Bisfosfonatos y cáncer de mama temprano

Paula Cortiñas Sardi*

Tengo la seguridad de que hoy no lo diría, no hay nada mejor para cambiar de opinión que una sólida esperanza.

José Saramago. Ensayo sobre la ceguera. 1995.

English version: Bisphosphonates and breast cancer

jovenLos bisfosfonatos (BF) han sido utilizados, desde hace algún tiempo, como tratamiento para las metástasis óseas en diferentes tipos de cáncer y posteriormente  esta indicación se ha extendido  para la prevención de la osteoporosis, y las fracturas asociadas, en pacientes con tratamiento endocrino adyuvante en cáncer de mama.  Se ha observado que las pacientes que recibían el tratamiento con BF tenían un mejor pronóstico que aquellas  que no lo recibían, por lo que se inició de manera formal el estudio a nivel fisiopatológico y clínico del efecto de estos antiresortivos como parte del tratamiento del cáncer de mama. Este fenómeno de descubrimiento incidental de una nueva  indicación para una droga,  gracias al efecto secundario beneficioso, no es infrecuente y ha sido descrito con numerosos fármacos.  Uno de los mejores ejemplos de serendipia es el tamoxifeno, inicialmente formulado como un anticonceptivo y actualmente sigue siendo la terapia endocrina más importante en el tratamiento del cáncer de mama. Con los BF pareciera estar sucediendo algo similar.

Los BF son un grupo de análogos de los pirofosfatos del hueso, que inhiben la resorción ósea por parte de los osteoclastos, que son las células encargadas de destruir el tejido óseo, actuando como contraparte de los osteoblastos que lo sintetizan, conformando así un equilibrio que permite mantener una masa ósea adecuada, a través del recambio óseo. Los BF evitan la resorción ósea al inducir la apoptosis del osteoclasto inhibiendo la producción de ATP en su interior en el caso de los BF simples, como el clodronato, o a través de la disfunción del osteoclasto en el caso de los BF nitrogenados como alendronato, ibandronato y zoledronato. Además de la disminución de la resorción ósea, se han descrito diferentes acciones antitumorales de los BF, como la inhibición de la proliferación tumoral, inducción de la apoptosis de la célula tumoral, inhibición de la adhesión e invasión tumoral, anti-angiogénesis, sinergismo con drogas anti-neoplásicas y aumento de la vigilancia imunológica1.  Es por esta razón, que en las últimas décadas se ha evaluado el beneficio de estos fármacos antiresortivos  especialmente en el cáncer de mama, en conjunto con el tratamiento adyuvante endocrino, específicamente los inhibidores de aromatasa en la prevención de la osteoporosis secundaria al hipoestrogenismo inducido.

Se reconoce como un evento primario en las metástasis del cáncer de mama, la existencia de nichos de células malignas en la médula ósea que migraron desde el tumor primario y que pueden permanecer latentes por muchos años hasta que algún evento propicie su crecimiento generando la metástasis ósea clínica y/o paraclínicamente evidente2. Se estima que los BF pudieran actuar a ese nivel previniendo el desarrollo de metástasis óseas, según la evidencia de diferentes estudios.

Para aclarar cuál es el papel de los BF sobre el pronóstico en el cáncer de mama temprano, el grupo Early Breast Cancer Trialists´ Collaborative Group (EBCTCG), realizó un metanálisis de datos individuales de 18.766 pacientes con y sin tratamiento con BF que participaron en 26 ensayos clínicos. En esta serie se evaluó la recurrencia tanto distante como locoregional y la incidencia de un segundo primario en la mama contralateral, así como también la mortalidad por cáncer de mama3.

En primer lugar, las tasas de recurrencia fueron menores en las pacientes con tratamiento con BF, diferencia que no alcanzó significación estadística (RR: 0,94; 2p= 0,08). Así mismo se reportó una discreta reducción de la recurrencia a distancia, la cual fue estadísticamente significativa (20,4% riesgo a los 10 años con BF vs 21,8% sin BF; 2p=0,03).  Esta disminución de la recurrencia a distancia viene dada principalmente por la reducción de las metástasis a nivel óseo (Riesgo a los 10 años 7,8% con BF vs 10% sin BF; 2p=0,004). No se registró ningún efecto de los BF en la prevención de las recurrencias locales o en la mama contralateral, sin embargo, la mortalidad por cáncer de mama fue significativamente menor, aunque limítrofe, en las pacientes con terapia adyuvante con BF (Riesgo a 10 años 16,6% con BF vs 18,4% sin BF; 2p=0,04), así como la mortalidad por cualquier otra causa (Riesgo a 10 años 20,8% con BF vs 22,3% sin BF; 2p=0,06).

Lo interesante de este estudio es el análisis realizado en los subgrupos de mujeres menores de 45 años y mayores de 55 años, pues permite definir quienes se benefician más del uso de estos fármacos. En las pacientes más jóvenes, no se evidenció ningún efecto de los BF sobre la recurrencia a nivel óseo (RR: 1; 2p=0,97), sin embargo, en las pacientes de más edad, se aprecia una diferencia considerable con el uso de BF tanto en la recurrencia a nivel óseo (RR: 0,72; 2p= 0,002), como en cualquier recurrencia a distancia (RR: 0,82; 2p= 0,0003). En estos resultados no influyó el tipo histológico del tumor, la presencia o no de receptores de estrógenos, ganglios axilares positivos o negativos, o el tipo y régimen de BF utilizado. Sin embargo, el beneficio se observó en los primeros cuatro años de tratamiento y no después de ese tiempo. Cuando se analizó la recurrencia y mortalidad a los 10 años, comparando subgrupos de pacientes pre-menopáusicas y post-menopáusicas, independientemente de la edad, se observó un efecto significativo de los BF en postmenopáusicas. Este hallazgo destacó  en la recurrencia  total (RR: 0,86; 2p= 0,002), a distancia (RR: 0,82; 2p= 0,0003)  y en la recurrencia a nivel óseo (RR:0,72; 2p= 0,0002) . De igual forma se registró una disminución del riesgo de fallecer por  cáncer de mama de un 3,3 % (RR: 0,82; riesgo a los 10 años 14,7% con BF vs 18% sin BF, 2p= 0,002). A la luz de estos resultados, pareciera que el estatus hormonal sí influye en el efecto beneficioso de los BF sobre el curso de la enfermedad, es decir, en pacientes con hipoestrogenismo los BF mejoran de forma significativa el pronóstico del cáncer de mama temprano.

En estudios realizados en modelos animales que simulan estados pre y post-menopáusicos, se evidenció que el crecimiento de las células malignas en la médula ósea está mediado por los osteoclastos solo en la post-menopausia, ya que el ácido zoledrónico evitó el crecimiento celular en ratones ovariectomizados y no en ratones con función ovárica conservada2.  También se observó que el hipoestrogenismo aumenta los niveles de RANKL, molécula que media la interacción osteoblasto-osteoclasto, estimulando la formación y actividad osteoclástica, haciéndolos más vulnerables a la inhibición por parte de los BF. La presencia de estrógenos da lugar a la apoptosis de los osteoclastos, disminuyendo la población de esta célula blanco. Esto explicaría de forma convincente por qué los BF son más efectivos en presencia de hipoestrogenismo.

Otro aspecto que es importante tomar en cuenta se relaciona con los otros efectos que pudieran tener los BF en las pacientes con cáncer de mama temprano.  Se ha evidenciado que el tratamiento con BF es seguro debido a que los eventos adversos, como la osteonecrosis maxilar o complicaciones renales en pacientes con nefropatías, son infrecuentes y generalmente están asociados a altas dosis 1.  Según esto, los beneficios de los BF superarían con creces los posibles efectos secundarios negativos, por lo que son pocos los casos en los cuales  se contraindicaría su uso.

En definitiva, el uso de BF en las pacientes con menopausia natural o inducida, con cáncer de mama temprano debería recomendarse como parte del tratamiento adyuvante de forma rutinaria, especialmente por su efecto en la supervivencia y mejoría de la salud ósea1.  Promover el uso de BF, paralelamente con otras medidas como el ejercicio y una dieta saludable, resultará en una vida más larga y de mejor calidad.

*Ginecólogo, Centro de Especiliadades Salud Chacao, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

  1. Van Acker H. et al. Bisphosphonates for cancer treatment: mechanisms of action and lessons for clinical trials. Pharm Ther 2016;158:24.
  2. Ottewell PD et al. Zoledronic acid has differential anti-tumour activity in the pre- and post-menopausal bone microenvironment in vivo. Clin Cancer Res 2014;20:2922
  3. Early Breast Cancer Trialists´ Collaborative Group (EBCTCG). Adjuvant bisphosphonates treatment in early breast cancer: meta-analyses of individual patient data from randomised trials. Lancet 2015;386:1353.
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