Terapia de reemplazo hormonal y cáncer de mama: actualización

José  Moreno Istúriz*

Back of a woman

Estás entre lo que quiero tener y lo que me da miedo tener.

Marilyn Monroe

 English version: HRT and breast cancer: an update

Uno de los temas más apasionantes en ginecología es la controvertida influencia de las hormonas femeninas suplementarias o terapia de reemplazo hormonal (TRH) sobre el riesgo de cáncer de mama. Recordando que el cáncer, y en especial, el mamario,  es multifactorial y la TRH es un grano de arena en el mismo, comentaremos una serie de trabajos en a favor y en contra de la posible relación de esta terapia en su génesis.

Una de las primeras publicaciones en la cual se estableció la controversia fue la revisión presentada en Lancet1 en 1997 donde se evaluaron 51 estudios epidemiológicos que incluyeron 52.700 pacientes con cáncer mamario y con 108.411 mujeres en el grupo control. La conclusión fue que el riesgo de desarrollar cáncer de mama se incrementaba con la TRH en relación al tiempo de uso y desaparecía luego de cinco años de descontinuar la misma. Sin embargo, la relación entre alcohol y aumento del índice de masa corporal con el riesgo de desarrollar cáncer de mama, que resultaron superiores en relación con la TRH, no fue resaltado.

En 2002 aparece el influyente estudio Women´s Health Initiative (WHI)2, que evaluó el uso de estrógenos equinos conjugados (EEC) en combinación con acetato de medroxiprogesterona, encontrándose un aumento en la incidencia del cáncer invasivo de mama, 8 casos más por cada 10.000 mujeres, sin aumento en la incidencia de cáncer in situ. La edad media de las pacientes incluidas fue de 63 años. No obstante, la mayoría de las mujeres en el estudio presentaban sobrepeso u obesidad, hecho que puede haber afectado independientemente su riesgo de cáncer de mama, por lo que es difícil extrapolar este hallazgo a las mujeres más jóvenes y sin sobrepeso de forma confiable.

En 2003 el polémico Estudio del Millón de Mujeres3 (MWS), el cual concluyó que el riesgo de fallecer por cáncer de mama en la usuarias de TRH fue mayor sin diferencia estadísticamente significativa.

Para 2004 se publica el WHI4, con el análisis del brazo de estrógenos solos en pacientes con antecedentes de histerectomía, donde se encontró una disminución en el riesgo de cáncer de mama (RR: 0,8).

Posteriormente, se publica un estudio francés “MISION”5, cuyos resultados demostraron que no había evidencia significativa de incremento del riesgo del cáncer de mama en usuarias de TRH (RR: 0,64 usuarias vs 0,70 no usuarias).

Aún con toda esta evidencia acumulada, quedan aún preguntas por responder y sigue siendo un tema controvertido. En el año 2012 se publica un estudio6 sobre la influencia de los EEC en pacientes histerectomizadas luego de suspender dicha terapia6, con un seguimiento promedio de 5,9 años de uso, se encontró que no se incrementó la incidencia de cáncer de mama con EEC, independientemente de la edad de la paciente, registrándose un decremento del riesgo, confiriéndole al EEC un efecto protector contra el cáncer de mama.

Según un estudio de Salagame7 pareciera que hay incremento en la incidencia de cáncer de mama con ambas formulaciones, estrógenos solos o combinados, si se usan por más de 5 años, por lo que debe indicarse por el menor tiempo posible y reevaluarse cada 6-12 meses.

En 2013, Luo8 publica el primer trabajo sobre la influencia de la TRH en el cáncer ductal in situ de mama, evaluando las dos ramas del WHI, concluyendo que en la terapia combinada hay un incremento del carcinoma ductal in situ (RR: 1,23), pero que con EEC solo no había una diferencia estadísticamente significativa.

En el 2013, Shapiro y colaboradores9, hacen un nuevo análisis de 3 estudios previos sobre la relación TRH y cáncer de mama (WHI, Reanalysis Collaborative, MWS) y señalan que la evidencia es muy limitada para soportar o refutar que la TRH eleve el riesgo de cáncer de mama.

En Enero 2014 se inicia la evaluación de la relación entre los metabolitos del estrógeno y su relación con el cáncer de mama10, reafirmándose que las dosis elevadas de estradiol circulante están relacionadas con un incremento en el riesgo de cáncer de mama, mientras que los derivados hidroxilados de estrógeno (estradiol o estrona) están relacionados con una reducción del riesgo, así como el incremento del metabolito estrogénico, 2-OHE1, está asociado a un decremento en el cáncer de mama receptor estrogénico positivo, en mujeres postmenopáusicas.

Igualmente, en 2014 se publica un estudio que concluye que el uso de progesterona micronizada o dihidrogesterona tiene un menor riesgo de asociación con cáncer de mama que otros progestágenos11.

Según la International Menopause Society (IMS)12, la incidencia de cáncer de mama varía en diferentes países, por lo tanto, los datos disponibles pueden no ser aplicables en todas partes. El grado de asociación entre el cáncer de mama y TRH sigue siendo polémico. El posible aumento del riesgo de cáncer de mama asociado con TRH es discreto (menos de 0.1% anual, o una incidencia de < 1.0 por 1000 mujeres al año de uso) y factores como el consumo de alcohol, la obesidad y sedentarismo se asocian a un mayor riesgo para patología neoplásica maligna mamaria. Datos aleatorios controlados desde el estudio WHI no demostraron ningún aumento del riesgo en las usuarias de TRH durante los 5 – 7 años desde la iniciación del tratamiento. El estudio WHI demostró también que 7,1 años de tratamiento con EEC sin oposición disminuyó el riesgo de diagnóstico y mortalidad por cáncer de mama en mujeres histerectomizadas. Por ejemplo, el Reino Unido con el MWS, un gran estudio observacional, mostró su preocupación por la seguridad a largo plazo de TRH desde la perspectiva del cáncer de mama. Sin embargo, se describen criterios causales, como sesgos y plausibilidad biológica, para evaluar los resultados de MWS. El análisis destaca varios defectos de diseño que potencialmente sesgarían los resultados.

Según el consenso de IMS, un amplio estudio observacional europeo sugirió que la progesterona micronizada o la didrogesterona utilizadas en asociación con estradiol oral o percutáneo pueden asociarse con un mejor perfil de riesgo de cáncer de mama que los progestágenos sintéticos. Un estudio del registro de Finlandia tampoco reportó ningún aumento en el riesgo con didrogesterona después cinco o más años de uso en comparación con los progestágenos sintéticos, los cuales se asociaron con un pequeño aumento en el riesgo. Sin embargo, no hay suficientes datos derivados de estudios clínicos y estadísticos adecuados que evalúen de forma confiable las posibles diferencias en la incidencia de cáncer de mama, utilizando diferentes tipos, dosis y vías de administración de estrógenos, la progesterona micronizada, progestágenos y el uso de andrógenos.

En las recomendaciones de la IMS, se plantea también que la densidad mamográfica basal es un factor independiente de riesgo de cáncer de mama y algunas preparaciones de TRH aumentan la densidad mamográfica, predominantemente en mujeres con densidad basal alta. El aumento de la densidad mamográfica relacionado con el tratamiento combinado de estrógeno-progestágeno, puede impedir la interpretación diagnóstica de las mamografías. El posible mayor riesgo de cáncer de mama observado con TRH, puede disminuir parcialmente, mediante la selección de las mujeres con un riesgo menor de base, conociendo y evaluando la densidad mamográfica basal y proporcionando educación acerca de las medidas preventivas de estilo de vida. La Tibolona no parece estar asociada con un efecto adverso en la densidad mamográfica y podría generar un menor riesgo de cáncer mamario que la terapia convencional de estrógeno-progestágeno.

Por otra parte, en el Consenso Global 201313 se concluyó que el riesgo de cáncer de mama en mujeres mayores de 50 años asociado a TRH es un tema complejo ya que es multifactorial. El aumento del riesgo de cáncer de mama se asocia principalmente al adicionar un progestágeno al tratamiento al estrógeno y se relaciona con el tiempo de uso. El riesgo de cáncer de mama atribuible a TRH es bajo y disminuye tras suspender el tratamiento. Es importante destacar que los datos actuales de seguridad desaconsejan categóricamente el uso de TRH en sobrevivientes de cáncer de mama.

Hasta la fecha, no hay evidencia suficiente para concluir que la TRH está directamente relacionada con la carcinogénesis mamaria, por lo que se impone el uso responsable de la TRH sólo en las pacientes que lo ameriten y que presenten un bajo perfil de riesgo, sin comorbilidad asociada y por el menor tiempo posible.

Dr. José Moreno Isturiz. Gineco-Obstetra. Clínica El Avila, Caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Collaborative Group on Hormonal factor in Breast cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 108 411 women without breast cancer. Lancet 1997;350:1047.
  2. Writing Group for the Women´s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002;288:321.
  3. Beral V et al. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the million women study. Lancet 2003;362:419.
  4. Women´s Health Initiative Sterring Committee. Effects of conjugated equine estrogens in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA 2004;291:1701
  5. Espié M, Daures JP, Chevallier T, Mares P, Micheletti MC, de Reilhac P.Breast cancer incidence and hormone replacement therapy: Results from the MISSION study, prospective phase. Gynecol Endocrinol 2007;23:391.
  6. LaCroix AZ. Health outcomes after stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy. A randomized controlled trial. JAMA. 2012;305(13):1305.
  7. Salagame U. An epidemiological overview of the relationship between hormone replacement therapy and breast cancer CME. Expert Rev Endocrinol Metab. 2011;6(3):1.
  8. Luo J et al. Effects of menopausal hormone therapy on ductal carcinoma in situ of the breast. Breast Cancer Research and Treatment 2013;137:915.
  9. Shapiro S et al. Does Hormone Replacement Therapy (HRT) Cause Breast Cancer? An Application of Causal Principles to Three Studies. Trends in Breast Cancer Incidence in Relation to the Use of HRT. J Fam Plann Reprod Health Care. 2013;39(2):80-88.
  10. Dallal CM, Estrogen metabolism and breast cancer risk among postmenopausal women: a case-cohort study within B~FIT. Carcinogenesis 20145:346.
  11. Lambrinoudaki I, et al. Progestogens in postmenopausal hormone therapy and the risk of breast cancer. Maturitas 2014;77:311.
  12. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health International Menopause Society Climacteric 2011;14:302.
  13. De Villiers TJ et al. Global consensus statement on menopausal hormone therapy. Climateric 2013;16:203. http://www.menopause.org/docs/default-source/2013/ims-ht-ps-2013.pdf
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  1. #1 por LUIS AURELIO ARTEAGA RAMÍREZ el 19 de julio de 2015 - 5:20 AM

    EXCELENTE RESUMEN, CRONOLOGICAMENTE Y DEBIDAMENTE ACTUALIZADO

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