Supresión/ablación ovárica en cáncer de mama: breve recuento histórico

Jorge Sánchez-Lander*

 

“Hay cosas encerradas dentro de los muros que, si salieran de pronto a la calle y gritaran, llenarían el mundo”.

Federico García Lorca

English version: Ovarian Supression/Ablation in Breast Cancer: a brief history

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En 1866, Astley Cooper afirmó que algunos  tumores malignos de mama  se hacían más notorios en el período premenstrual. Paradójicamente, Thomas W. Nunn en 1882 observó  que muchas pacientes, al iniciar la menopausia, presentaban una reducción importante del tamaño tumoral. En 1889 Albert Schinzinger propone la realización de ooforectomías como parte del tratamiento del cáncer de mama, no obstante la presentación de sus observaciones en el Congreso de Berlín en ese mismo año no logró convencer a sus colegas. En Escocia,  George Beatson conociendo la costumbre de granjeros que castraban a las vacas, posterior al alumbramiento, a fin de mantener la secreción de leche, estaba convencido que la lactancia estaba controlada desde el sistema nervioso central. Se dedicó a buscar el nervio que comunicaba el cerebro con la mama, realizando secciones de los nervios espinales y de ramas simpáticas en ovejas que estaban lactando, sin lograr suprimir la lactancia. Beatson, sostenía que los cambios histopatológicos mamarios durante la lactancia eran casi idénticos a los observados en las neoplasias malignas y planteó en su publicación, en The Lancet en 1896, otra hipótesis 1,2. Asegurando que durante la lactancia se inhibían de forma transitoria las menstruaciones, decidió probar suprimir los ciclos mediante la ooforectomía y de esta forma eliminar la proliferación tisular en la mama. Hace sus primeras observaciones en conejas lactando y notó que al remover los ovarios, lograba suspender la lactancia y en la autopsia, meses más tarde,  observó una proliferación del tejido adiposo, es decir como lo expresó en su trabajo: “la leche se convertía en grasa”. En esa misma publicación describe tres casos de pacientes premenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado que registraron una remisión posterior a la ooforectomía, comunicando que una de ellas sobrevivió cuatro años a la cirugía. Para 1928, Striggard descubriría que no existía ese nervio que Beatson buscó de forma frenética, sino que se trataba de una hormona que hoy conocemos como prolactina.

A principios de 1900, a pesar de unos resultados muy esperanzadores, la ooforectomía fue ganando adeptos de forma lenta. La mortalidad relacionada con esta intervención, que no era despreciable, fue su principal impedimento. En 1905, Fouveau de Cournelles y Wintz en 1924 proponen la ablación radiante. Mediante una dosis de alrededor de 1.550 rads, se lograba producir la supresión de la función ovárica a los tres meses. Se inicia una pugna entre los dos métodos de ablación ovárica y para inicios de la década de 1960 muchos centros en Europa, entre ellos el Instituto Gustave Roussy, habían sustituido la ooforectomía por la ablación radiante.

Pero a pesar de la supresión de la función ovárica, muchas pacientes no presentaban una respuesta sostenida y recaían con frecuencia. En 1950 Huggins y Dao proponen la suprarrenalectomía en pacientes previamente castradas, con enfermedad activa y que en la citología vaginal presentaban signos compatibles con actividad estrogénica. Este método se utilizó también en pacientes con enfermedad activa y con más de cinco años de menopausia. La suprarrenalectomía se hizo posible gracias a que las pacientes posteriormente podían recibir tratamiento de sustitución con cortisona, la cual había sido aislada poco tiempo antes por Kendall, Hench y Reichstein trabajo por el cual les concedieron el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1950. La suprarrenalectomía tuvo una corta vida como medida terapéutica para el cáncer de mama principalmente por la alta morbilidad y mortalidad operatoria. Para inicios de los años 1960, la aminoglutetimida, un anticonvulsivante al cual se le descubrieron propiedades como potente inhibidor no selectivo de la esteroidogénesis suprarrenal, conjuntamente con la sustitución a base de cortisona desplazó a la suprarrenalectomía  definitivamente. En 1956 Huggins compartió con Peyton Rous el Premio Nobel de Fisiología y Medicina.

En 1953 Olivercrona, discípulo de Harvey Cushing uno de los alumnos más brillantes de Williams Halsted, y Luft introducen la hipofisectomía transfrontal y transesfenoidal como medida de ablación endocrina en el cáncer de mama. Con esta novedosa intervención, como bien describe Junqueda Avello3: “…se determinaba la supresión de la producción estrogénica a nivel gonadal y suprarrenal al eliminar las hormonas tróficas o estimulantes respectivas (gonadotróficas –FSH y LH- y adrenocorticotróficas -ACTH-) así como la hormona de crecimiento, TSH y prolactina”. Como se puede notar, la hipofisectomía fue, en el campo de la cirugía endocrina,  la mejor expresión del pensamiento ultrarradical predominante en el tratamiento del cáncer de mama de la década de 1950. En Venezuela, en el Instituto de Oncología Luis Razetti, Samuel Darío Urdaneta fue uno de los pioneros de esta técnica.

A finales de la década de 1960, ocurren cambios profundos, entre ellos la introducción de los anticonceptivos orales (ACO). En la búsqueda de la mejor formulación para estos fármacos, el clomifeno y tamoxifeno acaparan la atención como estrógenos candidatos.  El clomifeno, el cual no funcionó como estrógeno, se comenzó a utilizar como un efectivo inductor de ovulación desde 1982.  Por su parte el tamoxifeno, un componente sintético y no esteroideo que actúa como modulador selectivo del receptor estrogénico,  considerado un fracaso como componente estrogénico dentro de una formulación de los ACO, fue probado en pacientes con cáncer de mama avanzado por su creador Arthur Walpole en el Christie Hospital en Manchester en el Reino Unido,  a mediados de la década de 1960. En 1973, los estudios de Craig Jordan en  Massachussetts demostraron su eficacia en tumores RE+. Como se describe en el artículo Tamoxifeno: 50 años después…larga vida al rey4, esta droga pasó de ser una droga decepcionante en la opinión de muchos a convertirse en uno de los fármacos más importante en el tratamiento del cáncer de mama.

Se inician las pruebas en el tratamiento de cáncer de mama avanzado, luego en terapia adyuvante, coincidiendo con las pruebas de Gockermann al comparar el tamoxifeno con el controversial dietiletilbestrol. El tamoxifeno vino a constituir una nueva opción en pacientes con enfermedad  metastásica o como adyuvante en tumores precoces y, a partir de 1998, como medida de prevención del cáncer de mama. Su introducción significó un cambio abismal en la percepción del tratamiento. Gracias a una bien estructurada y comprensible base biológica, la terapia endocrina adyuvante es hoy uno de los campos de mayor investigación y el tamoxifeno sigue siendo, desde hace casi tres décadas, el tratamiento endocrino adyuvante de elección en las pacientes premenopaúsicas con tumores RE+.

En los últimos años, el tratamiento con tamoxifeno ha sido objeto de nuevos esquemas. Si bien ha mantenido su dosificación de forma intacta, con la publicación del estudio ATLAS (Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter) en diciembre de 20125, la extensión a diez años es hoy una alternativa disponible especialmente para pacientes jóvenes que mantienen su función ovárica tras cinco años de tratamiento y que hayan tolerado adecuadamente la droga. Otro subgrupo  con indicación para extensión, son las pacientes menopaúsicas con intolerancia o contraindicación para ser cambiadas a un inhibidor de aromatasa.  Con una muy discreta reducción de las recurrencias (3,7%) y de la mortalidad (2,8%), aún esta opción no termina de encajar como terapia de rutina.

Otra de las opciones es sumar, al tratamiento con tamoxifeno, la supresión/ablación ovárica (SO). La medida de manejo hormonal más antigua en el tratamiento del cáncer de mama en pacientes premenopáusicas, vuelve a explorarse. Desde la publicación de Beatson, han transcurrido 120 años en los cuales no se le ha quitado la vista de encima a los estrógenos y muy especialmente a los ovarios. Para los actuales momentos se considera que puede realizarse una SO mediante la ooforectomía, la ablación con radioterapia o con la administración de análogos agonistas de GnRH. De igual forma, la supresión temporal o definitiva de la función ovárica que incidentalmente ocurre tras la administración de quimioterapia adyuvante, también se considera una forma de SO.

El uso del tamoxifeno o bien de un inhibidor de aromatasa (IA), como el exemestane, con SO encaja perfectamente con el concepto de bloqueo hormonal total, es decir anular el efecto estrogénico modulando su receptor y además inhibiendo su síntesis.

En cuanto a la ooforectomía,  a través de una laparotomía o por vía laparoscópica, es la forma de SO más rápida. Sin embargo es una medida irreversible, la cual no puede indicarse en pacientes menores de 40 años con deseos de fertilidad una vez que concluyan el tratamiento con tamoxifeno por cinco años. Adicionalmente, en este grupo de pacientes con contraindicación absoluta para recibir terapia hormonal de reemplazo, la menopausia precoz podría disminuir la calidad de vida por el impacto en la esfera emocional, sexual, ósea y cardiovascular. No obstante, en pacientes antes de los 35 años, con mutación comprobada BRCA1 o BRCA 2 y posterior a una asesoría genética,  realizar una anexectomía bilateral reductora de riesgo sería una indicación que podría contemplarse. En este caso la SO y la disminución del riesgo de presentar cáncer de ovario, se sumaría como un interesante valor agregado.

La ablación con radioterapia es quizás la medida menos atractiva. Con una tasa de fracaso de alrededor de 35% y los efectos secundarios a mediano y largo plazo a nivel pelviano, son los mayores argumentos en contra. La SO, la cual es irreversible, se logra alcanzar entre los 2 y 3 meses de haber recibido la dosis radiante, lo cual limita aún más su aplicación de rutina.   Quizás la única indicación en la cual se mantiene como una alternativa de rescate, es en pacientes premenopaúsicas con enfermedad RE+ metastásica y cuya condición clínica o por otras razones no sea posible otra forma de SO.

Por su parte la SO con análogos de GnRH, es  la medida más rápida y costo-eficiente en la actualidad. Su excelente perfil de tolerancia, efecto casi inmediato y lo más importante su reversibilidad la hacen la opción más idónea en mujeres jóvenes. Además, estos fármacos permiten una mejor tolerancia al tamoxifeno, al evitar los frecuentes trastornos menstruales durante el tratamiento exclusivo con tamoxifeno.

A partir de la publicación de los estudios SOFT y TEXT6,7, la necesidad de suprimir la función ovárica  se ha convertido en una indicación con un alto nivel de evidencia, gracias a una reducción significativa de 22% en el riesgo de recurrir en el grupo de tamoxifeno con SO (HR: 0,78, p= 0,03). A los cinco años, el 88,4% de las pacientes con tamoxifeno y SO permanecieron sin recaída, en comparación con el 86,4% de las pacientes con solo tamoxifeno, con una diferencia significativa, luego del ajuste por el análisis de Cox (HR:0,75 p=0,02). Sin embargo, la supervivencia global a los cinco años fue de 96,7% en las pacientes con tamoxifeno con SO, en comparación con el 95,1% en  el grupo de tamoxifeno solamente, diferencia la cual no fue estadísticamente significativa. En cambio, en el subgrupo de pacientes de mayor riesgo de recaída, especialmente aquellas sometidas previamente a quimioterapia, la supervivencia global a los cinco años fue de 94,5% en el grupo de tamoxifeno con SO y 90,9% en las pacientes solo con tamoxifeno, diferencia que fue estadísticamente significativa (HR: 0,64 CI, 0,42 a 0,96).  Paralelamente, en el análisis combinado, se demostró que el exemestane sumado a la SO redujo  la recurrencia  en 34% en comparación con una reducción de 22 % con tamoxifeno con SO.

Hoy podemos actuar farmacológicamente sobre la síntesis estrogénica, sobre su receptor o bloqueando su acción en la célula tumoral con altísima precisión. Podemos inhibir la función ovárica,  de forma reversible, con análogos de GnRH apagando  selectivamente y con menor morbilidad, la acción de las gonadotrofinas hipofisiarias  tal y como Olivercrona y Luft lo propusioeron con la hipofisectomía y Beatson con la ooforectomía. Se puede bloquear, también de forma reversible,  la conversión de andrógenos a estrógenos, mediante un inhibidor de aromatasas, bajo los mismos fundamentos que se utilizaron con la suprarrenalectomía y la aminoglutetimida, pero sin generar un Síndrome de Addison. Ante la imposibilidad de lograr una supresión ovárica con análogos de GnRH por la falta recurrente de estos fármacos en Venezuela, la ooforectomía no es la alternativa ideal en pacientes menores de 40 años ya que su irreversibilidad la convierten en una medida excesiva y con efectos secundarios que impactarán negativamente la calidad de vida. Elegir mantener el tratamiento solo con tamoxifeno es una de las opciones más razonables. En cambio en mujeres a cinco o menos años de la edad probable de menopausia, ante la ausencia de análogos de GnRH, la ooforectomía podría ser una opción viable. Inhibir de forma reversible, rápida y eficaz la función ovárica con un fármaco es uno de los mayores avances de nuestro tiempo. Por esta razón, regresar por necesidad en pleno siglo XXI a la ooforectomía, que brillantemente planteó Beatson en 1896,  no solo es inaceptable sino que siempre significará un preocupante retroceso.

*Cirujano oncólogo, especialista en ginecología oncológica y mastología. Servicio de ginecología oncológica,  Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Bibliografía

  1. Beatson CT. On treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896;2:104–7.
  2. Beatson CT. On treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896;2:162–5.
  3. Junceda Avelo E. Cáncer de mama. Ed. Universidad de Oviedo, 1988.
  4. Cortiñas Paula. Tamoxifeno: 50 años después…larga vida al rey. https://intervalolibre.wordpress.com/2012/09/13/tamoxifeno-50-anos-despues-larga-vida-al-rey/
  5. Francis PA et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Eng J Med 2014 DOI: 10.1056/NEJMoa1412379 http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1412379
  6. Pagani O et al. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Eng J Med June 1st 2014. Doi:10.1056/NEJMoa1404037 https://intervalolibre.files.wordpress.com/2012/06/soft-y-text-20141.pdf
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