Nuevas alternativas en terapia endocrina adyuvante en cáncer de mama en premenopáusicas

Paula Cortiñas Sardi*

“…Y no decirte ni lejana ni perdidajuego de sombras

para no darle razón al mar que te retiene.

Y elogiarte en la más perfecta soledad

a la hora en que tu nombre es la primera lumbre en mi ventana”.

 

Julio Cortázar.

Mi sufrimiento doblado.

Papeles Inesperados. 2009

 

English version: Adjuvant endocrine therapy in breast cancer in premenopausal women: new alternatives

 

El cáncer de mama no es una patología infrecuente en mujeres premenopáusicas, al menos el 35% de las pacientes diagnosticadas en Venezuela son menores de 50 años1; en Estados Unidos esta proporción es menor, cerca del 25%2. La estrategia terapéutica en estas pacientes difiere de la planteada para las pacientes postmenopáusicas ya que hay que tomar en cuenta en jóvenes con tumores con receptores estrogénicos positivos (RE+) la producción ovárica de estrógenos.

Hasta la fecha, se considera que el único tratamiento endocrino adyuvante en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama RE+ es el uso de tamoxifeno por 5 años2, con una reducción absoluta en la recurrencia a los 15 años de un 13% en comparación con las que no reciben ninguna terapia3. Además después de la publicación del estudio ATLAS en diciembre de 2012, comentado en un artículo anterior4, el uso de tamoxifeno extendido por 10 años, disminuyó en casi un 3% adicional la tasa de recurrencia.

En cuanto al uso de inhibidores de aromatasa (IA) en pacientes premenopáusicas, no ha sido una alternativa factible, ya que, debido a la presencia de la función ovárica, no solo no se logra una supresión efectiva de la producción de estrógenos, sino por el contrario los IA estimulan la ovulación y con ello la producción de estrógenos por parte del folículo.

En pacientes premenopáusicas, especialmente en las más jóvenes, los niveles circulantes de estrógenos son altos y cíclicos, lo que induce a la estimulación y síntesis de receptores de estrógeno en los tejidos donde estos ejercen su influencia, incidiendo de forma importante sobre las células tumorales RE+. Es por esto que la supresión ovárica siempre ha lucido como una opción terapéutica lógica en este grupo. Además, en algunas pacientes, el uso de tamoxifeno puede dar lugar a trastornos menstruales con muy pocas opciones terapéuticas, por lo que inhibir la función gonadal evitaría este tipo de eventualidades. Es necesario reconocer que el uso de la supresión ovárica sola en las mujeres jóvenes con cáncer de mama ha sido controversial, en especial con respecto a su efectividad al compararlo con los tratamientos convencionales como quimioterapia y tamoxifeno. Recientemente, la supresión ovárica concomitante con tamoxifeno se ha ido posicionando gradualmente, gracias a los beneficios adicionales en supervivencia e intervalo libre de enfermedad, como una alternativa válida como se concluyó en el metanálisis del LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview group en 20075.

Para evaluar las posibles alternativas en pacientes premenopáusicas, se diseñaron dos estudios que evalúan la supresión ovárica en diferentes contextos y con el uso de exemestane, un inhibidor de la aromatasa. En junio de 2014, se publicó en el New England Journal of Medicine, los resultados parciales de los estudios Tamoxifen and Exemestane Trial (TEXT) y Suppression of Ovarian Function Trial (SOFT), iniciados en 20036. El estudio TEXT fue diseñado para evaluar 5 años de tamoxifeno con supresión ovárica con triptorelina mensual, un análogo de GnRH, comparado con exemestane con supresión ovárica con triptorelina mensual. Por su parte, el estudio SOFT evaluó exemestane con supresión ovárica (con triptorelina, irradiación u ooforectomía bilateral) comparado con tamoxifeno con supresión ovárica y con tamoxifeno sin supresión ovárica. Las pacientes que recibieron quimioterapia, se les inició la supresión de función ovárica de forma concomitante. El análisis del estudio SOFT no fue incluido en esta publicación ya que los datos están siendo analizados.

En total, se evaluaron 4.960 pacientes y se comparó la supervivencia libre de enfermedad, recurrencia local y a distancia y supervivencia global entre los grupos. La tasa de supervivencia libre de enfermedad a 5 años fue de 91,1% en las pacientes del grupo exemestane con supresión ovárica y de 87,3% en el grupo de tamoxifeno con supresión ovárica, con un Hazard ratio (HR) para recurrencia, segundo cáncer invasivo o muerte de 0,72 (p< 0,001). El HR para recurrencia fue de 0,66 (p< 0,001), el HR para recurrencia a distancia fue de 0,78 (p=0,02) y para muerte 1,14 (p=0,37). Al analizar estos resultados, se puede concluir que el uso de exemestane con supresión ovárica en mujeres premenopáusicas RE+, comparado con tamoxifeno con supresión ovárica concomitante, aumenta de forma significativa el intervalo libre de enfermedad y alargan el tiempo sin recurrencia local y a distancia. Sin embargo, no hubo un aumento de la supervivencia global en el grupo de exemestane con supresión ovárica al compararlo con el grupo de tamoxifeno con supresión ovárica. Un hallazgo resaltante en el análisis de los subgrupos, fue que la diferencia de ambos tratamientos se hace muy evidente en las pacientes que no recibieron quimioterapia y/o con ganglios negativos, grupos en los que el exemestane con supresión ovárica fue superior estadísticamente al tamoxifeno con supresión ovárica, porque en el resto de los grupos el análisis sólo mostró ausencia de inferioridad del exemestane al compararlo con tamoxifeno.

Con respecto a los efectos secundarios, se compararon los dos grupos, siendo los eventos más frecuentes en el grupo con exemestane con supresión ovárica las fracturas, síntomas musculoesqueléticos, sequedad vaginal, disminución de libido y dispareunia; los más frecuentes en el grupo con tamoxifeno con supresión ovárica fueron eventos tromboembólicos, oleadas de calor, sudoración e incontinencia urinaria. Con respecto a la calidad de vida, ambos tratamientos  fueron bien tolerados.

La ventaja principal de esta publicación la cual sin duda queda como un hito en el tratamiento endocrino del cáncer de mama en mujeres premenopáusicas, es que brinda la posibilidad de una nueva alternativa terapéutica en estas pacientes. El uso de exemestane con supresión ovárica, tiene como ventaja adicional un intervalo libre de enfermedad mayor que con tamoxifeno, especialmente en las mujeres que no recibirán quimioterapia y/o ganglios negativos. Las pacientes que pudieran beneficiarse de esta nueva alternativa son las que presentan un alto riesgo para eventos tromboembólicos, como las obesas, mientras que pacientes con osteopenia u osteoporosis de base, se beneficiarían con el uso de tamoxifeno y supresión ovárica. El impacto sobre la supervivencia global es similar en ambos grupos, pero es necesario el análisis en un tiempo mayor para determinar efectivamente si se mantiene esta tendencia. Queda pendiente la publicación de los resultados del estudio SOFT, que nos dará información sobre la utilidad real de la supresión ovárica en conjunto con tamoxifeno en pacientes premenopáusicas y las ventajas que pudiera tener al compararlo con tamoxifeno solo y exemestane con supresión ovárica.

Sería interesante también evaluar a futuro, si el exemestane tendría un beneficio mayor al extender su uso hasta 10 años, como se demostró con el tamoxifeno en el estudio ATLAS. Definitivamente, el contar con diferentes opciones terapéuticas con eficacia similar o mayor, permite una mejor selección de la paciente para cada terapia según el perfil de cada mujer en base a los efectos secundarios a largo y mediano plazo, así como la presencia de comorbilidades que limitarían el uso de una terapia particular. Cuando se tiene la posibilidad de escoger entre una terapia u otra, nos acercamos a lo que en la práctica médica es una recomendación universal, la individualización del tratamiento.

*Instituto de Oncología Luis Razetti, Salud Chacao y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias:

  1. Anuario de mortalidad 2011. Ministerio del Poder Popular para la Salud.
  2. Chojecki A et al. Optimal management of the premenopausal patient with estrogen receptor-positive breast cancer. 2014 ASCO Educational Book. e12.
  3. Early Breast Cancer Trialists´ Collaborative Group (EBCTCG). Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet 2011;378:771
  4. Cortiñas Paula. Estudio ATLAS: ¿Un nuevo paradigma? https://intervalolibre.wordpress.com/2013/01/06/estudio-atlas-un-nuevo-paradigma/
  5. LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview Group. Use of luteinizing-hormone-releasing hormone agonists as adyuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials. Lancet 2007;369:1711.
  6. Pagani O et al. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Eng J Med June 1st 2014. DOI:10.1056/NEJMoa1404037.   https://intervalolibre.files.wordpress.com/2012/06/soft-y-text-20141.pdf
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