Preservación de fertilidad en pacientes con cáncer: buenas nuevas

 

Paula Cortiñas Sardi*

“En los mapas están solo las islas conocidas, Y qué isla desconocida es esa que tú buscas, Si te lo pudiese decir, entonces no sería desconocida”.

José Saramago. El cuento de la isla desconocida. Alfaguara 1998.

English version: Preservation of fertility in cancer patients: good news

Gracias al desarrollo de métodos diagnósticos más sensibles, así como terapias más efectivas y un mejor acceso de la población al diagnóstico y tratamiento del cáncer,  se ha logrado que la supervivencia después de una neoplasia maligna sea cada vez mayor. Sin embargo, la disminución de la mortalidad por cáncer podría generar secuelas a mediano y largo plazo, entre ellas la infertilidad, que hasta hace pocos años ha sido subestimada y en cierto modo aceptada casi como  un tributo por seguir con vida. En los pacientes más jóvenes que son sometidos a tratamiento oncológico durante la etapa reproductiva, la preservación de fertilidad que garantice una familia a futuro debe formar parte de la planificación del tratamiento para permitir una supervivencia al cáncer con una mayor calidad de vida, como lo hemos considerado en un artículo anterior1. Además de las consideraciones sobre la fertilidad, las mujeres que presentan falla en la función ovárica antes de la edad de la menopausia fisiológica, tienen un alto riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular y fracturas por osteoporosis producto de la  deprivación estrogénica.

Varias sociedades científicas, entre ellas la American Society of Reproductive Medicine2 y la American Society of Clinical Oncology3 recomiendan como medidas de preservación de fertilidad comprobadas para las mujeres con cáncer la criopreservación de embriones y ovocitos, así como trasposición ovárica en pacientes que requieran irradiación pelviana y cirugías preservadoras de fertilidad en el caso que la enfermedad involucre órganos claves para la reproducción. Se han utilizado otros métodos para preservación de fertilidad que son considerados hasta el momento como experimentales, entre ellos la criopreservación de tejido ovárico y el uso de análogos agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas hipofisiarias (GnRHa). Probablemente la tendencia futura sea la incorporación de estas nuevas técnicas de preservación dentro de las recomendaciones como métodos seguros, sin embargo, se requieren ensayos clínicos que comprueben la eficacia y seguridad de los mismos.

En 2014 se publica un metaanálisis que evalúa el uso de GnRHa para la preservación de fertilidad en pacientes sometidas a quimioterapia4.  Después de una selección exhaustiva, se incluyeron 9 estudios clínicos controlados y aleatorizados, que evaluaron en total 765 pacientes, donde se comparó el uso de quimioterapia con GnRHa concomitante con quimioterapia sola.  Se presentó falla ovárica en el 22% de las pacientes que utilizaron GnRHa y en el 37% de las pacientes que no lo usaron. La diferencia entre ambos grupos fue estadísticamente significativa en todos los ensayos, aunque los porcentajes variaron según el estudio. Tomando en cuenta todos los ensayos de manera global, se observó una disminución estadísticamente significativa de la falla ovárica en pacientes que utilizaron este tratamiento en conjunto con la quimioterapia (OR: 0,43 p=0,013). En el análisis de subgrupos, se observó que el tratamiento con GnRHa es menos efectivo en pacientes con linfoma que con cáncer de mama y ovario.  A pesar de que pocos estudios reportan el número de embarazos, es mayor en el grupo que utilizó GnRHa (10 vs 3 embarazos en el grupo control). La conclusión de los autores es que la supresión ovárica temporal con GnRHa disminuye el riesgo de falla ovárica inducida por quimioterapia en pacientes jóvenes con cáncer.

Además de este metaanálisis, en marzo de 2015 se publica el estudio POEMS (Prevention of Early Menopause Study) donde se utilizan GnRHa en pacientes con cáncer de mama receptores hormonales negativos para preservación de función ovárica5. Se evaluaron 218 pacientes premenopáusicas que fueron sometidas a quimioterapia y se dividieron de forma aleatoria en dos grupos, uno que recibió GnRHa concomitantemente con la quimioterapia y otro grupo que solo fue sometido solo al tratamiento antineoplásico. El 22% de las pacientes que no usaron análogo de GnRH presentaron falla ovárica a los dos años de terminar el tratamiento, mientras que en el grupo que utilizó GnRHa solo el 8% presentó falla ovárica (OR: 0,3 p=0,04). Con respecto al número de embarazos, dato difícil de comparar debido al poco tiempo de seguimiento, el 11% de las pacientes sin protección ovárica logró embarazo y el 21%  de las pacientes con GnRHa concomitante tuvo embarazo, con un número mayor de nacidos vivos en este grupo (12 niños vs 18 niños). Sin embargo, hay un dato que resulta llamativo: la supervivencia global y libre de enfermedad, fue mayor en el grupo con GnRHa, siendo la supervivencia libre de enfermedad en el grupo con quimioterapia sola 78% vs 89% en el grupo con GnRHa (HR: 0,49 p=0,04) y la supervivencia global con quimioterapia 82% vs con quimioterapia sola y GnRHa 92% (HR: 0,43 p=0,05).  Este último hallazgo es interesante, ya que las pacientes incluidas en el estudio tenían tumores receptores de estrógeno y progesterona negativos y el uso de GnRHa no tendría ningún efecto aparente sobre la enfermedad.  Los autores concluyen que el uso de GnRHa evitaría la falla ovárica, no obstante para explicar su efecto agregado en el control de la enfermedad neoplásica se necesitarían estudios adicionales.

Los mecanismos propuestos a través de los cuales los análogos agonistas de GnRH previenen la falla ovárica son: disminución de la estimulación hipofisiaria en el ovario, induciendo una disminución transitoria de la función ovárica y, con la quiescencia del ovario, una menor exposición del tejido ovárico a los fármacos antineoplásicos por la disminución de la actividad mitótica; además hay una reducción de la circulación útero-ovárica que evita la penetración del tratamiento sistémico a ese nivel; también se ha descrito la activación de los receptores de GnRH en los ovocitos y un aumento de las moléculas antiapoptóticas dentro del ovario. Sin embargo, deben existir otras interacciones moleculares aún sin descifrar, que probablemente favorezcan la preservación de la función ovárica en estas pacientes, como ha sido demostrado en los estudios publicados.

El uso de GnRHa para preservación de función ovárica en pacientes oncológicas ofrece como ventajas que no es un método invasivo, puede ser iniciado sin preparación previa y en combinación con otras medidas de preservación de fertilidad. En el caso de que se decida criopreservar ovocitos o embriones, se puede utilizar GnRHa para una correcta hiperestimulación ovárica con el fin de disponer de un número suficiente de ovocitos.  Aunque las recomendaciones vigentes de preservación de fertilidad se inclinan hacia métodos comprobados, se aconseja utilizar la supresión ovárica sobre todo en las pacientes que no tengan acceso a procedimientos de fertilización asistida inmediatos. Esta indicación está basada en la certeza de que no se ha demostrado una interferencia entre la supresión ovárica y el tratamiento antineoplásico, y no produce alteración de los tiempos de aplicación del tratamiento. Otra ventaja de la supresión ovárica es la amenorrea secundaria hecho muy conveniente sobre todo en patologías que generen trastornos de coagulación. Así mismo su efecto anticonceptivo previene los embarazos durante el periodo de tratamiento con fármacos altamente teratogénicos. Nuestra  experiencia con el uso de GnRHa en protección ovárica ha sido muy satisfatoria6, por lo que apoyamos su uso rutinario en pacientes jóvenes con cáncer.

Definitivamente, es mejor disponer de varias opciones que de una sola,  es mucho más eficiente garantizar la fertilidad futura a través de medidas simultáneas que disponer de un solo método de preservación de fertilidad. El uso de GnRHa se posiciona cada día como una alternativa con muchos beneficios y pocas desventajas que permite que las pacientes jóvenes con cáncer puedan disfrutar, además de una prolongada supervivencia,  de una vida plena en familia después del tratamiento oncológico.

*Ginecólogo, MSc en Biología de la Reproducción. Instituto de Oncología Luis Razetti, Salud Chacao y Clínica Santa Sofía.

Referencias

  1. Oncofertilidad como una nueva tendencia. Paula Cortiñas. https://intervalolibre.wordpress.com/2013/07/28/oncofertilidad-como-una-nueva-tendencia/
  2. Fertility preservation and reproduction in patients facing gonadotoxic therapies: a committee opinion. https://www.asrm.org/uploadedFiles/ASRM_Content/News_and_Publications/Ethics_Committee_Reports_and_Statements/FertilityPreservation.pdf
  3. Fertility preservation in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical practice guideline update. http://jco.ascopubs.org/content/31/19/2500.full.pdf+html
  4. Del Mastro et al. Gonadotropin-releasing hormone analogues for the prevention of chemotherapy-induced premature ovarian failure in cancer women: systematic review and meta-analysis of randomized trials. Cancer Treat Rev 2014;40:675.
  5. Moore HCF et al. Goserelin for ovarian protection during breast-cancer adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 2015;372:923.
  6. Cortiñas P. Preservación de fertilidad con análogos agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas hipofisiarias (GnRH) en pacientes sometidas a tratamiento médico oncológico. Rev Obstet Ginecol Venez 2011;71(1):34. http://www.scielo.org.ve/pdf/og/v71n1/art06.pdf
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  1. #1 por Maria Curiel el 14 de junio de 2015 - 8:14 PM

    Buenas noches Dr. Sanchez y Dra. Cortiñas, en el hospital de Coro tenemos la consulta de Endocrinologia Ginecologica, la cual manejo y cordino, he visto dos casos de neoplasias en los que lamentablemente existe una falla ovarica precoz. Estoy a la orden para algun tipo de investigacion ya que contamos con una gran poblacion de pacientes menopausicas postquirurgicas. Abrazos!
    Me encanta leer sus articulos…

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