Insuficiencia ovárica prematura: control de daños

Paula Cortiñas Sardi*

El alma tiene momentos huidizos

cuando violentando todas las puertas

baila como una bomba, afuera

y se balancea sobre las horas.

 

Emily Dickinson. Poemas. Tusquets editores, 2006.

English version:  Premature ovarian insufficiency: damage control

mujer rotaEl tratamiento oncológico en mujeres en edad reproductiva puede tener como consecuencia, en una alta proporción de casos, la disminución o el cese de la función ovárica por el efecto citotóxico que podrían tener las diferentes modalidades terapéuticas sobre el tejido gonadal . La falta de función hormonal ovárica antes de los 40 años, que se denomina insuficiencia ovárica prematura (IOP), tiene consecuencias importantes a largo plazo en la salud femenina. En vista de que ha aumentado la supervivencia de las pacientes con cáncer gracias a una mayor efectividad de los tratamientos, es necesario considerar la IOP como un problema cada vez más frecuente en la mujer con antecedentes oncológicos, que debe ser tratado de forma adecuada y oportuna.

En el diseño del tratamiento oncológico la preservación de la función ovárica muchas veces no es posible debido al uso de citostáticos tales como los agentes alquilantes, los derivados del platino y los taxanos, que pueden dar lugar a una disminución importante de la reserva folicular y a una insuficiencia ovárica, especialmente si estos fármacos son utilizados en dosis altas o por tiempo prolongado. En un elegante e influyente  estudio realizado por Mikkel Rosendahl y colaboradores1, se planteó como probable mecanismo de toxicidad la destrucción de las células de la granulosa que rodean al ovocito, debido a que durante el desarrollo folicular son estas células las que se encuentran en división activa. Al producirse la destrucción de las células de la granulosa, la consecuencia inmediata es una disminución de la Hormona Antimulleriana y la Inhibina, dando lugar a un reclutamiento acelerado de los folículos primordiales restantes y, como balance final, una merma en la población de ovocitos disponibles. Pudiera haber también un efecto directo sobre el ovocito, como se ha descrito con la doxorrubicina, causando daño a nivel del ADN induciendo la apoptosis de la célula germinal.

La IOP puede presentarse inmediatamente después del tratamiento oncológico, cuando no quedan folículos primordiales por reclutar en el mediano plazo, o años después cuando finalmente se agota la reserva ovárica remanente y previamente disminuida durante la quimioterapia.  Pareciera que el tratamiento antineoplásico también puede afectar otras células del estroma ovárico y generar fibrosis lo que compromete la adecuada vascularización de la gónada.

Por otro lado, como complemento del tratamiento oncológico, en algunos casos la paciente puede recibir radioterapia que tiene un efecto directo sobre todas las células del ovario, por lo que, si hay una exposición acumulada mayor de 20 Gy, existe una alta probabilidad de IOP posterior al tratamiento. En vista de esto es recomendable, en los casos que sea posible, movilizar los ovarios fuera del campo de tratamiento para evitar el efecto deletéreo de la terapia radiante sobre estos órganos.

El cese de la función ovárica de forma prematura tiene consecuencias desfavorables en la mujer. Según la European Society of Human Reproduction and Embriology (ESHRE), en un consenso publicado en abril de 2016 en la revista Human Reproduction, la insuficiencia ovárica “se asocia a una reducción de la expectativa de vida, mayormente debida a enfermedad cardiovascular”2. Entre los efectos cardiovasculares del hipoestrogenismo se describe una disfunción endotelial con un aumento del grosor de la íntima media de la carótida y disfunción diastólica3, que pudiera generar enfermedad cardiovascular a edades más tempranas. Si a esta condición se agrega además el impacto que pudieran tener algunos fármacos antineoplásicos sobre el sistema cardiovascular, se traduciría finalmente en una afectación importante de la función cardiovascular con una alta morbilidad y mortalidad asociada.

Se han descrito otros efectos del hipoestrogenismo en la mujer joven con insuficiencia ovárica. La disminución de la masa ósea y la osteoporosis, los trastornos cognitivos, la disfunción sexual y la depresión, son algunas de las consecuencias de la falta de estrógenos circulantes, y otras hormonas ováricas, de forma prematura4. Esto conlleva a una disminución de la calidad de vida, eventos discapacitantes a edades tempranas y un aumento de la mortalidad, al compararlas con pacientes que tuvieron su función ovárica conservada hasta la menopausia natural.

En conclusión, el hipoestrogenismo en la mujer joven, tiene efectos devastadores sobre su salud, por lo que durante la planificación de la terapia oncológica en pacientes en edad reproductiva, deben ser tomados en cuenta los aspectos antes señalados para evitar en la medida de lo posible la IOP. En primer lugar, se debe moderar el impacto de la terapia oncológica sobre los ovarios, sobre todo si involucra la radioterapia pelviana. Por otro lado, se están evaluando algunos agentes que prevendrían el efecto deletéreo de la quimioterapia sobre los ovocitos y las células somáticas del ovario, como AS101 y la hormona anti-mulleriana, que previenen la activación de los folículos primordiales, Imatinib y esfingosina-1-fosfato (S1P) como agentes antiapoptóticos, entre otros5.

Una vez que la paciente presenta la IOP, el diagnóstico debe ser realizado de forma oportuna para  aprovechar la ventana de oportunidad de tratamiento a fin de iniciar lo antes posible la terapia hormonal, siempre y cuando no haya contraindicación, evitando así las consecuencias del hipoestrogenismo. Se debe realizar el diagnóstico de IOP en pacientes sometidas a terapia oncológica que presenten amenorrea secundaria o menstruaciones infrecuentes un año después de culminar el tratamiento, con valores de FSH mayores de 25 UI/l y estradiol sérico bajo realizando estas pruebas en al menos dos ocasiones separadas por más de 4 semanas entre sí. Es necesario esperar al menos un año para hacer el diagnóstico debido al efecto agudo del tratamiento oncológico sobre los folículos en desarrollo y esperar un eventual reinicio de la función ovárica de forma espontánea.

En pacientes que no tengan una neoplasia hormonosensible, como endometrio o mama, se debe iniciar el tratamiento con la terapia de reemplazo hormonal que más se adapte a las necesidades de la paciente, con dosis mayores en el caso de mujeres muy jóvenes. El uso de terapia hormonal de reemplazo ha sido recomendado para el tratamiento de todas las pacientes con IOP por las distintas sociedades médicas relacionadas con el cuidado de la mujer, salvo que tengan alguna contraindicación formal para el uso de dicha terapia. Es muy importante resaltar que los riesgos, efectos secundarios y las indicaciones descritas para la terapia de reemplazo hormonal en mujeres menopáusicas no deben ser extrapolados a esta población de mujeres, pues se trata de un grupo etario distinto. El tratamiento debe iniciarse en cuanto se haga el diagnóstico, mientras la paciente se encuentre en la ventana de oportunidad para registrar el efecto beneficioso, pues con el paso del tiempo, no será posible revertir los efectos deletéreos del hipoestrogenismo. En el caso de las pacientes que tengan una contraindicación formal al uso de hormonas, el manejo es más difícil y se debe considerar el uso de terapias alternativas para el manejo de síntomas climatéricos así como tratamiento con bisfosfonatos, calcio y vitamina D para la prevención de la osteoporosis. El tratamiento hormonal debe continuar hasta la edad promedio de inicio de la menopausia, cerca de los 50 años, pero puede seguir si la paciente así lo amerita y si no existe ninguna contraindicación para su uso por unos años más. En todos los casos, sumado al tratamiento escogido, se debe fomentar un estilo de vida saludable, especialmente una nutrición adecuada y el ejercicio físico regular que son fundamentales para la prevención de enfermedades cardiovasculares, mejorar los síntomas climatéricos y evitar el impacto del hipoestrogenismo, sobre todo a nivel osteomuscular.

Es importante realizar el diagnóstico y tratamiento de la IOP, de forma oportuna y precisa. Los especialistas deben estar preparados para aconsejar de forma clara a la paciente y proponerle el tratamiento necesario para evitar los efectos de la falta de hormonas sexuales. Bajo una óptica moderna, el mejor tratamiento oncológico nunca estará completo  si no se afronta de forma decidida el control de daños de la insuficiencia ovárica prematura, lo que garantizará el retorno de la paciente a la normalidad, a una vida plena y de calidad, una verdadera segunda oportunidad.

*Especialista en Ginecología, MSc en Reproducción Humana. Centro de Especialidades de Salud Chacao, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

  1. Rosendhal M et al. Dynamics and mechanisms of chemotherapy-induced ovarian follicular depletion in women of fertile age. Fertil Steril 2010;94(1):156.
  2. The ESHRE guideline group on POI. ESHRE guideline: management o woman with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod 2016;31(5):926.
  3. Yorgun et al. The cardiovascular effects of premature ovarian failure. Int J Cardiol 2013;168(1):506.
  4. Shuster LT et al. Premature menopause or early menopause: long-term health consequences. Maturitas 2010;65:161
  5. Roness H et al. Prevention of chemotherapy-induced ovarian damage. Fertil Steril 2016;105:20.
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