstico de cáncer de endometrio  se realizó antes de los 60 años (28%) que en mujeres diagnosticadas después de los 60 años (21%).  En el análisis estratificado no hubo variación en la asociación con respecto al índice de masa corporal, paridad, uso de terapia de reemplazo hormonal, estatus menopáusico, hábito tabáquico, edad de la menarquia, origen étnico o consumo de alcohol. El uso más reciente de ACO se asoció con una reducción mayor del riesgo, pero el efecto protector de los ACO se mantiene por al menos 30 años. Con cada 5 años de uso hay una reducción del 24% (p < 0,0001). No se observó diferencia entre la incidencia de cáncer de endometrio y la dosis de estrógeno contenida en el anticonceptivo, por lo que aún a dosis bajas de estrógeno el efecto protector se mantuvo, probablemente asociado al progestágeno incluido en la formulación.  Los autores también encontraron que el efecto de ACO varía según el tipo histológico, siendo mayor la reducción del riesgo con el tipo I (32%) y menos con el tipo II (25%), siendo la reducción de riesgo del sarcoma mucho menor, solo un 17%; este hallazgo debe estar acorde con la etiología hormonal más relacionada con el tipo I que con los otros dos tipos histológicos. Como conclusión, los autores afirman que gracias a los anticonceptivos, desde 1965 hasta 2014 se han evitado aproximadamente 400.000 casos de cáncer de endometrio en las regiones de donde provienen las pacientes estudiadas.

Se derivan varias consideraciones de estos resultados. En primer lugar, se afianza la importancia del uso de ACO en síndrome de ovario poliquístico, no sólo para el control de manifestaciones del hiperandrogenismo o trastornos menstruales, sino para la prevención del cáncer de endometrio en este grupo de pacientes. En segundo lugar, basado en los resultados de este meta-análisis, se refuerza la ventaja del uso de ACO en mujeres perimenopáusicas sin contraindicación y que tengan necesidad de anticoncepción o trastornos menstruales por disfrutar del beneficio adicional de evitar el desarrollo de un cáncer de endometrio en periodo de mayor susceptibilidad.

Este nuevo estudio reafirma la concepción de que los ACO, además de prevenir en un 50% en cáncer de ovario, también se posicionan firmemente en la prevención del cáncer de endometrio. Su uso en pacientes muy bien seleccionadas, con riesgo para padecer esta neoplasia prevendría muchos casos de cáncer endometrial. La anticoncepción hormonal ha demostrado con el tiempo ser una terapia con muchas aplicaciones tanto terapéuticas como preventivas, siempre que sea utilizado bajo estrictos criterios de selección.

*Especialista en Ginecología y Biología de la Reproducción. Instituto de Oncología Luis Razetti, Salud Chacao y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Nueva York,  11 de septiembre de 2015.

  1. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. The writing group for the PEPI trial. JAMA 1995;273(3):199.
  2. Carlson MJ et al. Catch it before it kills: progesterone, obesity and the prevention of endometrial cancer. Discov Med 2012;14(76):215.
  3. https://intervalolibre.wordpress.com/2014/11/23/los-anticonceptivos-orales-poniendo-la-realidad-en-contexto/
  4. Collaborative Group on Epidemiological Studies on Endometrial Cancer. Endometrial Cancer and oral contraceptives: an individual participant meta-analysis of 27 276 women with endometrial cancer from 36 epidemiological studies. Lancet Oncol 2015 Http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00212-0

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Ganglio centinela en cáncer de endometrio: una breve revisión

Jorge Sánchez-Lander*

Ganglio_centinela El gallo de mi totumo 

ahuyenta con su cantío

fantasmas de sombra y luna

espantos y aparecidos.  

 

Otilio Galindez, Flor de mayo,

English version: Sentinel node in endometrial cancer

Entre 2008 y 2009 la publicación de los resultados del Estudio ASTEC y el estudio de Panici PB y cols, ha marcado en cierta forma el curso de las tendencias de la linfadenectomía en cáncer de endometrio precoz 1,2. Si bien estos estudios, especialmente el ASTEC, presentaron inconvenientes desde el punto de vista metodológico que hicieron que la evidencia derivada de la sus resultados siga  aún siendo muy polémica, hay una clara inclinación en algunos investigadores en negar el valor terapéutico de la linfadenectomía pelviana sistemática. Como bien lo afirmó Aalders y cols, en un emblemático artículo de revisión de 20073, la publicación del estudio GOG 33 en 1987 y en 1991 dividió a los especialistas en ginecología oncológica en tres grupos4,5 . El primer grupo quienes apoyaban la linfadenectomía en todas las pacientes, basados en una tradición halstediana del control de la enfermedad y en la remota posibilidad de que la presencia de ganglios pelvianos metastásicos fuese el único hallazgo para migrar a un estadio III y que la paciente recibiera tratamiento adyuvante. El segundo grupo quienes con la evidencia disponible, antes de 2009, consideraban que la linfadenectomía no ofrecía ningún beneficio en pacientes de bajo riesgo ni en pacientes con invasión profunda del miometrio y alto grado histológico a las cuales, independientemente del estado ganglionar,  cumplirían los criterios para recibir radioterapia adyuvante. El tercer grupo, una suerte de tercera vía salomónica, quienes apoyaban la linfadenectomía solo en aquellas pacientes con un riesgo estadístico significativo de presentar enfermedad ganglionar.

Entonces surgió una pregunta: ¿cómo predecir de manera fiable cuáles pacientes tendrían enfermedad ganglionar pelviana? La búsqueda de factores en el tumor primario, especialmente anatomopatológicos, que se correlacionaran adecuadamente dentro de un modelo de predicción fue el primer intento. Los resultados del estudio GOG 33, basados en la invasión miometrial y grado histológico, lograron estratificar a las pacientes en grupos de riesgo para enfermedad extrauterina y por ende para radioterapia adyuvante, fue históricamente la primera evidencia convincente en este sentido. Es necesario recordar que antes de la publicación de este estudio el tratamiento del cáncer de endometrio consistía en aplicar implantes endocavitarios uterinos y posteriormente la realización de una histerectomía con anexectomia bilateral. En otros casos se abordaba inicialmente mediante la cirugía y posteriormente radioterapia adyuvante. Con esta modalidad de tratamiento recibían radioterapia, de una forma u otra todas las pacientes con cáncer de endometrio precoz, lo que se traducía en que aproximadamente un 75% de las pacientes recibía tratamiento radiante sin ningún beneficio. El uso indiscriminado de la radioterapia adyuvante dio paso, tras conocer los datos de GOG 33, a una forma más racional de indicarla solo en pacientes con riesgo intermedio y alto. Si bien este estudio fue diseñado para hacer más precisos los criterios para radioterapia adyuvante, sus datos permitieron extrapolar en cierta forma los mismos factores anatomopatológicos en idear un modelo de predicción de enfermedad ganglionar.

En 2004 la publicación de una interesante experiencia en la Clínica Mayo mediante el uso de criterios en la toma de decisiones para linfadenectomía fue un hecho relevante y es digna de mencionar. Mariani A y cols establecieron que la linfadenectomía debía ser omitida, dado el bajo riesgo de enfermedad ganglionar, en pacientes sin enfermedad extrauterina con los siguientes criterios en el corte congelado 6:

  • Tumores con tipo histológico endometriode (grado 1 o 2), con invasión menor o igual a 50% y tumor con diámetro menor o igual a 2 cms o
  • Tumor con tipo endometriode, sin invasión miometrial independientemente del diámetro tumoral máximo.

En este subgrupo de pacientes que cumplían estos criterios, ninguna presentó enfermedad ganglionar en la evaluación final de las piezas de linfadenectomía, y en el seguimiento, la supervivencia enfermedad-específica a los 5 años fue de 100%. Así mismo la omisión de la linfadenectomía, basada en esta metodología, permitió la disminución de la morbilidad postoperatoria en pacientes obesas y con resistencia periférica a insulina, comorbilidad frecuentemente asociada a los tipos endometriodes G1 y G2. Sin embargo, los autores de este estudio reconocen que esta experiencia institucional probablemente no sea fácil de reproducir de forma amplia en centros de menor volumen de pacientes.

El segundo aspecto en la búsqueda de un sistema de predicción fue la biopsia del ganglio centinela (BGC). El aprendizaje derivado de esta metodología en cáncer de mama, vulva y melanoma maligno entre finales de la década de 1980 y mediados de la década de 1990, permitió extrapolar esta posibilidad. Sin embargo esta propuesta ha tardado en encajar adecuadamente en cáncer de endometrio por múltiples obstáculos para su validación como metodología estándar. En primer lugar las características anatómicas del drenaje linfático uterino con un doble sistema colector miometrial, uno por encima de la línea ístmica que drena en los ganglios pre-aórticos y otro por debajo de la línea ístmica, con drenaje a los ganglios pelvianos, hace que la capacidad de predecir la localización del ganglio centinela sea más compleja. En segundo lugar la determinación del sitio de inyección del radiocoloide y colorante vital ha sido uno de los temas más polémicos. La gran variación en el sitio y técnica de la inyección en la fase inicial de la exploración de la BGC se caracterizó por una especie de Torre de Babel donde cada serie usaba sitios de inyección disímiles como cuello uterino, a nivel de la subserosa uterina y peritumoral a través de abordaje histeroscópico. Este fenómeno está claramente expresado en el metanálisis de Kang y cols 7 en donde las tasas de identificación fueron muy variables según el punto de inyección. Basado en esta tendencia en 2009 en el Instituto de Oncología Luis Razetti se realizó la primera experiencia en Venezuela, y una de las primeras de Suramérica, con esta nueva metodología utilizando el cuello uterino como sitio de inyección8.

En el ínterin se empezó a reconocer que el método de inyección en la subserosa fúndica se relacionaba con la identificación de centinelas en la región para-aórtica y una baja identificación y sensibilidad en los ganglios pelvianos. Por su parte la inyección por vía histeroscópica ha caído progresivamente en desuso de forma rápida en vista de ser el sitio de inyección con menor tasa de identificación y a través de una metodología que requiere un procedimiento adicional. Para 2008 una eficiente propuesta del Memorial Sloan Kettering Cancer Cancer (MSKCC) de Nueva York, acogida en 2012 por la influyente National Cancer Comprehensive Network, genera una metodología uniforme que viene a resolver el sesgo de variabilidad entre las series publicadas 9,10. Este algoritmo basado en la inyección cervical solo de colorante vital en puntos específicos, con la descripción detallada de la técnica de la inyección, ha permitido renovar el interés de la BGC en cáncer de endometrio, cuya experiencia comienza a acumularse para, con toda seguridad, mostrar sus resultados a mediano plazo.

Por otra parte el esfuerzo de la escuela francesa expresado principalmente en el estudio multicéntrico SentiEndo en cáncer de endometrio precoz cuyo primer reporte se publicó en 2011 11, ha mostrado sus resultados más recientes en enero de 2015 12. Este estudio el cual utilizó la inyección del radiocoloide y del azul patente a nivel cervical, con una técnica muy similar a la propuesta del MSKCC, utiliza además un estricto protocolo para el procesamiento histológico e inmunohistoquímico de la BGC 13. En este estudio se especificaron de forma estricta los criterios para indicar radioterapia y/o quimioterapia adyuvante entre los grupos de bajo riesgo, intermedio y alto. Así mismo ha consolidado la evidencia de que el uso de la inmunohistoquímica mejoró de forma notoria la sensibilidad de la BGC. De las 111 pacientes con uno o más ganglios centinela identificados, 16 tenían metástasis en el ganglio centinela y 12 pacientes fueron referidas a tratamiento adyuvante por este hallazgo. Es necesario destacar que en 9 de ellas (56,5%) ese hallazgo fue exclusivamente gracias a la inmunohistoquímica. Un hallazgo resaltante es que de las 11 pacientes con ganglios centinelas identificados no hubo diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia libre de recurrencia entre las pacientes con metástasis en el ganglio centinela y en aquellas sin metástasis (p=0,5);  es decir que las pacientes con ganglio centinela metastásico que recibieron tratamiento adyuvante tuvieron una supervivencia similar al grupo con centinela negativo, probablemente debido a la indicación más exacta de esta terapia. Un influyente estudio, con un nivel de evidencia limitado, pero que debe revisarse con mucho detenimiento.

En los actuales momentos con el uso de la BGC la oncología ha ido superando una etapa evolutiva caracterizada por linfadenectomías realizadas en todos los casos, independientemente del tamaño tumoral y otros factores determinantes. Esto originó, por ejemplo, que en tumores malignos precoces de mama y vulva cerca del 80% de las linfadenectomías no se identificaba ninguna metástasis ganglionar. Utilizando los datos del Senti-Endo solo se registraron metástasis ganglionares en 16 de 125 pacientes estudiadas, es decir que en 87,2% de los casos la linfadenectomía fue  innecesaria. En este escenario, sin duda, este procedimiento había sido no solo inútil sino frecuentemente seguido de secuelas que impactarían de forma importante y permanente la calidad de vida de las pacientes.

Generalizar sigue siendo una forma frecuente de equivocarnos y en cierta manera se ha reconocido que la linfadenectomía sistemática en lesiones tempranas fue una propuesta muy lógica en otros tiempos pero hoy, gracias a la BGC, ha dejado de serlo. En la medida que la BGC nos permita conocer de forma certera el estado de una cuenca ganglionar, determinar cuántos centinelas metastásicos debe haber para realizar una linfadenectomía y que esta información permita indicar con mayor exactitud un tratamiento adyuvante, se habrá dado un importante paso en lograr la tan ansiada precisión. En cáncer de endometrio habrá que esperar que la evidencia que se está conformando desde 2012, gracias a la propuesta de inyección cervical estandarizada y al uso de la inmunohistoquímica, nos muestre la vía más segura.

*Servicio de Ginecología Oncológica, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clinica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

  1. ASTEC study group, Kitchener H, Swart AM, Qian Q, Amos C, Parmar MK. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomised study. Lancet 2009;373:125–36.
  2. Panici PB, Basile S, Maneschi F, Alberto Lissoni A, Signorelli M, Scambia G, et al. Systematic pelvic lymphadenectomy vs. no lymphadenectomy in early-stage endometrial carcinoma: randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2008;100: 1707–16.
  3. Aalders JG, Thomas T. Endometrial cancer—Revisiting the importance of pelvic and para aortic lymph nodes. Gynecol Oncol 2007; 104: 222–31
  4. Creasman WT, Morrow CP, Bundy BN, et al. Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer 1987;60:2035–41
  5. Morrow CP, Bundy BN, Kurman RJ, et al. Relationship between surgical–pathological risk factors and outcome in clinical stage I and II carcinoma of the endometrium: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1991;40:55–65.
  6. Mariani A et al. Prospective assessment of lymphatic dissemination in endometrial cancer: A paradigm shift in surgical staging Gynecol Oncol ;109(1) : 11 – 8.
  7. Kang S, Yoo HJ, Hwang JH, LimM-C, Seo S-S, Park S-Y. Sentinel lymph node biopsy in endometrial cancer: meta-analysis of 26 studies. Gynecol Oncol 2011;123:522–7.
  8. Zénzola V, González C, Sánchez-Lander J, Contreras I, Medina F, Castillo J et al. Uso del ganglio centinela con azul patente y radiofármaco en cáncer de endometrio. Rev Venez Oncol 2009;21(1):3-10. Ganglio centinela y endometrio IOLR 2009
  9. Abu-Rustum NR, Khoury-Collado F, Gemignani ML. Techniques of sentinel lymph node identification for early-stage cervical and uterine cancer. Gynecol Oncol 2008;111:S44–50.
  10. Barlin JN, Khoury-Collado F, Kim CH, et al. The importance of applying a sentinel lymph node mapping algorithm in endometrial cancer staging: beyond removal of blue nodes. Gynecol Oncol 2012;125:531–535
  11. Ballester M, Dubernard G, Lécuru F, Heitz D, Mathevet P, Marret H, et al. Detection rate and diagnostic accuracy of sentinel-node biopsy in early stage endometrial cancer: a prospective multicentre study (SENTI-ENDO). Lancet Oncol 2011;12:469–76.
  12. Daraï E et al. Sentinel node biopsy for the management of early stage endometrial cancer: Long –term results of the SENTI-ENDO study. Gynecol Oncol 2015;136:54-9.
  13. Delpech Y, Cortez A, Coutant C, et al. The sentinel node concept in endometrial cancer: histopathologic validation by serial section and immunohistochemistry. Ann Oncol 2007; 18: 1799–803.

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Pensamiento evolutivo de la Terapia de Reemplazo Hormonal en Menopausia

Indira Centeno Maldonado*

“La opinión es algo movible,

más la verdad sobrevive al sol,

si no podemos poseer ambas

poseamos la más vieja”.

Emily Dickinson

TRH esquema

English versión: Evolutionary thinking in HRT

En los años 90, la  terapia de reemplazo hormonal (TRH), era considerada una  terapia integral  “tratamiento para la Menopausia y más allá…” sin embargo, la realización de investigaciones clínicas como el HERS, el PEPI y el WHI, dan inicio a una polémica sobre el riesgo potencial de cáncer de mama y trombosis venosa, imponiendo este riesgo por encima de beneficios a otros órganos y sistemas. De igual manera, aparecen determinantes de peso en el uso de TRH de largo plazo en salud cardiovascular.  Se plantean como beneficios secundarios en mujeres usuarías de TRH: menor incidencia de accidentes cerebro-vasculares (ACV) y demencia, menor y  mejor distribución de grasa corporal, menor incidencia de cataratas, mejor dentición y mejor calidad de vida.

A la luz del año 2013, la TRH continúa en uso clínico pero persisten cuestionamientos  en cuanto a sus riesgos y los beneficios para la prevención de enfermedades crónicas. A pesar de estar originalmente prescrita para tratar los síntomas vasomotores, la TRH había sido cada vez más percibida como una manera de prevenir muchas condiciones crónicas del envejecimiento, incluyendo las cardiopatías coronarias y la discapacidad cognitiva. Los ensayos de la Iniciativa de Salud de la Mujer (Women Health Initiative-WHI) fueron diseñados para determinar los beneficios y los riesgos de la TRH, específicamente, estrógenos equinos conjugados (EEC) solos o en combinación con acetato de medroxiprogesterona (AMP), cuando se administra para la prevención de la enfermedad crónica, en las mujeres post-menopaúsicas, predominantemente saludables.

Dentro de este contexto,  se concibieron los ensayos de WHI. Las mujeres sin histerectomía recibieron EEC (dosis: 0.625mg/d) más AMP(dosis: 2.5 mg/d) (n= 8506) o placebo (n=8102). Las mujeres con histerectomía previa recibieron EEC solamente (0.625 mg/d) (n=5310) o placebo (n=5429). La intervención duró una media de 5.6 años en el ensayo de EEC + AMP y 7.2 años en el ensayo de EEC solo  con 13 años de seguimiento, hasta el 30 de septiembre de 2010.

Se publica en la revista JAMA de octubre de 20131, una actualización que plantea un panorama integral de los hallazgos de las fases de intervención y postintervención prolongada de los ensayos con EEC+AMP y de EEC solo del WHI, representando 13 años de seguimiento acumulado. Los hallazgos claves incluyen las diferencias en el perfil de riesgo/beneficio de EEC con AMP comparado con EEC sólo, y el papel de la edad, del tiempo desde el inicio de la menopausia y otros factores que modifican los efectos de la TRH en algunos resultados.

En general, los riesgos de la TRH con EEC+AMP durante la fase de intervención sobrepasan los beneficios. Durante la fase de intervención con EEC + AMP, el número de casos de cardiopatías coronarias (EC) fue de 196 con los EEC más AMP vs 159 con el placebo (OR: 1.18; 95% CI, 0.95-1.45) y 206 vs 155, respectivamente, para cáncer de mama invasivo (OR: 1.24; 95% CI, 1.01-1.53). La mayoría de los riesgos y beneficios de EEC con AMP se disiparon en la post-intervención; sin embargo, los eventos de enfermedad cardiovascular permanecieron elevados de forma no significativa, surgió una reducción del cáncer del endometrio, las fracturas de cadera se mantuvieron reducidas y los cocientes de riesgo del cáncer de mama permanecieron sobre la unidad (HR: 1,28).

Entre las mujeres con histerectomía previa, los beneficios y riesgos de la terapia con EEC solos, durante la fase de intervención fueron más balanceados, con riesgos aumentados de ACV y trombosis venosa, el riesgo de fracturas de cadera y totales reducido, y una reducción no significativa en el cáncer de mama invasivo. Se evidenció un descenso significativo post intervención del cáncer de mama en las mujeres a las que se les administraba EEC solamente, pero la mayoría de los demás resultados fueron neutrales. Por ende, los hallazgos de cáncer de mama fueron divergentes entre los dos ensayos, y para los resultados de cáncer y enfermedades cardiovasculares, los efectos tendieron a ser más adversos para EEC con AMP que para EEC solos.

Los efectos de la TRH en los resultados clínicos estuvieron influenciados en algunos casos por la edad o el tiempo transcurrido desde el comienzo de la menopausia. Con EEC solos, durante la fase de intervención, los resultados fueron más favorables para las mujeres más jóvenes que para las de mayor edad, en mortalidad general, infarto de miocardio (IM), muerte como consecuencia de cáncer y en el índice global. Ambos regímenes, sin embargo, fueron asociados con riesgo incrementado de ACV, trombosis venosas, litiasis vesicula e incontinencia urinaria, sin diferencias claras por edad.   Con EEC más AMP, el cáncer de mama invasivo fue un efecto adverso adicional y, a pesar de que el riesgo de IM varió por el tiempo transcurrido desde el inicio de la menopausia, los riesgos generales sopesaron los beneficios en todos los grupos por edad.

La influencia potencial de la edad o del tiempo transcurrido desde el inicio de la menopausia sobre la relación entre la TRH y la enfermedad vascular ha recibido considerable atención.  Se ha postulado que el estrógeno puede frenar las etapas incipientes de arterioesclerosis y tener efectos endoteliales favorables en las mujeres con inicio reciente de la menopausia, pero tiene efectos adversos y desestabilizadores en las lesiones de arterioesclerosis avanzadas. En general, los hallazgos de WHI sugieren que la TRH tiene un efecto perjudicial en el riesgo de EC entre las mujeres de mayor edad, mientras que los resultados en las mujeres más jóvenes no son concluyentes. Sin embargo,  menos riesgos absolutos de eventos adversos con TRH en las mujeres más jóvenes conllevan a riesgos atribuibles menores en estos grupos de edad. El hecho de que la TRH tenga un efecto particularmente adverso en el riesgo coronario en las mujeres de mayor edad con síntomas vasomotores permanece confuso. Estos síntomas se han asociado a riesgos coronarios más elevados en algunos informes y han sido relacionados anteriormente con resultados adversos con TRH entre mujeres con EC prevalente.  Debido al reducido tamaño en estos sub-grupos en el WHI y demás estudios, sin embargo, se requiere mayor investigación.

El tratamiento con EEC más AMP incrementó la incidencia del cáncer de mama y los casos de cáncer fueron diagnosticados en fases más avanzadas, reflejando probablemente retraso en el diagnostico debido a la interferencia  con la detección mamográfica o diagnóstico no adecuado en el momento de iniciar la TRH.  A pesar de que se observó un incremento residual en el riesgo de cáncer de mama post intervención con EEC más AMP, los análisis demostraron reducciones año a año del riesgo luego de cesar la TRH. En contraste, la significativa reducción en cáncer de mama observada con EEC solamente fue inesperada y difiere de los resultados de muchos estudios observacionales.  A pesar de que el uso de la mamografía diferencial en aquellas con uso de TRH comparadas con aquellas sin uso de TRH en los estudios observacionales puede explicar algunas de las diferencias, los hallazgos contradictorios de EEC sólo, comparados con los de EEC con AMP en los puntos aleatorizados de los ensayos apunta a una influencia determinante de la progestina en el epitelio de la mama.

Se diagnosticaron menos casos de cáncer colo-rectal durante la fase de intervención de EEC con AMP pero los casos de cáncer fueron diagnosticados en fases más avanzadas; el tratamiento de EEC con AMP redujo el riesgo de cáncer de endometrio, sin embargo, ambos regímenes de TRH pueden aumentar el riesgo de cáncer de ovario.  Es importante destacar, que ninguno de los regímenes influyó en la incidencia total de cáncer ni en la mortalidad total de cáncer.

Tanto el EEC con AMP como el EEC solos, redujeron el riesgo de diabetes durante la fase de intervención, que es cuando también se documentaron mejoras en los niveles de glucosa y de insulina medidos; sin embargo, las reducciones de riesgo se disiparon en la post-intervención. Ambos regímenes aumentaron los riesgos de trombosis venosas y de litiasis vesicular. Entre las participantes de 65 o más años de edad, la terapia hormonal incrementó el riesgo de demencia probable, con los resultados de EEC con AMP más adversos que los de EEC sólo.  Las mujeres entre 50 y 54 años con síntomas vasomotores moderados a severos en la línea de base experimentaron reducciones de los síntomas con la TRH y, en general, las mujeres experimentaron menos alteraciones del sueño y dolor articular, a pesar de que la incidencia de artritis reumatoide no se redujo. En general, los resultados de los síntomas reportados por las propias pacientes con ambas intervenciones fueron mezclados y se observaron pocos beneficios de calidad de vida adicionales.

En este nuevo análisis se concluye que la TRH tiene un patrón complejo de riesgos y beneficios, aunque las hormonas utilizadas, EEC y AMP, no son actualmente la terapia estándar. Los hallazgos de la intervención y del seguimiento prolongado post-intervención de los 2 ensayos de WHI no apoyan el uso de TRH para la prevención de la enfermedad crónica, a pesar de ser apropiada para el manejo de síntomas en algunas mujeres. Por lo que, siguiendo con el manejo conceptual del pensamiento evolutivo de la TRH, a la luz del 2013, podríamos plantear:

  • No hay indicación del uso de TRH en la menopausia para el manejo o prevención de trastornos cognitivos.
  • No hay indicación para protección cardiovascular, a pesar de la hipótesis planteada de que el tratamiento hormonal de inicio temprano pudiera ser protector.
  • La TRH no es un tratamiento antienvejecimiento.
  • La TRH no es un tratamiento para control de sobrepeso.

Se necesitan nuevas investigaciones utilizando drogas con perfiles distintos para evaluar los efectos específicos de otras opciones y el estudio KEEPS (The Kronos Early Estrogen Prevention Study), nos dará mucha información al respecto.  La indicación actual  de la TRH es el control de síntomas, por corto tiempo, esto nos lleva a considerar que no debemos prescribir hormonas como un agente preventivo en mujeres menopáusicas.

  • Ginecólogo, MSc en Biología de la Reproducción Humana, Servicio de Ginecología del Hospital Universitario de Caracas y Clínica El Ávila, Caracas, Venezuela.
  1. Manson JE et al. Menopausal Hormone Therapy and health outcomes during the interventions and extended poststopping phases of the Women´s Health Initiative Randomized Trials. JAMA 2013:310(13):1353.

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Entre música, fútbol y ginecología oncológica

Jorge Sánchez-Lander *

beatles

“You may say I’m a dreamer but I’m not the only one I hope someday you’ll join us and the world as one”

John Lennon, Imagine

English versión: Between music, soccer and gynecologic oncology

El Congreso de la European Society of Gynecological Oncology celebrado a  mediados de octubre de 2013 en la ciudad portuaria de Liverpool, Reino Unido ha sido una formidable demostración del trabajo de las principales escuelas europeas de ginecología oncológica. Como ciudad , Liverpool tiene un patrón muy característico al de ciudades que han sido importantes puertos de mar por varios siglos. Una parte mantiene  el aspecto de aburrida ciudad industrial y la otra, hacia las bajas colinas cercanas, una agradable urbe que año tras año se humaniza convirtiendo oscuros callejones en luminosos paseos peatonales llenos de alegres tabernas, tiendas y especialmente de gente que hace la apuesta que mantiene viva a toda ciudad: compartir el espacio común en forma  civilizada creando esa certeza de ciudadanía, de pertenencia en sus habitantes y de cercanía en sus visitantes. En cuatro intensos días el moderno centro de convenciones Echo Arena Liverpool se llenó de especialistas de todas partes del mundo. El cartel de conferencistas y el diseño de las actividades fue impecable.

En cuanto a las tendencias que se pudieron observar destaca, en cáncer de cuello uterino,  la experiencia en el manejo preservador de fertilidad en los estadios precoces (estadio IB1 menor de 2 cms), el uso del ganglio centinela y una especie de renacimiento de la idea, con nuevos esquemas, del tratamiento con quimioterapia neoadyuvante más cirugía en los estadios IIB. Así mismo la vedette quirúrgica, la cirugía laparoscópica asistida por robótica, fue uno de los ejes principales del programa.

En cuanto a cáncer de ovario avanzado, uno de los tópicos más resaltantes fue la presentación preliminar del estudio GOG 262 (1), de tratamiento adyuvante con el esquema de dosis densa con paclitaxel semanal, presentado por John K. Chan de la UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center. Este estudio, contraparte americana del protocolo JGOG 3016  (2), comunicó en el análisis global, que la supervivencia libre de progresión  (SLP) no se incrementa en comparación con el esquema convencional de carboplatino-paclitaxel. Sin embargo en el análisis estratificado, la SLP aumentó 4 meses en el grupo que optó por no recibir bevacizumab. La presentación mostró una buena tolerancia al nuevo esquema, asociándose con una mayor incidencia de anemia y neuropatías sensoriales pero con menos neutropenia. En cuanto a la supervivencia global: is not yet mature.  Se apreció mucha actividad en la pesquisa y en diagnóstico precoz del cáncer de ovario, especialmente en la escuela británica, pero podemos decir que la idea general es esperar los resultados finales del UKCTOCS en 2015.

En cuanto a cáncer de endometrio, un tema bastante movido. Los principales tópicos: el beneficio de la quimioterapia adyuvante en los tumores de alto grado, la fuerte tendencia de convertir el abordaje laparoscópico en conducta estándar en el cáncer endometrial precoz. Sin embargo, aun con una tasa alta de reconversión (29%) a laparotomía, especialmente en pacientes ancianas, con morbilidades asociadas  y con índice de masa corporal elevado tratadas por equipos con poca experiencia comparado con apenas 1% en centros especializados. Paralelamente, interesantes propuestas para manejo preservador de fertilidad con resecciones histeroscópicas y terapia con progestágenos en lesiones focales y superficiales, en pacientes con deseos de descendencia. También se percibió mucha actividad en evaluación genética de las pacientes con cáncer de endometrio y sospecha de Síndrome de Lynch, como forma de prevención primaria de otras neoplasias asociadas en la paciente y en sus familiares.

La cenicienta de todo evento ginecológico oncológico: el cáncer de vulva, contó con una magnífica conferencia de actualización de Ate van der Zee del University Medical Center Groningen, Paises Bajos, uno de los principales especialistas en el mundo sobre ganglio centinela. En ese mismo segmento, la magistral conferencia de Nadja Dornhöfer del Women’s and Children’s Centre de la Universidad de Leipzig, Alemania sobre Reconstrucción vulvovaginal en el tratamiento de la enfermedad neoplásica, presentó datos técnico-quirúrgicos y estadísticos sobre los amplios beneficios de la reconstrucción inmediata con el fin de evitar las severas secuelas postquirúrgicas y su indiscutible beneficio en la calidad de vida. (3)

En cuanto a las Sesiones Especiales, las sesiones de la Asian Pacific Society , Societá Italiana di Oncología Ginecologica y de la Sociedad Española de Ginecología Oncológica con programas que, especialmente dedicados a tópicos muy puntuales como linfadenectomía  y abordaje quirúrgico, resultó de mucho interés. Pero una de las sesiones más innovadoras y refrescantes fue la Sesión de Residentes (Fellow’Workshop) sobre Técnicas Imaginológicas e Interpretación en Ginecología Oncológica  la cual organizan  los cursantes de los programas de especialización del país sede. En esta sesión, de poco más de tres horas, con cuatro clases magistrales sobre ultrasonido y TAC, destacó la clase de  Daniela Fischerová del Gynecological Oncology Centre, Charles University de Praga, en la cual mostró el impresionante beneficio y posibilidades de aplicaciones del ultrasonido abdominal en la evaluación de las pacientes con enfermedades neoplásicas ginecológicas. Sería importante considerar en nuestros congresos incluir sesiones organizadas por los residentes.

En cuanto a las actividades satélites de los laboratorios y en la exposición, pudimos percibir un altísimo nivel científico en las presentaciones. Destacó el Simposio de Surgical Intuitive y de la estrella mecánica del congreso: el robot DaVinci. La disposición de un simulador y de un robot para ser usado por los asistentes, en todo el centro de la exposición, fue la nota lúdica para muchos de los cirujanos asistentes. Percatarse de que durante  ciertos momentos a primera hora de la mañana o a última hora de la tarde el robot estaba totalmente solo fue uno de los descubrimientos más importantes. Soltar el maletín, convertirse en un cyborg y sentarse a trabajar desde su consola, sin nadie alrededor esperando  turno, no tiene precio. Así mismo el simposio Construyendo perspectivas a través de la experiencia con Avastin en el tratamiento del cáncer de ovario de Roche con la excelente coordinación de Andreas Du Bois, Cáncer de Ovario recurrente de MSD y Citorreducción en cáncer de ovario: mejorando la cirugía, minimizando la morbilidad de PlasmaJet con conferencias de Ignace Vergote, entre otros, mostró una actividad científica de primera, a la hora del almuerzo, imposible de perderse.

A pesar de que en el Reino Unido es más sensato sacar a pasear el paraguas que creer que no lloverá,  disfrutamos unas pocas horas, con muy poca lluvia por suerte,  de Liverpool y de la vecina Manchester. La bien compacta y agradable pandilla de venezolanos, a quienes dedico este relato, nos dispusimos a hacer un recorrido fugaz por sus calles, a escuchar buena música en vivo y a beber una fría pinta de cerveza en la legendaria The Cavern, especie de refugio antiaéreo lleno de gente y de mucho ánimo y nostalgia, dónde se fue gestando el embrión de una de las propuestas musicales más importantes del siglo XX, The Beatles. Y para cerrar, como era de esperarse, la última noche convertida en jornada de fútbol. Asistir al juego de la Champions League entre el Manchester United y la Real Sociedad  compartiendo con 76.000 espectadores en el Old Trafford,  fue la mejor excusa para trasnocharse despreocupadamente antes de tomar,  como zombies, el madrugador e impaciente vuelo de regreso a Caracas.

*Servicio de Ginecología Oncológica del Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

1) Estudio GOG 262: Paclitaxel and Carboplatin With or Without Bevacizumab in Treating Patients With Stage II, Stage III, or Stage IV Ovarian Epithelial Cancer, Primary Peritoneal Cancer, or Fallopian Tube Cancer .Clinical Trials NCT01167712 (en curso)

2) Noriyuki Katsumata, Makoto Yasuda, Seiji Isonishi, Hirofumi Michimae, Eizo Kimura, Daisuke Aoki et al. Long-term follow-up of a randomized trial comparing conventional paclitaxel and carboplatin with dose-dense weekly paclitaxel and carboplatin in women with advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer: JGOG 3016 trial.  Lancet Oncol 2013; 14: 1020–26

3) Höckel M, Dörnhofer N. Vulvovaginal reconstruction for neoplastic disease.  Lancet Oncol 2008;9:559-68.

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Linfadenectomía en cáncer de endometrio y estudio ASTEC: la evidencia fallida

Jorge Sánchez Lander*

“Cuando busque la circunferencia de su esfericidad,  dirá que se halla elevada a su infinito, puesto que aquello que carece de dimensión es indeterminado, como lo fue el inicio de la creación ”.

 El libro de los veinticuatro filósofos, segunda mitad de siglo XII. Biblioteca Medieval, Siruela, 2000

English version:  Lymphadenectomy in endometrial cancer and the ASTEC study

La linfadenectomía en cáncer de endometrio surge como una necesidad real a partir de la clasificación FIGO de 1988 y  se hizo aún más imperativa  posterior a la modificación de 2009, cuando la categoría IIIC, se subdividió en estadio IIIC1 para aquellas pacientes con ganglios pelvianos positivos y en estadio IIIC2, para aquellas pacientes con metástasis en los ganglios para-aórticos.  A pesar de la necesidad de  descartar la presencia de enfermedad ganglionar, la linfadenectomía en esta patología siempre ha presentado una serie de obstáculos que han limitado su aceptación y uso de forma más difundida.  Si bien, el cáncer de endometrio se presenta como una enfermedad limitada al útero en el 75% de los casos, es también frecuente la relación de esta  condición con patologías asociadas, como obesidad mórbida, hipertensión arterial y diabetes mellitus, que si bien no son contraindicaciones formales para realizar una linfadenectomía, la hacen más  laboriosa, no exenta de complicaciones, percibiéndose cierta tendencia a dejar de realizarse, especialmente en centros de atención no especializada.

Los resultados del estudio multicéntrico más importante sobre este tópico el ASTEC  (A Study in the Treatment of Endometrial Cancer) publicado en 2009 mostraron que no existe evidencia que apoye que la linfadenectomía pelviana tenga un valor terapéutico comprobado (1). Después de su lectura destaca, además de los resultados,  el elocuente párrafo final que expresa  lo siguiente:

“En conclusión, este gran ensayo aleatorio sugiere que,  a no ser que la estadificación quirúrgica afecte directamente la indicación de tratamiento adyuvante, la linfadenectomía pelviana sistemática de rutina no se puede recomendar en pacientes con estadio I sometidas a cirugía   fuera de ensayos clínicos.”  

En este párrafo se presiente de forma casi premonitoria lo que ocurrió posteriormente. El estudio clínico de mayor envergadura destinado a probar el verdadero valor de la linfadenectomía pelviana en pacientes con cáncer de endometrio estadio I, independientemente del uso de radioterapia, que incluyó a 1408 pacientes tratadas en el Reino Unido, Suráfrica, Polonia y Nueva Zelandia, con un diseño impecable y con un formidable apoyo financiero, zozobraba poco después de su publicación, tal y como ocurrió con el Titanic. La implacable crítica sobre las múltiples fallas como fue la falta de apego al protocolo establecido para cada brazo, bajo número de ganglios extirpados y hasta inconformidad desde el punto de vista ético hizo que este prometedor y esperado estudio fuese prácticamente desestimado, si no ignorado. El gran estudio ASTEC no pudo demostrar de forma  convincente que la linfadenectomía no aportaba ningún beneficio a la supervivencia , sino algo más preocupante,  por  defectos en su desempeño fue incapaz de demostrar nada. Sin desmerecer el esfuerzo  hecho por sus autores, el ASTEC se esfumaba como evidencia sencillamente porque lo que reportó se basaba en “data blanda”. De hecho las pautas de tratamiento de la National Cancer Comprehensive Network (NCCN) desde 2010 a 2013, no se modificaron en absoluto tras la publicación de este estudio en enero de 2009. En la mención sobre el mismo en la discusión de las guías de la NCCN de 2013 sostienen textualmente lo siguiente (2):

 “Datos recientes han cuestionado el uso de la linfadenectomía pelviana de rutina en el cáncer de endometrio precoz, sin embargo estos datos son discordantes y no reflejan la práctica rutinaria en Norteamérica. Dos estudios de diseño aleatorio realizados en Europa han reportado que la linfadenectomía pelviana no mejora el resultado en el tratamiento; sin embargo este procedimiento logró identificar a las pacientes con enfermedad nodal (1,3). Para evitar la sobre-estimación de estos resultados es necesario resaltar las limitaciones de estos ensayos en cuanto a la selección de las pacientes, extensión de la disección linfática y la estandarización del tratamiento postoperatorio.  Otros aspectos a considerar de estos estudios son la falta de una revisión patológica central, la participación de cirujanos no sub-especializados y la falta de fortaleza estadística.”

 Para la fecha se desconoce si existe algún estudio en marcha de las dimensiones del ASTEC que vuelva a abordar este dilema. La linfadenectomía sistemática en estadios precoces, como todo  acto quirúrgico aplicado de forma indiscriminada, resulta la mayoría de las veces un procedimiento  innecesario y con una tasa complicaciones que pudieran eventualmente afectar la evolución postoperatoria de la paciente y su calidad de vida.

La utilización de la biopsia del ganglio centinela, que tiene como objetivo la selección adecuada de los pacientes a ser sometidos a una linfadenectomía,  en los estudios en cáncer de endometrio desafortunadamente no han dado una respuesta satisfactoria, debido a que los resultados siguen siendo controversiales, entre otras muchas razones, por la baja reproducibilidad y falta de estandarización de su métodos particularmente en lo referente al sitio de la inyección del colorante vital y del radiotrazador.

La  respuesta pudiera estar también en la evaluación detallada de datos ya existentes, una herramienta accesible, confiable y más económica que embarcarse en un costoso estudio multicéntrico y de diseño aleatorio. Esto probablemente lo han entendido en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) de Nueva York con su reciente publicación en The Lancet Oncology:  Classification and regresión tree (CART) analysis of endometrial carcinoma: seeing the forest for the trees (5).  En el análisis univariado el número total de ganglios removidos  (pelvianos y para-aórticos) se relacionó con una mejor supervivencia global (P< 0,001). Pero al analizar el impacto de la linfadenectomía para-aórtica de forma aislada en la supervivencia global, no se registró diferencia estadísticamente significativa en la comparación con aquellas pacientes a las cuales se les realizó sólo linfadenectomía pelviana. Dentro de las limitaciones de este estudio, los autores reconocen una baja tasa de ganglios para-aórticos resecados (en promedio 5 ganglios) en comparación con el emblemático estudio retrospectivo japonés SEPAL que  demostró los importantes beneficios en la supervivencia global de la linfadenectomía y  que comunicó una media de 59 y 23 ganglios pelvianos y para-aórticos  resecados, respectivamente.

Finalmente,  es prudente reconocer que la linfadenectomía pelviana en el tratamiento del cáncer de endometrio se mantiene como parte del tratamiento estándar a pesar de que el beneficio en términos de supervivencia no ha sido demostrado y que presenta, indudablemente, una mayor tasa de complicaciones,  convirtiéndose quizás en uno de los  más resistentes reductos del paradigma mecanicista de Halsted.  Paradigma profundamente arraigado y que solo podrá ser superado mediante una evidencia sólida que tardará en llegar. Mientras tanto la invitación que subyace en el estudio del MSKCC es a mantenerse enfocados no sólo en los detalles sino evaluar la evidencia con que contamos de forma panorámica, como bien dice su título: a seguir viendo el bosque en lugar de los árboles.

*Servicio de Ginecología Oncológica, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

1)      ASTEC study group, Kitchener H, Swart AM, Qian Q, Amos C, Parmar MK. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomised study. Lancet 2009;373:125–36.

2)      www.nccn.org

3)      Benedetti Panici P, Basile S, Maneschi F, Alberto Lissoni A, Signorelli M, Scambia G, et al. Systematic pelvic lymphadenectomy vs. no lymphadenectomy in early-stage endometrial carcinoma: randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2008;100: 1707–16.

4)      Todo Y, Kato H, Kaneuchi M, Watari H, Takeda M, Sakuragi N. Survival effect of para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer (SEPAL study): a retrospective cohort analysis. Lancet 2010;375:1165–72

5)      Barlin JN, Zhou Q,  . St. Clair CM,   Iasonos A,   Soslow RA et al. Classification and regression tree (CART) analysis of endometrial carcinoma: Seeing the forest for the trees. Gynecologic Oncology 2013;130: 452–456

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