Quimioterapia neoadyuvante en cáncer epitelial de ovario: la incesante controversia

Jorge Sánchez-Lander*

 

 

Sonudoy alérgico a tomar decisiones y, siempre que puedo, me lavo las manos…La decisiones sólo se disfrutan postergándolas hasta hacerlas innecesarias, o cuando las imponen las circunstancias. Así lo demuestra la experiencia: toda elección resulta a la larga inútil y equivocada.

Ben Amí Fihman, Como todo el mundo, por una vez en Boca hay una sola, 2006.

English version: Neoadjuvant chemotherapy in epithelial ovarian cancer: the incessant controversy

Puede afirmarse que hasta 2010 la tendencia predominante en el tratamiento quirúrgico del cáncer epitelial de ovario avanzado era lograr una  citorreducción óptima. Un pensamiento que se mantuvo con muy pocos cambios desde las formulaciones de Meigs en la década de 1940 hasta la actualidad. Con la publicación del ensayo EORTC1 y posteriormente en 2015 del CHORUS2, se demostró  que la  quimioterapia neoadyuvante   seguida de cirugía de intervalo (NeoQt /CI) no es inferior a la Citorreducción primaria (CP) en cuanto a supervivencia libre de progresión y supervivencia  global. Además  ofrece un mejor perfil en cuanto a morbilidad y mortalidad inducida por el tratamiento, que se ha ido conformando en uno de los principales atractivos de esa modalidad terapéutica. Estos dos estudios considerados una evidencia robusta han sido criticados especialmente por las bajas tasas de citorreducción óptima3. Hoy,  la escogencia entre una y otra modalidad de tratamiento sigue siendo muy polémica. Este aspecto fue ampliamente tratado en el artículo Citorreducción en cáncer de ovario avanzado: ¿todo o nada? publicado en este portal en octubre de 2015, en el cual se describe la evolución del concepto de citorreducción en los últimos años 4.

En septiembre de 2016 se publica el Journal of Clinical Oncology el artículo Use and Effectiveness of Neoadjuvant Chemotherapy for Treatment of Ovarian Cancer5. Un estudio multicéntrico observacional realizado en seis centros estadounidenses de referencia oncológica que incluyó 1.538 pacientes con cáncer epitelial de ovario estadio IIIC y IV, entre 2003 y 2012. El primer elemento que se obtiene de sus resultados es el aumento del uso de la QTNeo/CI en dichos centros. Entre 2003 y 2010,  el 16% de las pacientes con estadio IIIC fueron sometidas a QTneo/CI en contraste con el 34% entre 2011 y 2012. Mientras que para pacientes con estadio IV pasó de 41% entre 2003-2010 a 62% entre 2010-2012, lo cual denota un interesante cambio en su aceptación desde 2010.

En cuanto a los factores que influyeron en la indicación para QTNeo/CI en pacientes con estadio IIIC, fue la edad avanzada, un mayor perfil de riesgo y niveles de CA 125 mayor o igual a 1.000 UI/ml. Para pacientes con estadio IV, la edad avanzada y los niveles de CA 125  elevados fueron los factores más influyentes para inclinarse a la QtNeo/CI. El seguimiento reportado fue de 61 y 70 meses en pacientes estadios IIIC y IV, respectivamente. Se registró una disminución significativa de la supervivencia global en el estadio IIIC de 33  vs 43 meses con Qt/Neo/CI y CP , respectivamente  (HR, 1.40; 95% CI, 1.11 – 1.77). En pacientes con estadio IV, la supervivencia global fue de 31 vs 36 meses, para QTNeo/CI y CP, respectivamente, diferencia que no fue estadísticamente significativa. (HR, 1.16; 95% CI, 0.89 to 1.52).  Sobre este aspecto los autores aclaran que procesando variables que pudieran actuar como sesgos no estimados, especialmente el alto volumen de enfermedad, la evidencia continuó siendo estable y la diferencia estadística se mantuvo. Es de suma importancia haber logrado establecer, desde el punto de vista estadístico, una forma instrumental de aminorar tal efecto. Comúnmente en los estudios publicados  antes del EORTC, en el cual se distribuyeron por primera vez de forma aleatoria las pacientes entre la QTNeo/CI y CP, las pacientes con enfermedad voluminosa y por ende con peor pronóstico, eran derivadas a tratamiento con QtNeo/CI. Esto generaba un sesgo metodológico importante que distorsionaba los resultados. En la presente serie, se utilizó una evaluación con diferencias en la prevalencia de enfermedad de alto volumen, y aun estimando que el 80% de las pacientes en el grupo de QtNeo/CI tuviesen enfermedad voluminosa y un 60% en las pacientes con CP, la diferencia estadística se mantuvo de forma convincente. Es de hacer notar que las pacientes con un volumen alto de enfermedad preoperatoria tienen un de mayor riesgo de mortalidad  en comparación con pacientes con niveles bajos o moderados de enfermedad, sin embargo hasta la publicación del artículo Does Aggressive Surgery Improve Outcomes? Interaction Between Preoperative Disease Burden and Complex Surgery in Patients With Advanced-Stage Ovarian Cancer: An Analysis of GOG 182 6 en 2015, se desconocía que independientemente de que se logre un citorreducción completa (R0), las pacientes con enfermedad diseminada tendrán una supervivencia libre de progresión y una supervivencia global parecida a la de las pacientes con enfermedad residual macroscópica menor de 1 cm.

A pesar de que las pacientes en el grupo de QTNeo/CI mostraron una mayor tendencia a presentar enfermedad residual menor o igual a 1 cm tras la cirugía de intervalo que las pacientes sometidas a CP, esto no se tradujo en ningún beneficio en la supervivencia. Por el contario, en el análisis del subgrupo en base a la cantidad de enfermedad residual (menor o igual a 1 cm) posterior a la cirugía, las pacientes sometidas a QTNeo/CI presentaron una supervivencia global significativamente menor que aquellas pacientes con CP, con 28 vs 45 meses respectivamente (HR, 1.49; 95% CI, 1.01 to 2.18; P = 0,04).  Esto podría relacionarse con un aspecto que los mismos autores reconocen: la persistencia de focos de enfermedad quimiorresistente, posterior a QTNeo/CI, que eventualmente no respondería a los tres o cuatro ciclos de quimioterapia tras la cirugía de intervalo. Esto hace pensar que la citorreducción óptima (con focos menor o igual a 1 cm) no serían comparables entre sí cuando se logran en el marco de una CP o en una cirugía de intervalo. En el inesperadamente pequeño subgrupo de 74 pacientes sin enfermedad macroscópicamente visible tras la cirugía,  en ambos grupos (QTNeo/CI y CP), las tasas de supervivencia  fueron similares (HR, 1.08; 95% CI, 0.69 -1.69).  Además se describe, en una serie con una impecable metodología estadística, que el ajuste de los Hazard Ratio, excluyendo uno por uno los seis centros participantes, no se observó una variación en los resultados que haya sido determinada por el desempeño de un centro determinado.

En cuanto a la morbilidad postoperatoria, un aspecto donde tradicionalmente la QTNeo/CI ha presentado un mejor perfil, no hubo diferencias significativas en la mortalidad a los 28 días del postoperatorio, eventos trombóticos venosos, complicaciones cardíacas o insuficiencia respiratoria entre las pacientes con estadio IIIC  que recibieron QTNeo/CI en comparación con CP. En el análisis ajustado, las pacientes sometidas a QtNeo/CI presentaron una menor tendencia de ingresar a la unidad de cuidados intensivos (UCI; 1,1% vs 8,0%; p = 0,01) o de reingresos a sala de hospitalización (4,6% vs 12,1%; P = 0,01) en comparación con las que recibieron CP.

Las pacientes del grupo QTNeo/CI  recibieron una media de cuatro ciclos de quimioterapia antes de la cirugía de intervalo y tres ciclos posteriormente, mientras que las pacientes en el grupo de CP recibieron una media de seis ciclos de la quimioterapia después de la intervención quirúrgica.  En el grupo de QTNeo/CI se registró una propensión significativamente menor a presentar enfermedad residual macroscópica mayor o igual a 1 cm después de la cirugía de intervalo (estadio IIIC: 5,5% vs 30,1%; p = 0,01; estadio IV: 13,4% vs 38,1%; P = 0,01) en comparación con las pacientes que se sometieron CP. Independientemente del estadio, la mayoría de las pacientes que se sometieron a QTNeo/CI o CP tenían puntuaciones bajas  en la escala de complejidad de los procedimientos quirúrgicos. En el análisis ajustado, el uso de QTNeo/CI no se asoció significativamente con una mayor complejidad o con una disminución de la agresividad de la cirugía, tales como procedimientos en  abdomen superior, exenteraciones u ostomías.

Sin embargo, en las pacientes con enfermedad en estadio IIIC, la QTNeo/CI  se asoció con un menor número de resecciones intestinales (intestino delgado: 2,1% vs 12,3%; P = 0,004; colon: 13,7% vs 28,8%; P = 0,003) en comparación con las pacientes sometidas a CP. Se confirmó una tendencia similar en las pacientes con enfermedad en estadio IV, pero no alcanzó a mostrar una significación estadística.

A pesar de las limitaciones del este estudio observacional, sus conclusiones son convincentes y se aprecia como un inteligente manejo estadístico ha permitido corregir los eventuales sesgos derivados del diseño observacional y de los aspectos discrecionales, en la indicación de una o otra modalidad de tratamiento.  Sin embargo es necesario aclarar que aún la evidencia sobre este tema se sigue basándose en los resultados del EORTC y del CHORUS, estudios con un indudable mayor nivel de evidencia. Por otra parte, es necesario seguir de cerca la investigación con el uso de la laparoscopia como forma de seleccionar aquellas pacientes susceptibles de tener una citorreducción completa (R0) en la cirugía citorreductora primaria seguida de quimioterapia adyuvante,  el subgrupo que tendrá un mejor pronóstico. Siendo a su vez clave en la  identificación de aquellas pacientes que no son susceptibles de esta modalidad terapéutica y derivarlas inmediatamente a QTNeo/CI.

Quedan por definir las nuevas líneas de investigación, que necesariamente deben incluir estudios controlados multicéntricos en los cuales se distribuyan las pacientes de forma aleatoria a los grupos que recibirán QTNeo/CI y CP. Esto permitirá evaluar, en un ineludible subanálisis, el verdadero peso que la citorreducción completa (R0) tiene en la supervivencia en ambos grupos. Así mismo,   reconocer que subestimar la enfermedad voluminosa inicial, quizás el mejor marcador disponible para sospechar de una biología tumoral agresiva,  puede convertirse en un  sesgo que distorsione la verdadera probabilidad de que una citorreducción completa (R0) se traduzca efectivamente en una mejor supervivencia.

Caracas, 30 de octubre de 2016

*Cirujano oncólogo, especialista en ginecología oncológica y mastología. Servicio de  Ginecología Oncológica Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Vergote I, et al: Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010; 363:943-953.
  2. Kehoe S et al: Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 2015; 386:249-257.
  3. Chi, D. S. et al. An analysis of patients with bulky advanced stage ovarian, tubal, and peritoneal carcinoma treated with primary debulking surgery (PDS) during an identical time period as the randomized EORTC–NCIC trial of PDS vs neoadjuvant chemotherapy (NACT). Gynecol. Oncol 2012;124: 10–14.
  4. Sánchez Lander J. Citorreducción en cáncer de ovario avanzado: ¿todo o nada?. https://intervalolibre.wordpress.com/2015/10/04/citorreduccion-cancer-de-ovario-avanzado-todo-o-nada/
  5. Meyer LA. Use and Effectiveness of Neoadjuvant Chemotherapy for Treatment of Ovarian Cancer. J Clin Oncol 2016. DOI: 10.1200/JCO.2016.68.1239.
  6. Horowitz NS et al. Does Aggressive Surgery Improve Outcomes? Interaction Between Preoperative Disease Burden and Complex Surgery in Patients With Advanced-Stage Ovarian Cancer: An Analysis of GOG 182. J Clin Oncol 2015; 33(8): 937-45.
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