¿Es posible predecir la citorreducción óptima en cáncer de ovario avanzado?

Jorge Sánchez-Lander*

Para investigar la verdad es preciso dudar, en cuanto sea posible, de todas las cosas.

René Descartes.

 English version: It is possible to predict optimal debulking in advanced ovarian cancer?

El cáncer epitelial de ovario (CEO) se diagnostica en estadios avanzados en cerca del 70% de los casos. Además de la presencia de grandes masas pelvianas, es común encontrar ascitis con diseminación extensa en las superficies peritoneales y conglomerados de tumor que pueden infiltrar los diferentes compartimientos viscerales de la cavidad abdominal. Cuando se revisa la conducta terapéutica entre 1940 y 1975, antes de contar con estudios paraclínicos como la TAC y el ultrasonido, esta consistía en realizar una laparotomía exploradora cuya primera intención era verificar la posibilidad de resección. En cerca de dos tercios de las pacientes no se lograba una cirugía reductora adecuada y se procedía a abortar la intervención en lo que comúnmente se denominaba open and close. Sin haberse podido cumplir con los objetivos quirúrgicos, la mayoría de esas pacientes fallecían al cabo de unos pocos meses.

Es partir de mediados de la década de 1980 que se registra una interesante confluencia y sucesión de hechos que han mejorado la evolución de las pacientes en estadios avanzados. En primer lugar la consolidación de los esquemas a base de platino y taxanos, los marcadores tumorales, el auge de los estudios de imagen como TAC, ultrasonido de alta resolución y posteriormente la resonancia magnética. Así mismo el desarrollo de los sistemas de soporte avanzado en unidades de terapia intensiva y de los métodos de abordaje quirúrgico, específicamente la laparoscopía, han sido elementos esenciales en este cambio.

Para comprender esta etapa es recomendable leer la magnífica revisión de Chang SJ y Bristow RE que expone cómo han evolucionado los alcances de la citorreducción primaria en cáncer epitelial de ovario desde los trabajos de Meigs y Griffith en los años 1930 y 1970 ¹. En este artículo se expone como la idea halstediana, de extirpar toda la enfermedad posible, se fue ordenando después de los estudios GOG 52 y 97 ^2,3 iconos que determinaron como punto de corte 1 cm por foco de enfermedad residual. Durante este período las drogas que se utilizaban, antes de la magnífica Era del Platino a mediados de los años noventa, eran drogas muy tóxicas como el melfalán que podía generar, entre otras complicaciones, aplasia medular. Ya en los años 90, el platino comienza a estructurar el paradigma dominante en la terapia adyuvante. De manera que a partir de ese momento plantear una cirugía agresiva tenía mucho más sentido. El platino, en combinación con la ciclofosfamida, y luego en el eficaz dueto con los taxanos, permitió en las pacientes citorreducidas adecuadamente una mejor supervivencia, conviertiéndose en el esquema más eficaz de la historia del tratamiento del CEO.

No obstante, citorreducir la enfermedad a menos de 1 cm por foco es lo deseable y lo ideal, pero es bien conocido que esto no es posible técnicamente en muchos casos. Las pacientes con enfermedad avanzada irresecable  terminaban en  una decepcionante laparotomía fallida, abortando el procedimiento y sometidas a quimioterapia paliativa, con un pronóstico muy precario. La pregunta que surgió fue: ¿cómo tratar a estas pacientes? El día 9-3-1995 la revista New England Journal of Medicine publica un importante trabajo de María Van der Burg y cols en el cual a las pacientes con citorreducción subóptima se les administraba tres ciclos quimioterapia de inducción con platino y ciclofosfamida más cirugía de intervalo ⁴. Las pacientes que mostraban alguna respuesta, tras el tercer o cuarto ciclo, se asignaban aleatoriamente al grupo de cirugía de intervalo más tres ciclos de quimioterapia adicional o al grupo que recibía tres ciclos de quimioterapia adicionales sin cirugía. Este estudio concluyó que en esas pacientes con enfermedad irresecable, que históricamente se dejaban casi a su suerte, era posible y eficaz inducirlas farmacológicamente y entrar de nuevo a dar la pelea. A partir de esa fecha se registra un esperanzador cambio, la aparición de los taxanos brindó una mayor tasa de respuesta en la inducción y comenzaron a realizarse nuevos estudios con esta nueva modalidad de tratamiento en muchos centros en el mundo. Para 2005, en un trabajo encabezado por Victor Zénzola, se presentó la serie del Servicio de Ginecología Oncológica del Instituto de Oncología Luis Razetti de Caracas (IOLR), obteniendo una excelente tasa de resecabilidad óptima de 81,8%, tras la inducción y con una supervivencia global muy interesante ⁵. La edificante experiencia de este trabajo, pionero en Venezuela y América Latina, nos permitió delinear las pautas de tratamiento de las pacientes sin posibilidades de citorreducción primaria.

Pero en la evaluación de esta nueva tendencia había un evidente sesgo metodológico. Todos los estudios incluían en el grupo de quimioterapia de inducción a las paciente irresecables, es decir con peor pronóstico, y a las pacientes con citorreducción óptima en el grupo control. Por supuesto que la supervivencia era mejor en el segundo grupo. Para 1998 se comienza el reclutamiento de las pacientes del estudio EORTC-NCIC. Ignace Vergote y colaboradores realizaron la investigación a nivel europeo en la cual a las pacientes con CEO estadios IIIC y IV por enfermedad pleural, se asignaban aleatoriamente, antes de la cirugía, al grupo de citorreducción primaria o al grupo de quimioterapia de inducción + cirugía de intervalo. Fue un paso muy audaz y controversial, desafiando normas éticas elementales al incluir a las pacientes en el grupo de quimioterapia de inducción y cirugía de intervalo, cuando la evidencia vigente demostraba que la mejor alternativa era la cirugía primaria. Para septiembre de 2010 se publican los resultados en New England Journal of Medicine demostrando que la quimioterapia de inducción y cirugía de intervalo no era inferior en supervivencia a la cirugía primaria óptima ⁶. Fue sin duda un hecho histórico, este grupo de investigadores lograba una evidencia inédita y la publicaba en una de las revistas médicas más prestigiosas y exigentes del mundo entero, icono de la avanzada medicina de la costa este norteamericana y adelantándose a los prestigiosos equipos del MD Anderson y del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) de Nueva York en su propia casa. De hecho, Vergote y cols habían invitado a estos dos grupos a formar parte del estudio, pero declinaron de participar. Paralelamente el MSKCC, en un estudio liderado por Dennis Chi, inició una experiencia utilizando los mismos criterios de inclusión del EORTC-NCIC para comparar con los europeos la tasa de resecabilidad ⁷. Esta experiencia publicada en Gynecologic Oncology en Septiembre de 2011, demostraba que las tasas de resecabilidad y supervivencia eran ostensiblemente mejores que en el EORTC. Sobre este aspecto es necesario acotar que las tasas de resecabilidad del grupo de Vergote y cols en Bélgica son similares a las del MSKCC, solo que al ser el EORTC-NCIC un estudio multicéntrico esa tasa se ajustó con la de otros centros con cifras más bajas. En su publicación el equipo del MSKCC por fin reconocía que la quimioterapia de inducción y la cirugía de intervalo es una alternativa válida para pacientes muy ancianas y aquellas irresecables.

Ya desde 2008 se vivía un intenso debate entre las dos corrientes existentes, para esa fecha se publica en Gynecologic Oncology el debate/entrevista que sostuvieron en el 39th Annual Meeting of the Society of Gynecologic Oncologists, Dennis Chi del MSKCC y Peter Schwartz, cabeza del prestigioso grupo de la Universidad de Yale, Conneticut quienes son el grupo norteamericano más influyente que comparte la idea de Vergote y cols ⁸ . Un poco más tarde, en octubre de 2010 , Chi y Vergote debatieron en la 13^th Biennial Meeting of the International Gynecologic Cancer Society en Praga, República Checa, intenso y fructífero coloquio al cual tuve la oportunidad de asistir.

Para diciembre 2011, en medio de la controversia, Jorge Castillo y yo viajamos al MD Anderson Cancer Center de Houston, a la 9th International Ovarian Cancer Conference, dónde se había programado un nuevo encuentro. Con una sala repleta de especialistas de todas partes del mundo, Vergote mostró su casuística, mientras Chi presentó sus argumentos y su recién publicado estudio. Pero ocurrió una sorpresa, a la hora de debatir inexplicablemente Dennis Chi abandonaba la sala sin participar en el coloquio, mientras Nadeem Abu-Rustum, jefe de servicio del MSKCC se sentaba a debatir con Vergote, toda la audiencia no sabía cómo interpretar aquel incidente. Horas más tarde en una agradable recepción la experimentada ginecóloga oncóloga del MSKCC Ginger Gardner nos explicó, compartiendo con varios asistentes en el último piso del lujoso bar del Hotel Zaza de Houston, que Chi había tenido que viajar a Nueva York por razones de trabajo.

Después de más de siete décadas de evolución, hoy podemos afirmar que:

1) La citorreducción primaria, completa, es decir sin enfermedad residual macroscópica (R0) más quimioterapia a base de carboplatino y paclitaxel, sigue siendo la mejor propuesta para una paciente con CEO estadio IIIC.

2) La quimioterapia de inducción más cirugía de intervalo es una alternativa para aquellas pacientes con enfermedad irresecable, con una interesante tasa de supervivencia.

Entonces surge una interrogante: ¿Podemos predecir si se logrará una citorreducción óptima? Ese fue el motivo del interesante debate que se celebró a mediados de marzo de 2015 en el IOLR, teniendo como panelistas a Gabriel Pérez y Rafael Barrios Fuentes, destacados residentes de tercer año del curso de postgrado de Cirugía Oncológica. Fue una magnífica oportunidad de revisar los argumentos a favor o en contra de que es posible predecir la resecabilidad. Se presentaron emblemáticas experiencias de varios centros, entre ellos la propuesta de Cristina Fotopoulou y cols como el Intraoperative Mapping of Ovarian Cancer, experiencia que demostró que la presencia de enfermedad en 3 o más sectores de la cavidad abdominal o la afectación exclusiva de la celda coloesplénica, se relacionó con una mayor tasa de irresecabilidad ⁹. Pero lo más destacado fue la presentación de la inteligente propuesta de Anna Fagotti y cols publicada en agosto de 2013 ¹⁰, bautizada como Algoritmo CUSH, por las siglas de Catholic University of the Sacred Heart de Roma. En este trabajo los autores proponen la realización de una laparoscopia a todas las pacientes con CEO avanzado y mediante el uso de un índice de predicción (predictive index value, PIV) que consiste en asignar una puntuación a los hallazgos de laparoscopia, demostraron que un contaje mayor o igual a 8 puntos se correlacionó adecuadamente con una alta probabilidad de no lograr una citorreducción óptima, derivando a estas pacientes a un esquema de inducción y cirugía de intervalo. Este es el primer estudio publicado que demuestra el valor de la laparoscopia, mediante una metodología estándar de puntuación, en la predicción de resecabilidad en CEO avanzado. Si bien sus autores reconocen el limitado poder de evidencia debido a su carácter retrospectivo y a ser una experiencia en una sola institución, se considera uno de los aportes más significativos para la mejor utilización de las herramientas disponibles en la predicción de la resecabilidad. Adicionalmente en el manuscrito mencionan la publicación del estudio paralelo, sobre esta misma cohorte, en la predicción mediante el uso de la TAC.¹¹

Finalmente se discutió un artículo publicado en febrero de 2015 por el equipo de trabajo del MD Anderson Cancer Center¹², que consiste en un protocolo de evaluación por laparoscopia basada en la propuesta del algoritmo CUSH mediante el uso del PIV, pero con un ingenioso sistema de control de calidad en la evaluación intraoperatoria. Este protocolo contempla, durante la laparoscopia diagnóstica, la opinión de dos especialistas. En caso de coincidir en que el PIV es menor de 8 o bien mayor o igual de 8 puntos, se tomará la decisión de continuar con una cirugía citorreductora o indicar la inducción con quimioterapia por 3-4 ciclos. Por el contrario en caso de que las opiniones de las dos partes no coincidan se llama a una tercera parte o tiebreaker, cuya opinión romperá el empate y se tomará la decisión en base a esta última.

Aunque quedan aún muchos puntos por resolver, la publicación de los dos últimos artículos mencionados estimulará la investigación en este campo y su propuesta permitirá predecir de forma certera cuáles pacientes podrían ser susceptibles de una citorreducción completa (R0). Como se dejó ver en el congreso de la Society of Gynecology Oncology , realizado en Chicago entre los días 28 y 31 de marzo de 2015, la laparoscopia podría convertirse en muy poco tiempo en el método más confiable de predicción de resecabilidad en CEO. Impresiona que el temido open and close, la laparotomía infructuosa que marcó una intrépida y admirable época que no contó con los avances diagnósticos y terapéuticos actuales, se aleja gradualmente del horizonte de las pacientes. Esto, en definitiva, es una buena noticia.

*Servicio de Ginecología Oncológica, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

1. Chang SJ, Bristow RE. Evolution of surgical treatment paradigms for advanced-stage ovarian cancer: Redefining ‘optimal’ residual disease. Gynecologic Oncology 2012;125: 483–492.
2. Hoskins WJ, Bundy BN, Thigpen JT, Omura GA. The influence of cytoreductive surgery on recurrence-free interval and survival in small-volume stage III epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1992;47:159–66.
3. Hoskins WJ, McGuire WP, Brady MF, Homesley HD, Creasman WT, Berman M, et al. The effect of diameter of largest residual disease on survival after primary cytoreductive surgery in patients with suboptimal residual epithelial ovarian carcinoma. Am J Obstet Gynecol 1994;170:974–9 discussion 9–80.
4. Van der Burg M et al. The effect of debulking Surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer N Engl J Med 1995;332:629-34
5. Zénzola V, Sánchez-Lander J, Hidalgo F, Soto G, Castillo J, Andrade A, et al. Cirugía citorreductora posterior a quimioterapia adyuvante en cáncer epitelial de ovario avanzado. Rev Venez Oncol 20015;17 (3):122-28.
6. Vergote, I. et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N. Engl. J. Med 2010; 363: 943–953.
7. Chi, D. S. et al. An analysis of patients with bulky advanced stage ovarian, tubal, and peritoneal carcinoma treated with primary debulking surgery (PDS) during an identical time period as the randomized EORTC–NCIC trial of PDS vs neoadjuvant chemotherapy (NACT). Gynecol. Oncol 2012;124: 10–14.
8. Chi D, Schwartz P. Cytoreduction vs. neoadjuvant chemotherapy for ovarian cancer. Gynecol Oncol 2008;111:391-399.
9. Fotopoulou C, Richter R, Braicu EI, Schmidt SC, Licthtenegger W, Sehouli J et al. Can complete tumor resection be predicted in advanced primary epithelial ovarian cancer? A systematic evaluation of 360 consecutive patients. EJSO2010; 36: e1202 -e1210.
10. Fagotti A, et al. Introduction of staging laparoscopy in the management of advanced epithelial ovarian, tubal and peritoneal cancer: Impact on prognosis in a single institution experience. Gynecologic Oncology 2013; 131: 341–346
11. Ferrandina G, Sallustio G, Fagotti A, Vizzielli G, Paglia A, Cucci E, Margariti A, Aquilani L, Garganese G, Scambia G. Role of CT scan-based and clinical evaluation in the preoperative prediction of optimal cytoreduction in advanced ovarian cancer: a prospective trial. Br J Cancer Oct 6 2009;101(7):1066–73.
12. Nick AM, Coleman RL, Ramirez PT, Sood AK. A framework for a personalized surgical approach to ovarian cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol. advance online publication 24 February 2015; doi:10.1038/nrclinonc.2015.26