Pembrolizumab: una nueva opción terapéutica

 

Paula Cortiñas Sardi*arco y flecha

 

 

 

 

 

“Equivocar el camino

es llegar a la nieve

y llegar a la nieve

es pacer durante veinte siglos las hierbas de los cementerios”.

Federico García Lorca Pequeño poema infinito. Un poeta en Nueva York. 1929.

English version: Pembrolizumab: a new therapeutic option

La investigación en la inmunología del cáncer es uno de los campos en los que se ha avanzado de manera progresiva en los últimos años, tanto en la comprensión de los mecanismos y vías de activación y respuesta, como en el diseño de inmunoterapia que ha mostrado utilidad y especificidad en el tratamiento de algunos tipos de cáncer. La activación de la respuesta inmunológica inducida por la terapia citotóxica, radioterapia, anticuerpos y/o terapia con blanco específico, puede dar lugar a efectos que favorecen la eliminación del tumor a través de una respuesta inmunológica adecuada y oportuna por parte del huesped1. Una vez ocurrida la muerte celular inducida por antraciclinas u oxiliplatino, se liberan mediadores que activan a las células presentadoras de antígeno y estimulan el sistema inmunológico. El trastuzumab, anticuerpo monoclonal anti HER-2 (Human Epidermal Growth Factor), debe parte de su acción antitumoral a la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos, por la atracción de células citotóxicas del sistema inmune al sitio del tumor. Este fenómeno también se describe con la terapia endocrina con inhibidores de aromatasa dando lugar a una activación del sistema inmune que mejora la eficacia de este tratamiento.

Como parte de las terapias diseñadas para potenciar respuestas inmunes conocidas, recientemente surge el pembrolizumab, un anticuerpo monoclonal contra el receptor de muerte programada (programmed death receptor 1) denominado PD-1, constituyendo la primera terapia dirigida a este blanco inmunológico aprobada para el tratamiento del cáncer, y en su primera indicación contra el melanoma metastásico 2. El receptor PD-1 se expresa principalmente en las células T, pero también puede hacerlo en los monocitos, células B, células T asesinas naturales y células dendríticas. En los tejidos normales, este receptor actúa como un punto de control para el reconocimiento de las células como propias evitando las reacciones autoinmunes por parte de las células T. Si el receptor no se une a sus ligandos, PD-L1 y L2, ocurre un estado inmunológico normal por parte de las células T; sin embargo, cuando está unido se inhibe la proliferación de células T, la secreción de citosinas y la citotoxicidad de las células, generando una inmunosupresión caracterizada por la anulación de la función inmunológica de las células T.

En el caso de los tumores malignos, el ligando PD-L1 expresado por las células tumorales, se une a PD-1 de las células T desencadenando una cascada inhibitoria de la TCR (T Cell antigen Receptor), bloqueando funciones efectoras y suprimiendo la respuesta inmunológica, mermando la capacidad de estas células T para hacer frente al tumor. La expresión de PD-L1 por parte de las células malignas puede darse a consecuencia de la presencia de citosinas producidas por las células T, lo que se denomina resistencia inmune adaptativa, que es un mecanismo de protección que tienen las células malignas contra la respuesta inmune del paciente.

El pembrolizumab se une al receptor PD-1 y evita la unión de sus ligandos PD-L1 y PD-L2, lo cual garantiza que las células T se armen contra el tumor. Sin embargo, para que el tratamiento sea efectivo, es necesaria la presencia de células del sistema inmune en la periferia del tumor. Este anticuerpo monoclonal se administra por vía endovenosa cada tres semanas y como principales efectos secundarios se describen: fatiga, tos, prurito, náuseas, neumonitis y hepatitis. Por el momento se están realizando estudios en fase III en cáncer de pulmón no-células pequeñas, así como carcinoma renal, cáncer de mama triple negativo y otros tumores sólidos y hematológicos.

El modelo vigente del tratamiento del cáncer de mama no contempla, salvo en los tumores que expresan HER2Neu, el uso de terapia inmunológica porque se ha considerado una neoplasia con pocos objetivos inmunológicos adecuadamente reconocidos y susceptibles de ser modulados. En una gran mayoría de los casos es un tumor que expresa receptores hormonales y desde hace varias décadas la terapia específica desde el punto de vista hormonal ha sido uno de los principales fundamentos del tratamiento. Sin embargo, el cáncer de mama triple negativo (CMTN) es un tipo que no expresa receptores hormonales, ni HER-2, por lo que, debido a la falta de expresión de estos receptores, además de la quimioterapia, tiene pocas opciones de tratamiento adyuvante. Después del diagnóstico y tratamiento de este tipo tumoral, se produce una tensa espera hasta que aparece una recaída sin poder utilizar ningún tratamiento en el ínterin, a diferencia de los tipos con receptores de estrógeno y/o progesterona o HER-2neu positivos, para los cuales existe una terapia reconocida y a largo plazo que disminuye eficazmente las recaídas. Hoy en día, el CMTN presenta una agresividad y una mayor tasa de recaídas hecho que lo hace uno de los tumores más temibles y letales.

Durante el San Antonio Breast Cancer Symposium, en Texas en diciembre de 2014, se presentó un estudio en fase Ib sobre el uso de pembrolizumab en pacientes con CMTN3. Se evaluaron 27 pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado y con receptor PD-L1 positivo. Si bien fue una muestra poco numerosa, los resultados comunicados son esperanzadores: una paciente logró una respuesta completa con el tratamiento, cuatro tuvieron respuesta parcial y en siete la enfermedad se mantuvo estable. La obtención de respuesta antitumoral en el 18% de las pacientes es un resultado muy alentador, tomando en cuenta que el cáncer de mama no es considerado hasta el momento una neoplasia potencialmente tratable con inmunoterapia ya que el infiltrado inmune es mucho menor que en otros tipos de cáncer como melanoma y cáncer de pulmón. Pareciera, a juzgar por los resultados de estos ensayos, que esta droga pudiera ser efectiva a nivel mamario también.

Según The Cancer Genome Atlas, la expresión de PD-L1 es significativamente mayor en el CMTN comparado con los otros tipos; además los tumores de mama que expresan PD-L1, que son aproximadamente el 20%, tienen mayor infiltración de CD8+, lo que convierte a este tipo de tumores en blanco terapéutico para fármacos que activen la respuesta inmune de la paciente como es el caso de pembrolizumab4. La biología molecular definitivamente permitirá la caracterización del perfil molecular de los tumores para poder predecir la respuesta y diseñar un tratamiento específico a la medida.

Probablemente la terapia con anticuerpos monoclonales es lo más cercano a la tan anhelada terapia individualizada, la precisa magic bullet genialmente vislumbrada por Paul Ehrlich a principios del siglo XX. Una mejor comprensión de la dinámica de la respuesta inmune en el cáncer y la relación entre un tumor y el sistema inmunológico del paciente permitirá en el corto y mediano plazo tratamientos que utilicen los sistemas naturales de defensa del organismo para luchar contra las células malignas. Con certeza pembrolizumab podría abrir las puertas para el inicio de la terapia inmunológica en el CMTN, brindando una novedosa opción de tratamiento y una esperanza de vida a las pacientes.

*Instituto deOncología Luis Razetti, Salud Chacao y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Andre F et al. Molecular pathways: involvement of immune pathways in the therapeutic response and outcome in breast cancer. Clin Cancer Res 2012;19:28.
  2. Poole RM. Pembrolizumab: first global approval. Drugs 2014;74:1973.
  3. Pembrolizumab shows potential in breast cancer. Cancer discovery 2015;5:100.
  4. Mittendorf EA et al. PD-L1 expression in triple-negative breast cancer. Cancer Immunol Res 2014;2:361.
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