Mecanismo de carcinogénesis en cuello uterino

Paula Cortiñas Sardi*

“La revolución de la investigación en cáncer puede ser resumida en una sola frase: el cáncer es, en esencia, una enfermedad genética”. Bert Vogelstein.

English version: Carcinogenesis and cervix

El virus de papiloma humano, después de los estudios realizados por Zur Hausen, que le valieron el premio Nobel de Medicina, se ha vinculado con el desarrollo de cáncer de cuello uterino y de otras neoplasias. El VPH, entonces, es la causa necesaria pero no suficiente para el desarrollo del cáncer cervical. Para entender el porqué de esta afirmación, es necesario evaluar algunos aspectos sobre la carcinogénesis a nivel cervical.

En primer lugar, no todos los tipos de VPH son capaces de generar malignización del epitelio escamoso cervical, solo los pertenecientes al grupo de alto riesgo  generan los cambios necesarios para generar neoplasia del epitelio. Dentro de los VPH de alto riesgo destacan VPH 16, VPH 18, VPH 45, VPH 33 y VPH 31.  Sin embargo, no sólo la infección y persistencia por un virus de alto riesgo  son elementos suficientes, es necesario que se produzcan varios eventos. Para ilustrar este punto, es bueno recordar que el  VPH 16 es el tipo más comúnmente asociado a cáncer cervical, hasta un 70%, pero además, es la infección más frecuente en pacientes sin patología cervical, por lo que la sola presencia de este tipo de virus no desencadena la transformación maligna del epitelio.   Es decir, que una infección por VPH no genera siempre un cáncer de cuello uterino.

Uno de los eventos iniciales en la carcinogénesis cervical mejor estudiados es la síntesis de las oncoproteínas virales E6 y E7; en condiciones normales, los genes que codifican estas proteínas, se encuentran reprimidos por la proteína viral E2, sin embargo, cuando el genoma viral se integra al ADN de la célula escamosa infectada, se produce una desestabilización a nivel de la trascripción genética evitando la acción represora de E2, que permite la síntesis de estas oncoproteínas, las cuales, a través de la inhibición de las proteínas supresoras de tumores P53 y PRb, inhiben la apoptosis del epitelio cervical y permiten el desarrollo de la neoplasia. Sin embargo,  la integración del genoma viral no es el evento único de malignización, pues se ha reconocido en el tejido cervical maligno, episomas virales, es decir, la presencia del genoma del VPH no integrado.  Se ha descrito también (1), que E5, otra proteína viral, inhibe la ATPasa que degrada a EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), aumentando la presencia del receptor en la superficie celular, lo que incrementa la disponibilidad y actividad de EGFR quien activa vías (Ras-Raf-MAP kinasa y PI3K-Akt) que favorecen la proliferación celular, angiogénesis y disminución de apoptosis. E5 también activa ETAR (Endothelin-A Receptor) que promueve mitogénesis, angiogénesis e invasión celular. La proteína E5 también aumenta, a través de EGFR, la síntesis de Ciclooxigenasa 2 (COX-2), VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) y Cav-1 (Caveolina-1). COX-2 inhibe apoptosis, aumenta angiogénesis y proliferación celular,  VEGF promueve la angiogénesis y la linfangiogénesis y  Cav-1 está involucrada con la diferenciación y proliferación celular.  Es decir, que el proceso iniciado por E6 y E7, logra progresar por los mecanismos de proliferación activados por E5, que tienden a generar un proceso de crecimiento tumoral e invasión.  La medición de algunos de estos agentes como E6, E7, EGFR, COX-2, etc, puede servir para el diagnóstico y pronóstico del cáncer de cuello uterino.

La oncoproteínas virales E5, E6 y E7, también alteran la expresión de los microARN  (miRNA), que son ARN endógenos no codificantes que regulan la expresión genética degradando o suprimiendo la transcripción de un ARN mensajero específico; estos miRNA regulan procesos genéticos involucrados en proliferación, apoptosis y diferenciación celular. Los tipos de VPH de alto riesgo modulan la expresión de los miRNA a través de deleción, amplificación o re-arreglos genómicos.  El perfil de expresión de miRNA puede ser utilizado como biomarcador para diagnóstico y pronóstico de varios tipos de cáncer.

Igualmente, se han descrito alteraciones epigenéticas que derivan en una falta de control del ciclo celular y permiten la expresión viral que da lugar a la inmortalización de las células del epitelio escamoso del cuello uterino (2). Las alteraciones epigenéticas son todas aquellas modificaciones heredables del ADN que no alteran la secuencia del  genoma pero dan lugar a alteraciones en la transcripción de las proteínas.  El perfil de expresión genética viene dado por la metilación del ADN y otros factores post-transcripción, lo que determina cuál secuencia se transcribe y cual no, es decir, la secuencia que está metilada no se transcribe, está apagada; además, las histonas que rodean al ADN y lo compactan también permiten o no la transcripción de ciertas secuencias.  Existe un patrón de metilación en cada célula que permite la transcripción correcta de genes para garantizar el buen funcionamiento (3). En el cáncer, las interacciones aberrantes con las histonas y la metilación de secuencias específicas, determinan un perfil de transcripción que genera alteraciones del ciclo celular que permiten la inmortalización de la célula. La metilación, entonces, es un proceso que permite silenciar genes y la hipermetilación del ADN, es la metilación de un número mayor del habitual que silencia genes esenciales para el funcionamiento normal de la célula. La hipometilación, que silencia un menor número de genes, también se ha asociado con cáncer.

En el cáncer de cuello uterino, se ha descrito también una hipermetilación del gen que codifica para la proteína E2 de VPH lo que evita la transcripción de esta proteína vital para la inhibición de E6 y E7. Este evento, como se describió anteriormente, es el que inicia la carcinogénesis, ya que E6 apaga la defensa apoptótica de la células y E7 estimula el ciclo celular, eventos primarios para la transformación maligna de la célula.  También la oncoproteína E7 podría modular la maquinaria de metilación celular, a través de la estimulación de metiltransferasas que favorecen la metilación del ADN, para controlar las vías de proliferación celular.

En conjunto con la determinación de E6 y E7, así como otros biomarcadores  como los mencionados anteriormente, la importancia de identificar cuales genes están metilados en el cáncer cervical, sería de gran utilidad para  la pesquisa, diagnóstico o pronóstico y monitoreo de la enfermedad. También el conocimiento de estas modificaciones epigenéticas , que son reversibles, pudieran ser susceptibles de manipulación farmacológica para el tratamiento de pacientes con cáncer invasor.  Actualmente se están realizando ensayos clínicos con drogas epigenéticas como inhibidores de metilación (hidralacina) e inhibidores de deacetilasas de histonas (ácido valproico).

Entonces, el proceso de carcinogénesis  cervical es un fenómeno complejo que requiere que los diferentes mecanismos de control de transcripción genética y proliferación celular fallen, por lo que es un evento excepcional y no frecuente. Probablemente deben estar involucrados otros procesos inmunológicos y genéticos que permitan que los tipos de VPH de alto riesgo generen los cambios necesarios para propiciar la neoproliferación del epitelio, por lo tanto, es necesaria la presencia de estos virus como promotores de la carcinogénesis, pero no es suficiente para lograr el desarrollo del cáncer de cuello uterino. Probablemente alguna susceptibilidad individual que involucra estos eventos pudiera estar presente.

 El conocimiento de estos procesos además, permitirá en un futuro cercano el diagnóstico precoz, el reconocimiento a tiempo de cuáles lesiones preinvasoras van a progresar y un manejo más efectivo y preciso de la enfermedad.  Nuevamente, se impone el desarrollo de la biología molecular y la genética como el epicentro de la investigación para hacer del cáncer de cuello uterino una enfermedad del pasado.

*Salud Chacao, Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

  1. De Freitas C et al. Molecular Targets of HVP Oncoproteins: Potential Biomarkers for cervical carcinogenesis. BBA Reviews on Cancer 2014 doi:10.1016/j.bbca.2013.12.004.
  2. Szalmás A, Kónya J. Epigenetics alteration in cervical carcinogenesis. Seminars in Cancer Biology 2009;19:144.
  3. Fukushige S; Horii A. DNA methilation in cancer: a gene silencing mechanism and the clinical potential of its biomarkers. Tohoku J Exp Med 2013;229:173.
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