Supresión ovárica en cáncer de mama

Paula Cortiñas Sardi*

tortuga ninjaEn un sentido limitado, Klausner tiene razón. Cuando aparecen descubrimientos verdaderamente radicales, no suelen tener un impacto acumulativo; lo que hacen, en general, es provocar un cataclismo y un cambio de paradigma.

Siddhartha Mukherjee. El emperador de todos los males.

English version: Ovarian Suppression in Breast Cancer

La mayoría de los casos de cáncer de mama, son receptores de estrógeno positivos (RE +), por lo que gran parte de las herramientas terapéuticas en estos casos se enfocan en evitar que los estrógenos se unan al receptor de la célula y estimulen su crecimiento a través de las vías genómica y no-genómica. Este propósito puede lograrse a través de dos mecanismos: disminuyendo la producción de estrógenos o bien bloqueando al receptor de estrógeno. Los inhibidores de aromatasa (IA) se utilizan para disminuir la producción de estrógenos a nivel de los tejidos periféricos, mientras que el tamoxifeno (TAM), entre otros moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM), modifica la estructura del receptor impidiendo la acción de los estrógenos circulantes.

En el caso de las pacientes menopáusicas con cáncer de mama, la ausencia de función ovárica permite que pueda indicarse, en base al perfil de seguridad, cualquiera de los dos tratamientos. Sin embargo, en la paciente premenopáusica, no es posible inhibir eficazmente la producción de estrógenos con el uso de los IA por la gran cantidad de andrógenos disponibles como sustrato de la enzima; además, los IA estimulan el eje hipotálamo-hipófisis aumentando a su vez la síntesis estrogénica a nivel ovárico, por lo que la herramienta terapéutica endocrina disponible en estas pacientes es el TAM.

El TAM en la paciente pre-menopáusica con cáncer de mama RE + ha sido utilizado como terapia endocrina adyuvante los últimos 15 años y desde hace algún tiempo se ha considerado la supresión concomitante de la función ovárica como una medida lógica y susceptible de ser explorada. Esta idea se basa en que la disminución de la producción de estrógenos de origen ovárico permitiría una actuación más eficiente de TAM y probablemente, un mayor periodo libre de enfermedad.

En diciembre de 2014, se publican los resultados del estudio SOFT (Suppression of Ovarian Function Trial)1, el cual fue diseñado para evaluar las ventajas de la supresión ovárica en pacientes con cáncer de mama precoz RE+ en tratamiento con TAM. Además, en el mismo estudio, se comparó con el uso de exemestane (EXE) más supresión ovárica, como parte del estudio TEXT (Tamoxifen Exemestane Trial)2.

Se compararon 3 grupos: el primero solo con TAM, el segundo grupo que recibió TAM con supresión ovárica y el tercero EXE con supresión ovárica, durante cinco años. La supresión de la función ovárica se llevó a cabo mediante el uso de triptorelina mensual, un análogo de GnRH, con ooforectomía bilateral o con irradiación ovárica. El parámetro más importante a comparar fue la supervivencia libre de enfermedad. También se evaluaron el intervalo libre de cáncer de mama y la supervivencia global.

Se evaluaron un total de 3.066 pacientes premenopáusicas agrupadas según el antecedente de tratamiento previo con quimioterapia y divididas de forma aleatoria en los tres grupos de tratamiento. Del total, 2.033 mujeres fueron incluidas en los grupos con TAM en los cuales se evaluó el beneficio de la supresión ovárica. El 46,7% no había recibido quimioterapia previamente, mientras que el 53,3% si la había recibido; el 34,9% de las pacientes del grupo asignado a TAM tenía enfermedad ganglionar para el momento del diagnóstico inicial.

La supervivencia libre de enfermedad a los 5 años en las pacientes con TAM y supresión ovárica y en las pacientes que solo tomaron TAM fue 86,6% y 84,7%, respectivamente, con una diferencia no significativa; sin embargo, en el análisis de riesgos proporcionales de Cox, que ajusta las covariables, se evidenció una reducción significativa de 22% del riesgo de recurrencia en el grupo de TAM con supresión ovárica (HR: 0,78, p= 0,03). A los 5 años, el 88,4% de las pacientes con TAM con supresión ovárica y 86,4% de las pacientes con solo TAM permanecieron sin recaída, con una diferencia significativa luego del ajuste por el análisis de Cox (HR:0,75 p=0,02). La supervivencia global a los 5 años fue de 96,7% en las pacientes con TAM con supresión ovárica y de 95,1% en las pacientes con TAM solamente, diferencia la cual no fue estadísticamente significativa. En cambio, en el subgrupo de pacientes sometidas previamente a quimioterapia, la supervivencia global a los 5 años fue de 94,5% en el grupo de TAM con supresión ovárica y 90,9% en las pacientes solo con TAM, diferencia que fue estadísticamente significativa (HR: 0,64 CI, 0,42 a 0,96). En relación con los efectos secundarios, fueron más frecuentes en el grupo de pacientes de TAM con supresión ovárica, sin embargo, el abandono de tratamiento fue mayor en el grupo de TAM sin supresión ovárica.

En el análisis combinado de SOFT y TEXT, ya comentado en un artículo anterior3 se demostró que la combinación de EXE con supresión ovárica fue más efectiva que TAM con supresión ovárica, ya que la reducción de la recurrencia de cáncer de mama fue de 34% y 22%, respectivamente.

Considerando estos resultados, la adición de supresión ovárica al tratamiento de pacientes premenopáusicas con cáncer de mama RE+ precoz mejora, aunque con una diferencia no significativa, la supervivencia libre de enfermedad. Este hallazgo no debe sorprendernos, ya que el octubre de 2014, un trabajo publicado en el Journal of Clinical Oncology, por Tevaarwerk et al4, no reportaron diferencia al comparar el tratamiento de TAM solo con TAM con supresión ovárica, con un número mayor de efectos secundarios en el grupo con supresión ovárica. Por otra parte, en el análisis de los subgrupos del estudio SOFT se evidenció, que la inclusión de la supresión ovárica en pacientes jóvenes (<35 años) sometidas previamente a quimioterapia y con un mayor riesgo de recurrencia, puede reducir las recaídas de la enfermedad relacionado con una supervivencia global mayor, que mejora aún más con el uso de EXE con supresión ovárica. Todo parece indicar que el uso de la supresión ovárica debería reservarse a aquellas pacientes jóvenes que fueron sometidas a quimioterapia, ya que el riesgo de recurrencia es mayor.

Se ha reportado un aumento en la incidencia de efectos secundarios cuando se asocia la supresión ovárica a la terapia adyuvante con TAM, incidencia la cual es más acentuada en las pacientes con EXE y supresión ovárica. Estos efectos secundarios afectan de forma importante la calidad de vida de las pacientes y disminuyen la adherencia al tratamiento, además de generar enfermedades a largo plazo como osteoporosis e intolerancia glucosada. Sin embargo, las ventajas observadas en el grupo de mayor riesgo de recurrencia, permiten afirmar que su uso se traduce en un beneficio neto a largo plazo.

La supresión ovárica en las pacientes jóvenes también tiene otras ventajas que deben ser tomadas en cuenta a la hora de decidir la adición de esta terapia. Como es de esperarse, en las pacientes premenopáusicas que toman TAM son frecuentes los trastornos menstruales cuyo manejo hormonal estándar, con formulaciones a base de estrógenos y progestágenos, está contraindicado por la enfermedad de base. Así mismo es común la formación de quistes ováricos funcionales que dan lugar a sucesivas evaluaciones ecográficas para distinguirlos de lesiones neoplásicas hecho que aumenta la ansiedad en la paciente. Con la supresión ovárica se evitan de manera eficaz estos eventos debido a la amenorrea que se genera y al notable descenso de la ocurrencia de quistes ováricos funcionales. Además, tiene una acción anovulatoria que permite un efecto anticonceptivo indispensable durante la terapia adyuvante, lo que facilita enormemente el manejo de la paciente con vida sexual activa. Todos estos aspectos deben ser considerados de forma integral especialmente en pacientes menores de 35 años, a fin de ofrecerle la mayor cantidad de ventajas con la supresión ovárica en conjunto con TAM.

Según las conclusiones del estudio SOFT, se requiere un seguimiento por un tiempo mayor para poder afirmar que la terapia endocrina adyuvante con supresión ovárica es superior al uso de TAM como terapia única en las pacientes premenopáusicas. Por los momentos, la recomendación más prudente es el uso individualizado según el riesgo de recurrencia y tomando en cuenta el manejo adecuado de los efectos indeseables del tratamiento con TAM. Se va acercando el tiempo en el cual a las pacientes con cáncer de mama se les ofrecerán múltiples alternativas terapéuticas escogiendo aquella que se adapte mejor a su perfil, es decir, la tan ansiada terapia hecha a la medida.

*Dra Paula Cortiñas Sardi. Instituto de Oncología Luis Razetti, Salud Chacao y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

  1. Francis PA et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Eng J Med 2014 DOI: 10.1056/NEJMoa1412379 http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1412379
  2. Pagani O et al. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Eng J Med June 1st 2014. Doi:10.1056/NEJMoa1404037 https://intervalolibre.files.wordpress.com/2012/06/soft-y-text-20141.pdf
  3. Cortiñas Paula. Nuevas alternativas en terapia endocrina adyuvante en cáncer de mama en premenopáusicas. https://intervalolibre.wordpress.com/2014/07/06/nuevas-alternativas-en-terapia-endocrina-adyuvante-en-cancer-de-mama-en-premenopausicas/
  4. Tevaarwerk AJ et al. Phase III comparison of Tamoxifen versus Tamoxifen plus ovarian function suppression in premenopausal women with node-negative, hormone receptor-positive breast cancer (E-3193, INT-0142): a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2014;doi: 10.1200/JCO.2014.55.6993
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