Biomarcadores en cáncer epitelial de ovario

Paula Cortiñas Sardi*

No siempre es posible tener ideas originales, ya basta con tenerlas simplemente practicables.

José Saramago, La Caverna. 

English version:  Biomarkers in Epithelial Ovarian Cancer

mujerEl uso de biomarcadores en cáncer es de gran utilidad  para el diagnóstico y el tratamiento, así como para el monitoreo de la evolución y la detección de posibles recaídas. No obstante, la mayoría de los biomarcadores no son exclusivos para cada tipo de tumor de ahí la importancia de conocer cuáles son sus aplicaciones según cada neoplasia. En el caso del cáncer epitelial de ovario (CEO), el CA 125 ha sido el marcador emblemático de esta patología, sin embargo, es necesario afinar su utilidad e indicaciones.
El CA125 es una glicoproteína que está presente en las células mesoteliales de la pleura, pericardio, peritoneo y derivados mullerianos como las células endocervicales, endometriales y tubáricas. Es por esta razón que este marcador tumoral no está asociado de forma exclusiva al cáncer de ovario, sino que puede elevarse en diferentes condiciones oncológicas, como el cáncer de endometrio, mama, páncreas, pulmón y tracto gastrointestinal, así como otras afecciones benignas como la endometriosis, embarazo, peritonitis, enfermedad inflamatoria pelviana, pancreatitis, miomatosis uterina y cirugía abdominal. El CA125 no suele elevarse en todos los tipos histológicos de cáncer de ovario, su ascenso se observa principalmente en los tumores epiteliales y solo en un 50% de los casos en estadios tempranos , lo cual limita su uso como prueba única para la detección precoz.(1)

En enero de 2016 se publica en el International Journal of Gynecological Cancer una actualización de las pautas del European Group on Tumour Markers (EGTM) para marcadores tumorales del CEO (2). Luego de una revisión de la evidencia científica, este grupo realizó unas recomendaciones con respecto al uso del CA125, las cuales abarcan su uso en pesquisa, diagnóstico, pronóstico y seguimiento.
Según las recomendaciones de este grupo de trabajo, el CA125 no debe ser usado como método único para despistaje de CEO debido a la baja sensibilidad en los estadios iniciales y en el tipo mucinoso, además por tener una baja especificidad, especialmente en pacientes en edad reproductiva. La combinación con otros métodos, como fue comentado en este portal en un artículo sobre el estudio UKCTOCS (3), necesita un seguimiento a más largo plazo para poder establecer una conclusión al respecto. Sin embargo, consideran que la combinación con el ultrasonido transvaginal pudiera ser útil para el despistaje en mujeres con mutaciones de BRCA1 y 2, donde la frecuencia de la enfermedad es mayor.
EGTM recomienda el uso de Risk of Malignancy Index (RMI 1 o RMI 2) para el diagnóstico diferencial de una masa pelviana en mujeres post-menopáusicas. El RMI es un índice que combina los hallazgos del ultrasonido transvaginal, como quistes multiloculares, áreas sólidas, presencia de ascitis, bilateralidad de la lesión y presencia de metástasis peritoneales, con el estado menopáusico y el valor de CA125. Se calcula multiplicando el valor asignado al ultrasonido según los hallazgos, por el estatus menopáusico y por la concentración de CA125, si el índice es mayor de 200 esto se correlaciona de forma significativa con un riesgo de que la lesión sea maligna. Se estima que la medición aislada de este biomarcador, no es suficiente para interpretar una masa pelviana como sospechosa de malignidad, pues el ultrasonido como herramienta complementaria y estableciendo la presencia o no de función ovárica, permite una caracterización morfológica de la lesión, lo que permite poner en contexto la medición de CA125 en el diagnóstico diferencial de la una imagen sospechosa.
En pacientes sometidas a quimioterapia por CEO, el grupo recomienda el uso de dos mediciones para evaluar la respuesta al tratamiento y se considera que una disminución mayor del 50% en la medición de CA125 se asocia a una mayor supervivencia. El uso de una sola medición para pronóstico no es adecuado porque proporciona información muy limitada. El cambio de los niveles de CA125 en varias determinaciones brinda información sobre el comportamiento de la enfermedad en el tiempo.
Con respecto al uso del CA125 para el monitoreo de la enfermedad, a pesar que la mayoría de las sociedades científicas no aconsejan la utilización de este marcador, este grupo recomienda usarlo en la fase inicial de la terapia y en la supervisión post-tratamiento, es decir, después de los dos primeros ciclos de quimioterapia y tras completar el tratamiento farmacológico con el objetivo de detectar una eventual recaída. Se define como una disminución significativa, un descenso igual o mayor de 50% del valor inicial y que sea sostenido por al menos 28 días. Así mismo, se define como elevación del CA125: cuando el valor nunca se llega a normalizar o un aumento por encima del doble del valor pretratamiento. En pacientes cuyo valor se normalizó posterior al tratamiento, se consideró como una elevación del CA125, un aumento mayor de 70 kU/L, es decir, dos veces el límite superior del rango de normalidad. En base a estos parámetros se determina la posibilidad de recaídas.
El grupo también establece sus recomendaciones con respecto al uso de otro marcador, el Human epididymis protein 4 (HE4), que es una glicoproteína que está sobreexpresada en CEO pero no en condiciones benignas. La HE4 también ha sido identificada en cáncer de mama, pulmón y endometrio, por lo que tampoco es específica para ovario. Sin embargo, la condición que genera más falsos positivos es la insuficiencia renal (2). La principal ventaja de este marcador, es que es útil en pacientes en edad reproductiva porque la tasa de falsos positivos es menor que con el CA125 solo. Sin embargo, según este grupo de trabajo, no hay consenso aún con respecto al uso de HE4 para pesquisa, pero su uso como marcador pronóstico pudiera recomendarse debido a que altos valores pretratamiento se relacionan de forma significativa con peor pronóstico de la enfermedad. El uso de Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA), que combina CA125 con HE4, o de HE4 solo se recomienda para el diagnóstico diferencial de masas pelvianas, especialmente en mujeres premenopáusicas. El grupo no hace mención de la utilización del OVA1, que es una prueba que combina diferentes marcadores y que fue comentada en otro artículo en este portal (4), probablemente debido a que no hay todavía suficiente evidencia para recomendar su utilización.
El grupo IOTA (International Ovarian Tumor Analysis) introduce en el algoritmo Assessment of Different Neoplasias in the Adnexa (ADNEXA) (5)el valor de CA125 para el diagnóstico diferencial de masas pelvianas, en combinación con los hallazgos ecográficos, la edad de la paciente y si la paciente se encuentra en un centro oncológico. EGTM lo considera una herramienta útil para el diagnóstico diferencial de masas pelvianas, especialmente en mujeres pre-menopáusicas, y para considerar la referencia a un centro con un servicio especializado en ginecología oncológica.
Hasta la fecha, como se puede ver en este consenso y en investigaciones comentadas en artículos anteriores, no existe un marcador de pesquisa para cáncer epitelial de ovario, solo o en combinación con ultrasonido transvaginal, que sea sensible y específico para esta patología, por lo que habrá que esperar la validación de los diferentes algoritmos que están siendo evaluados. Se consolida la recomendación del uso de CA125 en combinación con ultrasonido transvaginal en el caso de mujeres con alto riesgo para cáncer de ovario, como las portadoras de mutaciones de los genes BRCA1 y 2 por la alta incidencia de CEO en este grupo de mujeres.
Con respecto al diagnóstico diferencial durante la evaluación de una masa anexial, el uso de CA125 y HE4 en combinación con ultrasonido transvaginal se perfila como la herramienta más adecuada, sobre todo en pacientes en edad reproductiva, cuando es más frecuente la presencia de masas pelvianas no neoplásicas, muchas de ellas fisiológicas.
La importancia de realizar un diagnóstico preciso de una masa anexial radica en ofrecerle a la paciente el mejor tratamiento. La supervivencia global de las pacientes con CEO depende principalmente del diagnóstico temprano de la patología y es ostensiblemente mayor si son tratadas en centros oncológicos con experiencia.
Por esta razón, mientras llegan las buenas noticias con respecto a los protocolos de estudio sobre diagnóstico temprano de la enfermedad, es necesario resaltar que las pacientes con una masa anexial con sospecha de malignidad, por las características ecográficas y la elevación de los marcadores, deben ser tratadas inicialmente por un equipo quirúrgico entrenado en el área de ginecología oncológica, para lograr aumentar la supervivencia libre de enfermedad y asegurar una mejor calidad de vida.

*Ginecologo MSc en Reproducción Humana, Coordinadora del Programa de Pesquisa de Cáncer de Cuello Uterino de Salud Chacao. Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

1. Agarwall P. Kehoe S. Serum tumour markers in gynaecological cancers. Maturitas 2010;67:46.
2. Sölétormos G et al. Clinical use of cancer biomarkers in epithelial ovarian cancer. Update guidelines from the European Group on Tumor Markers. Int J Gynecol Cancer 2016;26(1):43.
3. Cortiñas P. Pesquisa en cáncer de ovario: análisis de los resultados del estudio UKCTOCS. https://intervalolibre.wordpress.com/2016/01/24/pesquisa-en-cancer-de-ovario-analisis-de-los-resultados-del-estudio-ukctocs/
4. Sánchez Lander, Jorge. OVA1: un avance en la evaluación de la masa anexial. https://intervalolibre.wordpress.com/2014/09/28/ova1-un-avance-en-la-evaluacion-de-la-masa-anexial/
5. IOTA ADNEX model http://www.iotagroup.org/adnexmodel/site%20iota.html

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