Uso de paroxetina en pacientes en tratamiento con tamoxifeno: nueva evidencia

Paula Cortiñas Sardi*

 

Ariadna Sánchez Cortiñas
Ilustración: Ariadna Sánchez Cortiñas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

“Cuantos oídos debe un hombre tener antes de que pueda oir a la gente llorar.

Cuantas muertes deben suceder hasta que él se de cuenta de que ha muerto mucha gente.

La respuesta, mi amigo, está flotando en el viento

La respuesta está flotando en el viento”.

Bob Dylan

 

Use of paroxetine in patients under treatment with tamoxifen: new evidence

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son frecuentemente utilizados en pacientes con cáncer de mama. Se ha reportado que entre un 25 y 30% de las pacientes los utilizan con indicaciones variadas como la depresión y el tratamiento no hormonal de los síntomas climatéricos, en especial las oleadas de calor, bien sea por la insuficiencia ovárica  inducida por el tratamiento o asociados al uso de la terapia endocrina adyuvante en las pacientes con tumores con receptores de estrógenos positivos (RE+).

El tamoxifeno  (TAM), modulador selectivo del receptor de estrógeno, es una prodroga que se metaboliza a nivel hepático, gracias al sistema citocromo P450, a 4-hidroxitamoxifeno y endoxifeno. Este último es el  más importante producto del catabolismo del TAM por la isoenzima 2D6 (CYP2D6), cuya afinidad por el receptor de estrógeno es cien veces mayor que la del TAM, por lo que esta conversión es vital para ejercer la acción anti-estrogénica a nivel mamario. El uso concomitante de alguna droga que inhiba de forma efectiva la acción de la CYP2D6, disminuiría la acción del TAM en las células mamarias a través del descenso en plasma del endoxifeno.

Los ISRS son inhibidores de la CYP2D6, destacando la paroxetina (Paxil®, Bridelle®) y la fluoxetina como los más potentes, lo que ha sido objeto de estudio a fin de determinar el eventual impacto de la terapia concomitantemente de estos  agentes con el TAM, especialmente en relación a la efectividad del tratamiento endocrino sobre las recidivas y la mortalidad en pacientes con cáncer de mama.

En 2010, se publicó en el British Medical Journal un estudio retrospectivo realizado por Catherine Kelly con un grupo de oncólogos canadienses de la Universidad de Toronto y otros centros de investigación médica, donde se evaluaron pacientes registradas en la provincia de Ontario con cáncer de mama en tratamiento con TAM, que tomaban conjuntamente ISRS. Estas pacientes fueron  comparadas con aquellas que recibían TAM sin un ISRS1. La conclusión del estudio es que entre los ISRS usados en conjunto con TAM, el uso de paroxetina, que es  el más potente inhibidor de la acción del TAM a nivel mamario, se asoció con un aumento de la mortalidad por cáncer de mama hasta del 91% y de la mortalidad por todas las causas hasta un 75%, cuando fue utilizado en más del 75% del tiempo de duración de la terapia con TAM. Los otros ISRS no se asociaron, ni siquiera la fluoxetina que también es un inhibidor potente de la enzima, a un aumento de mortalidad.

Posterior a este estudio, en vista de los hallazgos, se recomendó evitar la paroxetina en pacientes con indicación para el uso ISRS por depresión o alivio de síntomas climatéricos que estuvieran recibiendo TAM, recomendándose otros ISRS que no demostraron afectar la supervivencia de las pacientes objeto de estudio.

En octubre de 2016, se publica en la British Medical Journal una investigación realizada por Macarius Donneyong y colaboradores, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard, en Boston. En este estudio retrospectivo, con pacientes registradas en cinco bases de datos médicas, con un seguimiento promedio de 2,4 años, se comparó la mortalidad global entre las pacientes en tratamiento con TAM y paroxetina o fluotexina con pacientes que tomaban TAM con otro ISRS. Las pacientes fueron divididas en dos grandes grupos: las que recibían un ISRS antes de comenzar el tratamiento con TAM y las que lo iniciaron después de comenzar el tratamiento adyuvante. Dentro de los grupos se compararon las pacientes según el tipo de ISRS utilizado.

En los resultados destaca lo siguiente:

  1. La mortalidad general en las pacientes que tomaron paroxetina y fluoxetina fue 58,6/1.000 personas año y las que tomaron ISRS con menos potencia de inhibición enzimática fue de 57,9/1.000 personas año. Los resultados no muestran diferencias entre los distintos grupos evaluados con respecto a la mortalidad por todas las causas, con un HR global de 0,96 (0,88-1,06).
  2. En un subanálisis comparando paroxetina y los demás ISRS, no hay diferencia con respecto a la mortalidad (HR: 0.96, 0,81-1,12), sin embargo no fue posible establecer la mortalidad por cáncer de mama debido a que la causa de muerte no estaba reportada en todos los registros incluidos en el estudio.
  3. La inhibición de la CYP2D6 por parte de algunos ISRS no deriva en un aumento de la mortalidad por todas las causas en mujeres con cáncer de mama en tratamiento con TAM. Los autores infieren que probablemente esto se deba a que la concentración de endoxifeno, a pesar de la disminución generada por la paroxetina, es suficiente para mantener el efecto deseado a nivel mamario. Sin embargo, en pacientes premenopáusicas, en donde hay producción de estrógeno por parte del ovario, la inhibición de la CYP2D6 pudiera incidir de forma desfavorable en la supervivencia.

Según este nuevo estudio a pesar de que por razones metodológicas se toma en cuenta la mortalidad por todas las causas y no por cáncer de mama, pareciera que la paroxetina y los otros ISRSs podrían ser utilizados en conjunto con el TAM en las pacientes que ameriten tratamiento anti-depresivo o de los síntomas climatéricos sin que esto incida en el curso de la enfermedad.

A pesar de que ambos trabajos no son comparables porque los grupos de estudio difieren de manera importante,  llama la atención que los resultados sean tan contradictorios. Si bien en el trabajo de Kelly en 2010 compara pacientes en tratamiento con TAM y paroxetina versus pacientes solo con TAM, el trabajo de Donneyong coteja pacientes con diferentes tipos de ISRS, pero con una muestra mucho mayor. Cuando se hace el análisis en el trabajo de Kelly, entre las pacientes del grupo que toman ISRS, hay diferencias entre los distintos antidepresivos, siendo la paroxetina el que se asoció a un aumento significativo de la mortalidad, lo cual no sucede en la investigación de Donneyong, donde al comparar todos los grupos de tratamiento con ISRS y TAM, no hubo diferencias.

Igualmente, en un meta-análisis de estudios observacionales realizado en  20143, no se reportó aumento de la mortalidad con el uso de ISRS,  independientemente del nivel de potencia del agente utilizado.

Hacen falta más estudios con una evaluación más exhaustiva, por un periodo mayor y midiendo los niveles de endoxifeno para compararlos entre los diferentes grupos. Además de evaluar la mortalidad por cáncer mama o el intervalo libre de enfermedad entre los diferentes grupos para poder recomendar, en caso de necesidad,  el uso de paroxetina  en pacientes  con TAM. Habría que evaluar igualmente, el impacto del estado menopáusico sobre los diferentes tratamientos, así como la supresión de la función ovárica en conjunto con el tratamiento con TAM en pacientes pre-menopáusicas. Debe aclararse de forma convincente si la inhibición enzimática que produce la paroxetina  tiene o no un impacto negativo  sobre la acción del TAM. Mientras eso ocurra, la indicación de paroxetina concomitantemente con TAM, continúa siendo un riesgo que no es necesario correr, especialmente cuando puede sustituirse por otro ISRS.

*Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción, IVIC. Centro de Especialidades de Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clinica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Caracas, 16 de octubre de 2016

Referencias:

  1. Kelly CM et al. Selective serotonine reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. BMJ 2010;340:c693.
  2. Donneyong MM et al. Risk of mortality with concomitant use of tamoxifen and Selective serotonine reuptake inhibitors: a multi-databased cohort study. BMJ 2016;354:i5014.
  3. Cronin-Fenton DP et al. Metabolism and transport of tamoxifen in relation to ist effectiveness: new perspectives on an ongoing controversy. Future Oncology 2014;10:107.
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