Ganglio centinela en cáncer de endometrio: una breve revisión

Jorge Sánchez-Lander*

Ganglio_centinela El gallo de mi totumo 

ahuyenta con su cantío

fantasmas de sombra y luna

espantos y aparecidos.  

 

Otilio Galindez, Flor de mayo,

English version: Sentinel node in endometrial cancer

Entre 2008 y 2009 la publicación de los resultados del Estudio ASTEC y el estudio de Panici PB y cols, ha marcado en cierta forma el curso de las tendencias de la linfadenectomía en cáncer de endometrio precoz 1,2. Si bien estos estudios, especialmente el ASTEC, presentaron inconvenientes desde el punto de vista metodológico que hicieron que la evidencia derivada de la sus resultados siga  aún siendo muy polémica, hay una clara inclinación en algunos investigadores en negar el valor terapéutico de la linfadenectomía pelviana sistemática. Como bien lo afirmó Aalders y cols, en un emblemático artículo de revisión de 20073, la publicación del estudio GOG 33 en 1987 y en 1991 dividió a los especialistas en ginecología oncológica en tres grupos4,5 . El primer grupo quienes apoyaban la linfadenectomía en todas las pacientes, basados en una tradición halstediana del control de la enfermedad y en la remota posibilidad de que la presencia de ganglios pelvianos metastásicos fuese el único hallazgo para migrar a un estadio III y que la paciente recibiera tratamiento adyuvante. El segundo grupo quienes con la evidencia disponible, antes de 2009, consideraban que la linfadenectomía no ofrecía ningún beneficio en pacientes de bajo riesgo ni en pacientes con invasión profunda del miometrio y alto grado histológico a las cuales, independientemente del estado ganglionar,  cumplirían los criterios para recibir radioterapia adyuvante. El tercer grupo, una suerte de tercera vía salomónica, quienes apoyaban la linfadenectomía solo en aquellas pacientes con un riesgo estadístico significativo de presentar enfermedad ganglionar.

Entonces surgió una pregunta: ¿cómo predecir de manera fiable cuáles pacientes tendrían enfermedad ganglionar pelviana? La búsqueda de factores en el tumor primario, especialmente anatomopatológicos, que se correlacionaran adecuadamente dentro de un modelo de predicción fue el primer intento. Los resultados del estudio GOG 33, basados en la invasión miometrial y grado histológico, lograron estratificar a las pacientes en grupos de riesgo para enfermedad extrauterina y por ende para radioterapia adyuvante, fue históricamente la primera evidencia convincente en este sentido. Es necesario recordar que antes de la publicación de este estudio el tratamiento del cáncer de endometrio consistía en aplicar implantes endocavitarios uterinos y posteriormente la realización de una histerectomía con anexectomia bilateral. En otros casos se abordaba inicialmente mediante la cirugía y posteriormente radioterapia adyuvante. Con esta modalidad de tratamiento recibían radioterapia, de una forma u otra todas las pacientes con cáncer de endometrio precoz, lo que se traducía en que aproximadamente un 75% de las pacientes recibía tratamiento radiante sin ningún beneficio. El uso indiscriminado de la radioterapia adyuvante dio paso, tras conocer los datos de GOG 33, a una forma más racional de indicarla solo en pacientes con riesgo intermedio y alto. Si bien este estudio fue diseñado para hacer más precisos los criterios para radioterapia adyuvante, sus datos permitieron extrapolar en cierta forma los mismos factores anatomopatológicos en idear un modelo de predicción de enfermedad ganglionar.

En 2004 la publicación de una interesante experiencia en la Clínica Mayo mediante el uso de criterios en la toma de decisiones para linfadenectomía fue un hecho relevante y es digna de mencionar. Mariani A y cols establecieron que la linfadenectomía debía ser omitida, dado el bajo riesgo de enfermedad ganglionar, en pacientes sin enfermedad extrauterina con los siguientes criterios en el corte congelado 6:

  • Tumores con tipo histológico endometriode (grado 1 o 2), con invasión menor o igual a 50% y tumor con diámetro menor o igual a 2 cms o
  • Tumor con tipo endometriode, sin invasión miometrial independientemente del diámetro tumoral máximo.

En este subgrupo de pacientes que cumplían estos criterios, ninguna presentó enfermedad ganglionar en la evaluación final de las piezas de linfadenectomía, y en el seguimiento, la supervivencia enfermedad-específica a los 5 años fue de 100%. Así mismo la omisión de la linfadenectomía, basada en esta metodología, permitió la disminución de la morbilidad postoperatoria en pacientes obesas y con resistencia periférica a insulina, comorbilidad frecuentemente asociada a los tipos endometriodes G1 y G2. Sin embargo, los autores de este estudio reconocen que esta experiencia institucional probablemente no sea fácil de reproducir de forma amplia en centros de menor volumen de pacientes.

El segundo aspecto en la búsqueda de un sistema de predicción fue la biopsia del ganglio centinela (BGC). El aprendizaje derivado de esta metodología en cáncer de mama, vulva y melanoma maligno entre finales de la década de 1980 y mediados de la década de 1990, permitió extrapolar esta posibilidad. Sin embargo esta propuesta ha tardado en encajar adecuadamente en cáncer de endometrio por múltiples obstáculos para su validación como metodología estándar. En primer lugar las características anatómicas del drenaje linfático uterino con un doble sistema colector miometrial, uno por encima de la línea ístmica que drena en los ganglios pre-aórticos y otro por debajo de la línea ístmica, con drenaje a los ganglios pelvianos, hace que la capacidad de predecir la localización del ganglio centinela sea más compleja. En segundo lugar la determinación del sitio de inyección del radiocoloide y colorante vital ha sido uno de los temas más polémicos. La gran variación en el sitio y técnica de la inyección en la fase inicial de la exploración de la BGC se caracterizó por una especie de Torre de Babel donde cada serie usaba sitios de inyección disímiles como cuello uterino, a nivel de la subserosa uterina y peritumoral a través de abordaje histeroscópico. Este fenómeno está claramente expresado en el metanálisis de Kang y cols 7 en donde las tasas de identificación fueron muy variables según el punto de inyección. Basado en esta tendencia en 2009 en el Instituto de Oncología Luis Razetti se realizó la primera experiencia en Venezuela, y una de las primeras de Suramérica, con esta nueva metodología utilizando el cuello uterino como sitio de inyección8.

En el ínterin se empezó a reconocer que el método de inyección en la subserosa fúndica se relacionaba con la identificación de centinelas en la región para-aórtica y una baja identificación y sensibilidad en los ganglios pelvianos. Por su parte la inyección por vía histeroscópica ha caído progresivamente en desuso de forma rápida en vista de ser el sitio de inyección con menor tasa de identificación y a través de una metodología que requiere un procedimiento adicional. Para 2008 una eficiente propuesta del Memorial Sloan Kettering Cancer Cancer (MSKCC) de Nueva York, acogida en 2012 por la influyente National Cancer Comprehensive Network, genera una metodología uniforme que viene a resolver el sesgo de variabilidad entre las series publicadas 9,10. Este algoritmo basado en la inyección cervical solo de colorante vital en puntos específicos, con la descripción detallada de la técnica de la inyección, ha permitido renovar el interés de la BGC en cáncer de endometrio, cuya experiencia comienza a acumularse para, con toda seguridad, mostrar sus resultados a mediano plazo.

Por otra parte el esfuerzo de la escuela francesa expresado principalmente en el estudio multicéntrico SentiEndo en cáncer de endometrio precoz cuyo primer reporte se publicó en 2011 11, ha mostrado sus resultados más recientes en enero de 2015 12. Este estudio el cual utilizó la inyección del radiocoloide y del azul patente a nivel cervical, con una técnica muy similar a la propuesta del MSKCC, utiliza además un estricto protocolo para el procesamiento histológico e inmunohistoquímico de la BGC 13. En este estudio se especificaron de forma estricta los criterios para indicar radioterapia y/o quimioterapia adyuvante entre los grupos de bajo riesgo, intermedio y alto. Así mismo ha consolidado la evidencia de que el uso de la inmunohistoquímica mejoró de forma notoria la sensibilidad de la BGC. De las 111 pacientes con uno o más ganglios centinela identificados, 16 tenían metástasis en el ganglio centinela y 12 pacientes fueron referidas a tratamiento adyuvante por este hallazgo. Es necesario destacar que en 9 de ellas (56,5%) ese hallazgo fue exclusivamente gracias a la inmunohistoquímica. Un hallazgo resaltante es que de las 11 pacientes con ganglios centinelas identificados no hubo diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia libre de recurrencia entre las pacientes con metástasis en el ganglio centinela y en aquellas sin metástasis (p=0,5);  es decir que las pacientes con ganglio centinela metastásico que recibieron tratamiento adyuvante tuvieron una supervivencia similar al grupo con centinela negativo, probablemente debido a la indicación más exacta de esta terapia. Un influyente estudio, con un nivel de evidencia limitado, pero que debe revisarse con mucho detenimiento.

En los actuales momentos con el uso de la BGC la oncología ha ido superando una etapa evolutiva caracterizada por linfadenectomías realizadas en todos los casos, independientemente del tamaño tumoral y otros factores determinantes. Esto originó, por ejemplo, que en tumores malignos precoces de mama y vulva cerca del 80% de las linfadenectomías no se identificaba ninguna metástasis ganglionar. Utilizando los datos del Senti-Endo solo se registraron metástasis ganglionares en 16 de 125 pacientes estudiadas, es decir que en 87,2% de los casos la linfadenectomía fue  innecesaria. En este escenario, sin duda, este procedimiento había sido no solo inútil sino frecuentemente seguido de secuelas que impactarían de forma importante y permanente la calidad de vida de las pacientes.

Generalizar sigue siendo una forma frecuente de equivocarnos y en cierta manera se ha reconocido que la linfadenectomía sistemática en lesiones tempranas fue una propuesta muy lógica en otros tiempos pero hoy, gracias a la BGC, ha dejado de serlo. En la medida que la BGC nos permita conocer de forma certera el estado de una cuenca ganglionar, determinar cuántos centinelas metastásicos debe haber para realizar una linfadenectomía y que esta información permita indicar con mayor exactitud un tratamiento adyuvante, se habrá dado un importante paso en lograr la tan ansiada precisión. En cáncer de endometrio habrá que esperar que la evidencia que se está conformando desde 2012, gracias a la propuesta de inyección cervical estandarizada y al uso de la inmunohistoquímica, nos muestre la vía más segura.

*Servicio de Ginecología Oncológica, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clinica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

  1. ASTEC study group, Kitchener H, Swart AM, Qian Q, Amos C, Parmar MK. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomised study. Lancet 2009;373:125–36.
  2. Panici PB, Basile S, Maneschi F, Alberto Lissoni A, Signorelli M, Scambia G, et al. Systematic pelvic lymphadenectomy vs. no lymphadenectomy in early-stage endometrial carcinoma: randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2008;100: 1707–16.
  3. Aalders JG, Thomas T. Endometrial cancer—Revisiting the importance of pelvic and para aortic lymph nodes. Gynecol Oncol 2007; 104: 222–31
  4. Creasman WT, Morrow CP, Bundy BN, et al. Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer 1987;60:2035–41
  5. Morrow CP, Bundy BN, Kurman RJ, et al. Relationship between surgical–pathological risk factors and outcome in clinical stage I and II carcinoma of the endometrium: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1991;40:55–65.
  6. Mariani A et al. Prospective assessment of lymphatic dissemination in endometrial cancer: A paradigm shift in surgical staging Gynecol Oncol ;109(1) : 11 – 8.
  7. Kang S, Yoo HJ, Hwang JH, LimM-C, Seo S-S, Park S-Y. Sentinel lymph node biopsy in endometrial cancer: meta-analysis of 26 studies. Gynecol Oncol 2011;123:522–7.
  8. Zénzola V, González C, Sánchez-Lander J, Contreras I, Medina F, Castillo J et al. Uso del ganglio centinela con azul patente y radiofármaco en cáncer de endometrio. Rev Venez Oncol 2009;21(1):3-10. Ganglio centinela y endometrio IOLR 2009
  9. Abu-Rustum NR, Khoury-Collado F, Gemignani ML. Techniques of sentinel lymph node identification for early-stage cervical and uterine cancer. Gynecol Oncol 2008;111:S44–50.
  10. Barlin JN, Khoury-Collado F, Kim CH, et al. The importance of applying a sentinel lymph node mapping algorithm in endometrial cancer staging: beyond removal of blue nodes. Gynecol Oncol 2012;125:531–535
  11. Ballester M, Dubernard G, Lécuru F, Heitz D, Mathevet P, Marret H, et al. Detection rate and diagnostic accuracy of sentinel-node biopsy in early stage endometrial cancer: a prospective multicentre study (SENTI-ENDO). Lancet Oncol 2011;12:469–76.
  12. Daraï E et al. Sentinel node biopsy for the management of early stage endometrial cancer: Long –term results of the SENTI-ENDO study. Gynecol Oncol 2015;136:54-9.
  13. Delpech Y, Cortez A, Coutant C, et al. The sentinel node concept in endometrial cancer: histopathologic validation by serial section and immunohistochemistry. Ann Oncol 2007; 18: 1799–803.
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