Prevención del cáncer de mama: un paso adelante

Paula Cortiñas Sardi*

 

“La idea de la medicina preventiva es, hasta cierto punto poco estadounidense.  Implica, en primer lugar, reconocer que el enemigo somos nosotros”.

Chicago Tribune 1975, citado en El Emperador de todos los males. Siddhartha Mukherejee , 2010

English versión: Prevention of breast cancer: a step forward

BallerinaEl cáncer de mama lidera las causas de mortalidad por cáncer en la mujer a nivel mundial. El cáncer de mama con receptores de estrógeno (RE+), para iniciarse y proliferar requiere de la presencia de estrógeno, tanto a nivel sistémico como intratumoral,  por lo que el tratamiento anti-estrogénico ha sido fundamental en la terapia endocrina de este tipo de cáncer. El bloqueo del efecto estrogénico sobre las células tumorales puede realizarse por dos vías: evitando la unión de la hormona al receptor o inhibiendo la producción de estrógenos. El tamoxifeno se une al receptor estrogénico evitando la unión del estrógeno, sin provocar efectos estrogénicos en la célula tumoral; por otro lado, los inhibidores de aromatasa, inhiben la síntesis de estrógenos a partir de andrógenos, que es la fuente principal de estrógenos en la paciente post-menopáusica. Así como estos tratamientos han sido efectivos para la terapia a largo plazo del cáncer de mama evitando las recurrencias, el efecto hipoestrogénico que generan también ha demostrado tener efectos preventivos en pacientes con alto riesgo de padecer la enfermedad.

Desde 1998, cuando Fisher y col. publican el NSABP-P1 1, donde evalúan los efectos preventivos del tamoxifeno para el desarrollo de cáncer de mama RE+ en mujeres de alto riesgo, se ha estado en la búsqueda de diferentes moléculas capaces de evitar el desarrollo de esta enfermedad. El tamoxifeno ha demostrado un efecto preventivo entre 40 y 50% para desarrollo de cáncer de mama RE+ en pacientes de alto riesgo al utilizarlo por 5 años, con efectos que pueden extenderse hasta 10 años. El tamoxifeno pertenece al grupo de los SERM (selective estrogen receptor modulator), por lo que se han desarrollado otras moléculas similares con la esperanza de mejorar el efecto anti-neoplásico del tamoxifeno y minimizar los efectos secundarios, principalmente a nivel endometrial.  Surge como candidato ideal el raloxifeno, un SERM con efectos estrogénicos en hueso, pero antiestrogénicos en mama y útero, por lo que presenta efecto similar al tamoxifeno en mama, sin aumentar la incidencia de efectos secundarios sobre el útero, entre ellos el cáncer de endometrio. Después de varias investigaciones que sugieren un efecto preventivo del raloxifeno, se diseña el estudio STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifen), con una publicación en 2006 y una actualización en 20102, donde se evidencia que el raloxifeno reduce el cáncer de mama  RE+ en un 38% en mujeres con alto riesgo al utilizarlo por 5 años o más, pero con menos efectos secundarios, surgiendo como una posibilidad, aunque no tan efectiva, en pacientes de alto riesgo con alguna contraindicación al uso de tamoxifeno.  Se han explorado las posibilidades de prevención con otros SERM como arzoxifeno y lasofoxifeno, con menor efecto preventivo al compararlo con raloxifeno y tamoxifeno.

En el arsenal terapéutico para el cáncer de mama, se encuentran los inhibidores de la aromatasa, que evitan la síntesis de estrógenos, lo que impide la proliferación celular tumoral en pacientes con cáncer de mama RE+. Se comienzan a realizar estudios evaluando el potencial preventivo de este tipo de fármacos en pacientes de alto riesgo para cáncer de mama. El primer estudio lo publican Goss y col. en 2011(NCIC-MAP.3), donde concluyen que el exemestane reduce el riesgo de cáncer de mama, la mayoría con RE+, en un 65% en mujeres de alto riesgo, al usarlo por 3 años, con un perfil de efectos secundarios tolerables.

En diciembre de 2013, Cuzick y col. publican el IBIS-II4, un elegante trabajo donde se evalúan los efectos preventivos sobre el cáncer de mama con el uso de anastrozol, otro inhibidor de aromatasa.  Fueron evaluadas 3.864 mujeres post-menopáusicas, con edades comprendidas entre 40 y 70 años, con alto riesgo para cáncer de mama según el modelo de Tyrer-Cuzick (riesgo 4 veces mayor en las mujeres entre 40 y 44 años, 2 veces mayor entre 45 y 60 años y 1,5 veces mayor entre 60 y 70 años), de 185 centros en 18 países, lamentablemente con una muy escasa representación del continente americano. El grupo experimental contó con 1.920 mujeres que recibieron 1 mgr de anastrozol durante 5 años y 1.944 mujeres  que constituyeron en grupo control a quienes se les administró un placebo, durante un periodo de observación total de 7 años. Los dos grupos presentaron características similares con respecto a edad de menarquia, menopausia, primer parto, paridad, índice de masa corporal, uso de terapia de reemplazo hormonal, entre otras.  Los resultados revelan que anastrozol reduce la incidencia de cáncer de mama RE+ en un 53%, no teniendo efecto sobre el cáncer de mama RE-. La reducción inducida por anastrozol fue más evidente en los tumores de alto grado que en los de bajo grado, característica que lo pone en ventaja con respecto al tamoxifeno. Llama la atención que hubo una disminución también de otros tipos de cáncer, específicamente cáncer gastrointestinal y de piel (no melanoma), en las pacientes que tomaron anastrozol en comparación con el grupo control, lo cual constituiría una eventual ventaja adicional con respecto a las otras terapias. El reporte de eventos adversos fue similar en ambos grupos, sin embargo, destaca en el grupo de anastrozol una mayor frecuencia de efectos adversos musculoesqueléticos (artralgias, síndrome del túnel carpiano), síndrome de ojo seco, hipertensión y síntomas vasomotores.  La frecuencia de fracturas fue similar en ambos grupos.

Es importante señalar que las poblaciones incluidas en los estudios disponibles en quimioprevención con tamoxifeno, raloxifeno y exemestane utilizaron como modelo de determinación de riesgo la escala de Gail modificada. Para este fin se determinó como punto de corte un valor de 1,66% en todos ellos. Sin embargo  el promedio de la población estudiada en el NCIC-MAP.3 fue de 2,3%, mientras que para el estudio STAR se reportó un promedio de 4,03%. Por su parte el IBIS-II utilizó la escala de Tyrer-Cuzick considerada una escala más estricta ya que toma en cuenta más allá de la primera línea parental y además el índice de masa corporal. Sin embargo es una escala con pocos estudios de validación clínica. Por esto,  la comparación entre el NSABP-P1, STAR, NCIC-MAP.3  y el IBIS-2 no es posible hacerla sin realizarse previamente un ajuste estadístico de las evidentes diferencias poblacionales.

La limitación del uso de los inhibidores de aromatasa, es que sólo pueden beneficiarse pacientes post-menopáusicas, por lo que las pacientes pre-menopáusicas con alto riesgo para cáncer de mama deben seguir utilizando tamoxifeno como una de las medidas preventivas.  La ventaja de poseer hasta la fecha varias alternativas para evitar el desarrollo de cáncer de mama en pacientes de alto riesgo, es que permite individualizar mejor la terapia y poder elegir el tratamiento según el perfil de la paciente, para minimizar el impacto de los efectos secundarios, que cobran importancia en el caso del uso como medida preventiva y no curativo. La tolerancia a los efectos secundarios en prevención es crucial y es distinta si se trata del uso preventivo de un medicamento que su uso con fines curativos: en el primer caso se trata de mujeres sanas en riesgo de enfermarse y en el segundo caso de pacientes con una enfermedad potencialmente mortal. La exigencia de la mujer sana que se siente bien es usar un medicamento preventivo que no deteriore su calidad de vida, por lo que, al tener una mayor oferta de terapia hormonal preventiva para cáncer de mama, se puede utilizar el medicamento que mejor se adecúe a la paciente.

Son buenas noticias para las pacientes con alto riesgo para cáncer de mama que no quieran o presenten contraindicaciones para ser sometidas a otras medidas de prevención más invasivas como las quirúrgicas. El uso de estos medicamentos disminuye hasta la mitad el riesgo de padecer la enfermedad. En un futuro, se desarrollarán fármacos que actúen de manera más precisa y permitan su uso más prolongado, efectivo y sin condiciones adversas que limiten su utilización. Poco a poco nos vamos acercando a la meta deseada de la disminución de la incidencia de cáncer y posiblemente a la erradicación del cáncer de mama gracias a una medida preventiva farmacológica.

*Instituto de Oncología Luis Razetti, Salud Chacao y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

  1. Fisher B et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998;90:1371.
  2. Vogel VG et al. Update of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Study of Tamoxifen and Raloxifen (STAR) P-2 Trial: preventing breast cancer. Cancer Prev Res 2010;3(6):696.
  3. Goss PE et al. Exemestane for Breast Cancer prevention in post-menopausal women. N Eng J Med 2011;364(25):2381.
  4. Cuzick J et al. Anastrozole for prevention of breast cancer in high-risk postmenopausal women (IBIS-II): an international, double-blind, randomized placebo-controlled trial. Lancet 2013 Acceso libre: IBIS II anastrozole en prevencion 2013
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