Una década de mayor esperanza: extensión del tratamiento adyuvante con inhibidores de aromatasa

Paula Cortiñas Sardi*

“También es bueno hacer preguntas cuando se sabe que no van a tener respuesta. Porque tras ellas pueden añadirse otras, tan ociosas como las primeras, tan impertinentes, tan capaces de consuelo en el retorno del silencio que las va a recibir”.

José Saramago. Las maletas del viajero. 1986

English version: A decade for hope: Extending aromatase inhibitor adjuvant therapy

VolandoEl uso de terapia endocrina adyuvante en cáncer de mama con receptores de estrógenos positivos (RE+) ha evolucionado aceleradamente en las últimas décadas. Partiendo desde el uso de tamoxifeno como terapia única disponible, pasando por combinaciones con supresión de la función ovárica en pacientes premenopáusicas, el uso de inhibidores de aromatasa (IA) de forma secuencial en pacientes post-menopausicas o premenopáusicas con supresión ovárica concomitante, hasta la extensión por 10 años de terapia con tamoxifeno1, en todas las pacientes, sin distinción de la función ovárica.

En julio de 2016, en The New England Journal of Medicine, se publica un estudio que evalúa el uso de inhibidores de aromatasa por cinco años más después del uso de tamoxifeno solo o con IA secuencial, como terapia endocrina adyuvante en pacientes con cáncer de mama RE+2.  Si el uso de tamoxifeno resultó tener un impacto positivo en la reducción de las recurrencias y mortalidad con cinco años más de terapia, resultaba coherente evaluar también a los IA .En el estudio MA.R17 se evaluaron 1.918 pacientes postmenopáusicas que fueron asignadas de forma aleatoria a recibir letrozol (959 pacientes) o placebo (959 pacientes) por cinco años adicionales al tratamiento endocrino adyuvante con tamoxifeno seguido de IA. Solo el 21% de las pacientes incluidas en esta investigación no recibieron terapia endocrina adyuvante con tamoxifeno, sino solo con IA. Todas las pacientes incluidas estaban libres de enfermedad para el momento del ingreso al estudio.  En el grupo con letrozol, 55 pacientes (5,7%) tuvieron recurrencia local o a distancia y 13 pacientes (1,4%) tuvieron un cáncer de mama contralateral. En el grupo placebo, 68 pacientes (7,1%) presentaron recurrencia y 31 pacientes (3,2%) cáncer de mama contralateral.  La tasa de supervivencia libre de enfermedad a los 5 años para el grupo con IA fue de 95% (IC 95%, 93-96) y 91% (IC 95%, 89-93) en el grupo placebo.  Se obtuvo un HR: 0,66 para recurrencia de enfermedad u ocurrencia de enfermedad contralateral al comparar los dos grupos (IC 95%, 0,48-0,91, p=0,01), es decir, una reducción del 34% con el uso de letrozol. Al incluir en el análisis las muertes por cáncer de mama, el resultado fue muy parecido porque las pacientes que murieron a causa de la enfermedad fueron las mismas que presentaron recurrencia u ocurrencia en la mama contralateral.

La supervivencia global a los cinco años fue similar entre los dos grupos: 93% en el grupo de letrozol y 94% en el grupo placebo.  Las causas de muerte fueron cáncer de mama, otros cánceres primarios y eventos cardiovasculares.  En el análisis de subgrupos pre-especificados, tampoco hubo diferencia en cuanto a la supervivencia global.  La incidencia anual de cáncer de mama contralateral fue 0,21% en el grupo con letrozol y 0,49% en el grupo placebo (IC 95%, 0,10-0,32, p=0,007) con un HR de 0,42, es decir, una interesantísima reducción del riesgo de desarrollar cáncer de mama contralateral del 58%.

Con respecto a los efectos secundarios, hubo un número significativamente mayor de pacientes que desarrollaron osteoporosis y presentaron fracturas en el grupo con letrozol (p=0,001); no hubo diferencia en relación con otros efectos secundarios. El uso de terapias con antiresortivos, calcio y vitamina D fue similar en ambos grupos, por lo que no supuso un sesgo en el estudio.

En base a estos resultados, los autores concluyen que el uso de IA por cinco años más en pacientes post-menopáusicas con cáncer de mama RE+ es seguro y beneficioso, con poco impacto sobre la calidad de vida y un perfil adecuado de efectos secundarios. Los beneficios son una disminución de las recurrencias de la enfermedad, con un aumento significativo de la supervivencia libre de enfermedad, y una disminución de la incidencia de cáncer de mama contralateral, sin registrarse una mejoría de la supervivencia global.

Aunque el estudio MA-R17 no puede ser comparado con el estudio ATLAS, debido a que en este último se evaluó el uso de tamoxifeno por 10 años en pacientes pre y post-menopáusicas y solo utilizó esta droga como terapia endocrina adyuvante, pareciera que con respecto a los efectos secundarios, el uso extendido de IA pareciera tener un mejor perfil. En un análisis realizado en este portal sobre la publicación del estudio ATLAS3, debido a que el tamoxifeno se ha asociado a un aumento del cáncer de endometrio y de tromboembolismo pulmonar, como efectos secundarios más graves, se restringía en pacientes con factores de riesgo para estas patologías. El uso prolongado de IA tiene como efecto secundario más importante el desarrollo de osteoporosis, una patología que puede ser prevenida y tratada. Sin embargo, su uso se limita a pacientes post-menopáusicas, como las incluidas en este estudio, porque en pacientes jóvenes, probablemente la extensión de la supresión ovárica por 10 años no es posible y se beneficiarían más del uso de tamoxifeno de forma extendida, siempre y cuando no tengan comorbilidades que contraindiquen el uso de esta droga. De igual manera, las pacientes menopáusicas con alguna contraindicación para el uso de IA, como artritis u osteoporosis, probablemente se beneficiarían más de la terapia extendida del tamoxifeno que de terapia con IA.

Después de la evidencia mostrada en el estudio ATLAS con tamoxifeno  extendido por cinco años más y ahora con el estudio MA.17R con letrozol prologado también por cinco años, se amplía la oferta para poder brindarle a muchas pacientes con cáncer de mama, individualizando cada caso, el uso de la terapia adyuvante de largo aliento con una disminución de la recurrencia de la enfermedad.  Mantener una medida terapéutica en el cáncer de mama por una década, más que una simple prolongación en el tiempo, se perfila como un interesante cambio en la percepción de la enfermedad. Con diez años de terapia endocrina adyuvante en cierta forma se estaría  tratando como una afección crónica, pero también sería una novedosa forma de prevención terciaria. Algo impensable hace pocos años atrás.

*Especialista en Ginecología. MSc en Reproducción, IVIC. Centro de Especialidades de Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clinica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

  1. Davies C. et al. Long term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomized trial. Lancet 2013;381:805. http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(12)61963-1.pdf
  2. Goss PE et al. Extending aromatase inhibitor adjuvant therapy to ten years. N Engl J Med 2016;375:209.
  3. Cortiñas P. Estudio ATLAS: ¿un nuevo paradigma? https://intervalolibre.wordpress.com/?s=atlas
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