Nuevos métodos de pesquisa en cáncer de cuello uterino

Paula Cortiñas Sardi*

 No son buenos los extremos aunque sea en la virtud.

Santa Teresa de Ávila (1515-1582)

English version: New Methods in Cervical Cancer Screening

La prevención del cáncer cervical tiene como pilar fundamental, además de la vacunación profiláctica, el diagnóstico de las lesiones preinvasivas, cuyo tratamiento  evitaría la progresión hacia una neoplasia maligna. Cada cierto tiempo, se hacen revisiones sobre cuál es el esquema de pesquisa más eficiente para reconocer el mayor número de pacientes con lesiones premalignas. Los programas de pesquisa han ido variando gracias a la constante investigación en los últimos años.  En abril de 2014, la FDA aprobó el uso de la prueba Cobas®HPV para detección de 14 tipos de VPH de alto riesgo como prueba única de pesquisa para el cáncer de cuello uterino, basados en los resultados del estudio ATHENA, comentado previamente en un artículo escrito para este portal1.  Se recomendó este tipo de pesquisa para pacientes mayores de 25 años derivándose tres posible escenarios:

  1. Si la paciente presenta una prueba positiva para VPH 16 o 18, que son los más frecuentemente asociados con cáncer de cuello uterino, debe ser referida para realizarle una colposcopia.
  2. Si presenta una prueba positiva para los otros 12 tipos de VPH de alto riesgo, se le debe realizar una citología, con el fin de identificar cambios celulares que justifiquen la necesidad de realizar una colposcopia.
  3. Si la prueba para VPH es negativa, se mantendría el control periódico recomendado.

Un año después, en abril de 2015, se publica un estudio que cuestiona la utilidad de la detección de VPH como evaluación primaria y única en la pesquisa de cáncer de cuello uterino2. Fueron evaluadas 256,648 muestras de pacientes entre 30 y 65 años a quienes se les realizó citología, captura híbrida para VPH y biopsia de cuello uterino. Del total de pacientes el 98,4% tenían una biopsia que reportaba  negativa o una lesión igual o de menor severidad que una neoplasia intraepitelial cervical 2 (NIC 2).  El 1,5% de la muestra total tenía una NIC3 o más severa (NIC3+).   Este estudio retrospectivo comparó los tres tipos de pesquisa cervical: citología sola, prueba de detección de VPH sola y la combinación de ambas, lo que se denomina  prueba simultánea o cotesting.  Al cotejar los tres grupos, se encontró que la sensibilidad para diagnosticar NIC3+, era de 98,8% cuando alguna de las dos pruebas, o ambas, eran positivas  frente a una sensibilidad de 94% con la prueba de VPH o de 91,3 % con citología solas (p < 0,0001). Sin embargo,  la especificidad de la citología sola resultó mayor, siendo 26%, comparado con 25,6% de la prueba de VPH y 10,9% del cotesting (p < 0,0001). En el grupo de pacientes con cáncer de cuello uterino, el 18,6% tenía la prueba de VPH negativa, 12,2% se les reportó una citología negativa y 5,5% presentaban ambas pruebas negativas, es decir, que la proporción de falsos negativos al utilizar el cotesting como pesquisa fue menor.  La conclusión del estudio es que la prueba simultánea es más sensible que realizar solo la detección de VPH o citología para el diagnóstico de lesiones cervicales severas, es decir, que  el resultado positivo en ambas o en alguna de ellas, tiene mayor sensibilidad para el diagnóstico de lesiones NIC3 +.

En vista de que esta serie hace mención al algoritmo propuesto en el estudio ATHENA, vale la pena resaltar algunos aspectos. El estudio de comparación de pruebas utilizó el test de captura híbrida (HC2) para la detección de infección por VPH, mientras que el estudio ATHENA utilizó el test Cobas® HPV (Roche)  para la detección de infección por VPH el cual tiene una sensibilidad mayor pues permite genotipificar con PCR en tiempo real los tipos 16 y 18 y adicionalmente detectar 12 tipos más de alto riesgo.  El algoritmo de pesquisa presentado en el estudio ATHENA es válido solo para esta prueba en base a su sensibilidad y especificidad. La captura híbrida, que es muy útil para pesquisa, solo determina si la muestra es positiva para un grupo de tipos de VPH de alto riesgo, sin discriminar de qué tipo se trata, es decir, no identifica de forma específica qué tipo de VPH está involucrado. En el caso de la prueba Cobas, se determina si se trata de los tipos 16 y 18, que son los tipos que más frecuentemente se asocian a cáncer de cuello uterino, o si se trata de otros 12 tipos de alto riesgo y en base al resultado la paciente es sometida a una colposcopia o a una citología.  El estudio ATHENA realizó un seguimiento de pesquisa por 3 años y en el estudio de comparación de pruebas se evaluaron las muestras de pacientes obtenidas durante un año pero con una población de estudio mucho mayor. Es por esta razón que ambas investigaciones tienen algunas diferencias metodológicas que hacen difícil su comparación. No obstante, el uso de una o dos pruebas para la pesquisa de cáncer de cuello uterino sigue siendo una controversia que es necesario abordar.

Si bien es cierto que los tipos 16 y 18 son los que se asocian más frecuentemente a cáncer de cuello uterino, son a su vez los tipos más comunes en las infecciones transitorias por VPH. Es la infección persistente por los tipos de alto riesgo lo que eventualmente va a dar lugar al desarrollo de una lesión preinvasiva que pudiera progresar a  una neoplasia maligna. Probablemente este es el argumento más contundente que justifica  la prueba simultánea o cotesting. El mayor número de infecciones asociadas a los tipos 16 y 18 se evidenció en el estudio ATHENA,  presentándose un mayor número de referencias para  evaluación colposcópica en las mujeres entre 25 y 30 años, donde es más frecuente la infección transitoria por VPH. En este grupo se  detectó una mayor proporción de NIC3+,  lo que motivó, a pesar de un número superior de colposcopias, a justificar la realización de la pesquisa con VPH en este rango de edades.

Para documentar una infección persistente por VPH, que es el elemento de riesgo más importante para desarrollo de cáncer de cuello uterino, se deberían realizar pesquisas dinámicas relacionadas entre sí, es decir, la evaluación de la progresión de la infección en el tiempo, como se realizó en el ensayo ATHENA, aunque solo por 3 años, ya que una pesquisa estática o en una sola medición no brinda un panorama amplio del problema. La sensibilidad de cualquier prueba para el diagnóstico de NIC 3+ mejora al repetirla a intervalos de tiempo  determinado y el estudio de la comparación de pruebas hizo un corte transversal de los resultados de la pesquisa en un solo tiempo.

También es importante considerar que una prueba de VPH negativa se correlaciona mejor con ausencia de NIC 3+ que una citología negativa, es decir, que se escapan menos casos de NIC3+ con la detección de VPH que con la citología, sin embargo, es mayor con la realización simultánea de  las dos pruebas, por lo que el cotesting daría lugar a un menor número de falsos negativos porque se utilizan dos pruebas en vez de una.

Según un análisis de numerosos estudios que involucraron pesquisa con prueba de VPH3,  realizado por varias sociedades científicas norteamericanas  dedicadas a la patología cervical, se debe tener en cuenta lo siguiente:

  1. Ninguna prueba tiene la capacidad de descubrir todos los casos de cáncer de cuello uterino, es decir, que siempre se van a escabullir algunos casos.
  2. Se considera ideal que una prueba tenga un alto índice de detección de NIC 3+ en la primera pesquisa y una menor detección de NIC 3+ en las pesquisas subsecuentes.
  3. Un número mayor de referencias para colposcopia se considera como un efecto colateral negativo de la pesquisa.

En base a estos parámetros la pesquisa exclusivamente con prueba de VPH o con citología simultánea, son equivalentes en estos términos, por lo que se podrían realizar de forma indistinta. En conclusión,  ambos esquemas son válidos dependiendo del contexto en el que se realicen siempre que se garantice la mayor cobertura posible de las pacientes en riesgo.

Otro aspecto importante a considerar son los costos de la pesquisa con  citología más prueba de detección de VPH en comparación con la realización  del test de VPH solamente. Probablemente los costos son menores cuando se realiza una sola prueba que realizando dos. Sin embargo, la pesquisa con VPH puede generar costos derivados de la tecnología necesaria para procesar la muestra que pueden no ser similares en todos los países, siendo más elevados en los lugares donde tenga que importarse la tecnología, lo que haría de la pesquisa solo con detección de VPH o de forma simultánea con citología, inviable.  En algunas regiones, se generan menos costos al realizar la citología y colposcopia, que pruebas de detección de VPH, lo que debe tomarse en cuenta en el momento de recomendar un programa de prevención de cáncer de cuello uterino.

Estos estudios sobre el esquema de pesquisa más conveniente se han realizado en países, como en EEUU,  donde la incidencia de cáncer de cuello uterino es baja. Para evaluar el impacto de un esquema de despitaje, sería recomendable  realizarlo en regiones con mayor incidencia de cáncer de cuello uterino, para evaluar mejor la sensibilidad de uno o varias pruebas,  además de los costos de la implementación del mismo.

La prueba ideal es aquella que sea sensible, económica y  factible que  garantice una cobertura adecuada de la población en riesgo. Además de esto, como el desarrollo de cáncer de cuello uterino está precedida por una infección persistente por VPH, una pesquisa dinámica a intervalos de tiempo  bien definidos, asentando la información en una base de datos que permita conocer cuáles pacientes han sido evaluadas y con qué frecuencia deben volver a  examinarse, permitiría, junto con la vacunación profiláctica contra VPH,  disminuir drásticamente las cifras de cáncer de cuello uterino en pocos años.

*Instituto de Oncología Luis Razetti, Salud Chacao y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

  1. La pesquisa de cáncer de cuello uterino: redefiniendo el legado de Papanicolaou. https://intervalolibre.wordpress.com/2014/05/11/la-pesquisa-en-cancer-de-cuello-uterino-redefiniendo-el-legado-de-papanicolaou/
  2. Blatt AJ et al. Comparison of cervical cancer screening results among 256,648 women in multiple clinical practices. Cancer Cytopathol 2015;123(5):282. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncy.21544/epdf
  3. Huh WK et al. Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: interim clinical guidance. Gynecol Oncol 2015 http://dx.doi.org/10-1016/j.ygyno.2014.12.022
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  1. #1 por Katiuska Rios el 24 de mayo de 2015 - 6:06 PM

    Excelente como siempre el articulo de Paula! Además de la información y revisión, ,me gusta mucho la visión y opción que planteas en caso de no contar con el Kit para descartar vph, precisamente en un momento como este, pienso que el apoyarse en la colposcopia es la única herramienta que tenemos. Saludos!

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