Pensamiento evolutivo de la Terapia de Reemplazo Hormonal en Menopausia

Indira Centeno Maldonado*

“La opinión es algo movible,

más la verdad sobrevive al sol,

si no podemos poseer ambas

poseamos la más vieja”.

Emily Dickinson

TRH esquema

English versión: Evolutionary thinking in HRT

En los años 90, la  terapia de reemplazo hormonal (TRH), era considerada una  terapia integral  “tratamiento para la Menopausia y más allá…” sin embargo, la realización de investigaciones clínicas como el HERS, el PEPI y el WHI, dan inicio a una polémica sobre el riesgo potencial de cáncer de mama y trombosis venosa, imponiendo este riesgo por encima de beneficios a otros órganos y sistemas. De igual manera, aparecen determinantes de peso en el uso de TRH de largo plazo en salud cardiovascular.  Se plantean como beneficios secundarios en mujeres usuarías de TRH: menor incidencia de accidentes cerebro-vasculares (ACV) y demencia, menor y  mejor distribución de grasa corporal, menor incidencia de cataratas, mejor dentición y mejor calidad de vida.

A la luz del año 2013, la TRH continúa en uso clínico pero persisten cuestionamientos  en cuanto a sus riesgos y los beneficios para la prevención de enfermedades crónicas. A pesar de estar originalmente prescrita para tratar los síntomas vasomotores, la TRH había sido cada vez más percibida como una manera de prevenir muchas condiciones crónicas del envejecimiento, incluyendo las cardiopatías coronarias y la discapacidad cognitiva. Los ensayos de la Iniciativa de Salud de la Mujer (Women Health Initiative-WHI) fueron diseñados para determinar los beneficios y los riesgos de la TRH, específicamente, estrógenos equinos conjugados (EEC) solos o en combinación con acetato de medroxiprogesterona (AMP), cuando se administra para la prevención de la enfermedad crónica, en las mujeres post-menopaúsicas, predominantemente saludables.

Dentro de este contexto,  se concibieron los ensayos de WHI. Las mujeres sin histerectomía recibieron EEC (dosis: 0.625mg/d) más AMP(dosis: 2.5 mg/d) (n= 8506) o placebo (n=8102). Las mujeres con histerectomía previa recibieron EEC solamente (0.625 mg/d) (n=5310) o placebo (n=5429). La intervención duró una media de 5.6 años en el ensayo de EEC + AMP y 7.2 años en el ensayo de EEC solo  con 13 años de seguimiento, hasta el 30 de septiembre de 2010.

Se publica en la revista JAMA de octubre de 20131, una actualización que plantea un panorama integral de los hallazgos de las fases de intervención y postintervención prolongada de los ensayos con EEC+AMP y de EEC solo del WHI, representando 13 años de seguimiento acumulado. Los hallazgos claves incluyen las diferencias en el perfil de riesgo/beneficio de EEC con AMP comparado con EEC sólo, y el papel de la edad, del tiempo desde el inicio de la menopausia y otros factores que modifican los efectos de la TRH en algunos resultados.

En general, los riesgos de la TRH con EEC+AMP durante la fase de intervención sobrepasan los beneficios. Durante la fase de intervención con EEC + AMP, el número de casos de cardiopatías coronarias (EC) fue de 196 con los EEC más AMP vs 159 con el placebo (OR: 1.18; 95% CI, 0.95-1.45) y 206 vs 155, respectivamente, para cáncer de mama invasivo (OR: 1.24; 95% CI, 1.01-1.53). La mayoría de los riesgos y beneficios de EEC con AMP se disiparon en la post-intervención; sin embargo, los eventos de enfermedad cardiovascular permanecieron elevados de forma no significativa, surgió una reducción del cáncer del endometrio, las fracturas de cadera se mantuvieron reducidas y los cocientes de riesgo del cáncer de mama permanecieron sobre la unidad (HR: 1,28).

Entre las mujeres con histerectomía previa, los beneficios y riesgos de la terapia con EEC solos, durante la fase de intervención fueron más balanceados, con riesgos aumentados de ACV y trombosis venosa, el riesgo de fracturas de cadera y totales reducido, y una reducción no significativa en el cáncer de mama invasivo. Se evidenció un descenso significativo post intervención del cáncer de mama en las mujeres a las que se les administraba EEC solamente, pero la mayoría de los demás resultados fueron neutrales. Por ende, los hallazgos de cáncer de mama fueron divergentes entre los dos ensayos, y para los resultados de cáncer y enfermedades cardiovasculares, los efectos tendieron a ser más adversos para EEC con AMP que para EEC solos.

Los efectos de la TRH en los resultados clínicos estuvieron influenciados en algunos casos por la edad o el tiempo transcurrido desde el comienzo de la menopausia. Con EEC solos, durante la fase de intervención, los resultados fueron más favorables para las mujeres más jóvenes que para las de mayor edad, en mortalidad general, infarto de miocardio (IM), muerte como consecuencia de cáncer y en el índice global. Ambos regímenes, sin embargo, fueron asociados con riesgo incrementado de ACV, trombosis venosas, litiasis vesicula e incontinencia urinaria, sin diferencias claras por edad.   Con EEC más AMP, el cáncer de mama invasivo fue un efecto adverso adicional y, a pesar de que el riesgo de IM varió por el tiempo transcurrido desde el inicio de la menopausia, los riesgos generales sopesaron los beneficios en todos los grupos por edad.

La influencia potencial de la edad o del tiempo transcurrido desde el inicio de la menopausia sobre la relación entre la TRH y la enfermedad vascular ha recibido considerable atención.  Se ha postulado que el estrógeno puede frenar las etapas incipientes de arterioesclerosis y tener efectos endoteliales favorables en las mujeres con inicio reciente de la menopausia, pero tiene efectos adversos y desestabilizadores en las lesiones de arterioesclerosis avanzadas. En general, los hallazgos de WHI sugieren que la TRH tiene un efecto perjudicial en el riesgo de EC entre las mujeres de mayor edad, mientras que los resultados en las mujeres más jóvenes no son concluyentes. Sin embargo,  menos riesgos absolutos de eventos adversos con TRH en las mujeres más jóvenes conllevan a riesgos atribuibles menores en estos grupos de edad. El hecho de que la TRH tenga un efecto particularmente adverso en el riesgo coronario en las mujeres de mayor edad con síntomas vasomotores permanece confuso. Estos síntomas se han asociado a riesgos coronarios más elevados en algunos informes y han sido relacionados anteriormente con resultados adversos con TRH entre mujeres con EC prevalente.  Debido al reducido tamaño en estos sub-grupos en el WHI y demás estudios, sin embargo, se requiere mayor investigación.

El tratamiento con EEC más AMP incrementó la incidencia del cáncer de mama y los casos de cáncer fueron diagnosticados en fases más avanzadas, reflejando probablemente retraso en el diagnostico debido a la interferencia  con la detección mamográfica o diagnóstico no adecuado en el momento de iniciar la TRH.  A pesar de que se observó un incremento residual en el riesgo de cáncer de mama post intervención con EEC más AMP, los análisis demostraron reducciones año a año del riesgo luego de cesar la TRH. En contraste, la significativa reducción en cáncer de mama observada con EEC solamente fue inesperada y difiere de los resultados de muchos estudios observacionales.  A pesar de que el uso de la mamografía diferencial en aquellas con uso de TRH comparadas con aquellas sin uso de TRH en los estudios observacionales puede explicar algunas de las diferencias, los hallazgos contradictorios de EEC sólo, comparados con los de EEC con AMP en los puntos aleatorizados de los ensayos apunta a una influencia determinante de la progestina en el epitelio de la mama.

Se diagnosticaron menos casos de cáncer colo-rectal durante la fase de intervención de EEC con AMP pero los casos de cáncer fueron diagnosticados en fases más avanzadas; el tratamiento de EEC con AMP redujo el riesgo de cáncer de endometrio, sin embargo, ambos regímenes de TRH pueden aumentar el riesgo de cáncer de ovario.  Es importante destacar, que ninguno de los regímenes influyó en la incidencia total de cáncer ni en la mortalidad total de cáncer.

Tanto el EEC con AMP como el EEC solos, redujeron el riesgo de diabetes durante la fase de intervención, que es cuando también se documentaron mejoras en los niveles de glucosa y de insulina medidos; sin embargo, las reducciones de riesgo se disiparon en la post-intervención. Ambos regímenes aumentaron los riesgos de trombosis venosas y de litiasis vesicular. Entre las participantes de 65 o más años de edad, la terapia hormonal incrementó el riesgo de demencia probable, con los resultados de EEC con AMP más adversos que los de EEC sólo.  Las mujeres entre 50 y 54 años con síntomas vasomotores moderados a severos en la línea de base experimentaron reducciones de los síntomas con la TRH y, en general, las mujeres experimentaron menos alteraciones del sueño y dolor articular, a pesar de que la incidencia de artritis reumatoide no se redujo. En general, los resultados de los síntomas reportados por las propias pacientes con ambas intervenciones fueron mezclados y se observaron pocos beneficios de calidad de vida adicionales.

En este nuevo análisis se concluye que la TRH tiene un patrón complejo de riesgos y beneficios, aunque las hormonas utilizadas, EEC y AMP, no son actualmente la terapia estándar. Los hallazgos de la intervención y del seguimiento prolongado post-intervención de los 2 ensayos de WHI no apoyan el uso de TRH para la prevención de la enfermedad crónica, a pesar de ser apropiada para el manejo de síntomas en algunas mujeres. Por lo que, siguiendo con el manejo conceptual del pensamiento evolutivo de la TRH, a la luz del 2013, podríamos plantear:

  • No hay indicación del uso de TRH en la menopausia para el manejo o prevención de trastornos cognitivos.
  • No hay indicación para protección cardiovascular, a pesar de la hipótesis planteada de que el tratamiento hormonal de inicio temprano pudiera ser protector.
  • La TRH no es un tratamiento antienvejecimiento.
  • La TRH no es un tratamiento para control de sobrepeso.

Se necesitan nuevas investigaciones utilizando drogas con perfiles distintos para evaluar los efectos específicos de otras opciones y el estudio KEEPS (The Kronos Early Estrogen Prevention Study), nos dará mucha información al respecto.  La indicación actual  de la TRH es el control de síntomas, por corto tiempo, esto nos lleva a considerar que no debemos prescribir hormonas como un agente preventivo en mujeres menopáusicas.

  • Ginecólogo, MSc en Biología de la Reproducción Humana, Servicio de Ginecología del Hospital Universitario de Caracas y Clínica El Ávila, Caracas, Venezuela.
  1. Manson JE et al. Menopausal Hormone Therapy and health outcomes during the interventions and extended poststopping phases of the Women´s Health Initiative Randomized Trials. JAMA 2013:310(13):1353.
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