Estudio ATLAS: ¿un nuevo paradigma?

Paula Cortiñas Sardi, Jorge Sánchez-Lander

Atlas“Atlas, por su parte, soportaba los anchos cielos, manteniéndose de pie y apuntalando la carga con su cabeza y sus manos, al borde de la tierra… “

Karl Kerényi. Los Dioses de los Griegos. Monteávila editores, Caracas 1997.

English version:  Atlas trial v. english

 No es casualidad que en Diciembre de 2012, justo el año en que el tamoxifeno cumple 50 años, se publiquen los resultados de una paradigmática investigación acerca de las nuevas aplicaciones de esta droga. Se trata de un estudio multicéntrico y aleatorizado que reconoce los beneficios del uso de tamoxifeno por cinco años adicionales, diez años en total, en pacientes con cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos.  El estudio ATLAS (Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter), publicado en la prestigiosa revista The Lancet,  involucró una población de 12.894 pacientes con diagnóstico de cáncer de mama temprano que habían completado tratamiento con tamoxifeno por cinco años (1). Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente a continuar el tratamiento con tamoxifeno por cinco años más o a suspenderlo. Para el análisis de efectos secundarios se evaluaron todas las pacientes, mientras que para determinar el efecto sobre la recurrencia y mortalidad por cáncer de mama, sólo participaron aquellas con cáncer de mama con receptores de estrógeno (RE) positivos, para un total de 6.846 mujeres.  La inclusión de 1.248 mujeres con enfermedad RE negativos en  el estudio es un hecho resaltante; si bien, en este subgrupo no se analizó en términos de recurrencia y mortalidad, representó el 10% de cada brazo. Tomando en cuenta que para este subgrupo de pacientes no se planificó evaluar el eventual beneficio del tamoxifeno en la prevención de las recurrencias y en la mortalidad, por razones lógicas, consideramos que este grupo no ha debido ser incluido por resultar innecesario para el análisis y por tratarse de un potencial dilema ético.

En la evaluación final, a los 15 años, el 21,4% de las pacientes con tamoxifeno por diez años registraron una recaída frente al 25,1% de aquellas con terapia por sólo cinco años (RR: 0,85, p=0,002), para una reducción absoluta de 3,7%.  Además, un análisis detallado concluye que hay menos recurrencias en mujeres por debajo de 55 años, premenopáusicas con mastectomía total, que habían tomado tamoxifeno previamente por cinco años y con diagnóstico hecho hacía más de diez años al momento del reclutamiento.  Asimismo, las recurrencias locales fueron más frecuentes que las distantes y cuando se evaluaron las recaídas a distancia como primer evento , no se registró una diferencia significativa entre ambos brazos; por el contrario, cuando se estudiaron las recurrencias a distancia en cualquier momento, se registró una reducción de este riesgo a favor del brazo de tamoxifeno por 10 años, diferencia ésta estadísticamente significativa. El estado de los ganglios o el tamaño del tumor no influyeron en la predicción de las recurrencias.

La reducción absoluta de mortalidad por cáncer de mama fue de 2,8% a favor del grupo de pacientes que tomaron tamoxifeno por diez años, durante la evaluación a los 15 años de iniciar la terapia  (12,2% vs 15% ,RR: 0,79, p=0,01) .

También se analizaron los eventos (incidencia o mortalidad) distintos del cáncer de mama en todas las pacientes,  evidenciándose una mayor incidencia de embolismo pulmonar (EP) con un RR de 1,87 y de cáncer de endometrio (CE) con un RR de 1,74. Estos son los hechos.

En la discusión del artículo, los autores, realizan un ejercicio de extrapolación combinando los resultados del ATLAS con el Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), metaanálisis publicado en el 2011 (2),  que concluyó que el uso de tamoxifeno por cinco años en pacientes con receptores de estrógeno positivos, comparado con pacientes sin tamoxifeno, disminuye la recurrencia de cáncer de mama a la mitad los primeros cinco años y en un tercio durante los cinco años siguientes, no teniendo efecto en la segunda década después de iniciado el tratamiento, es decir, de los 10 a los 15 años. Por otra parte, la mortalidad se reduce en un tercio durante los primeros 15 años de iniciado el tratamiento por cinco años con tamoxifeno. Haciendo una comparación de los datos de EBCTCG con los obtenidos en el estudio ATLAS, la reducción del riesgo de recurrencia y de muerte por cáncer de mama en pacientes con diez años de tratamiento con tamoxifeno vs pacientes sin tratamiento con tamoxifeno, podría dar lugar a una eventual disminución de las recurrencias en la segunda década de un tercio y una disminución de la mortalidad cercana a la mitad. Debe quedar claro  que esta estimación es producto de un análisis hipotético, bien fundamentado, pero no es en sí un resultado directamente obtenido del ATLAS.

Una de las limitaciones del informe final del ATLAS  es la casi inexistente descripción de los efectos secundarios menores de la extensión de la terapia. Está claro que el uso de tamoxifeno está asociado a efectos secundarios graves como el CE y el TEP, pero también se relaciona con otros efectos que, si bien no son graves, deben ser considerados ya que afectan significativamente la calidad de vida y el apego al tratamiento, como son las oleadas de calor, insomnio, sequedad vaginal y trastornos menstruales en pacientes premenopáusicas, entre otros.

Tomando en cuenta la reducción discreta en la tasa de recurrencia y mortalidad y los efectos secundarios, ¿Quiénes serían candidatas a una extensión de tamoxifeno por cinco años más? Probablemente la respuesta dependerá, en primer lugar, de la tolerancia al tratamiento durante los primeros cinco años.   Una diferencia en la recurrencia de 3,7% y de 2,8% en la mortalidad entre tratamiento con tamoxifeno por cinco años comparada con diez años, no pareciera justificar someter a todas las pacientes a una terapia larga. Ahora,  ¿qué pacientes podrían ser seleccionadas para este tipo de terapia? Aquellas mujeres que se mantienen con función ovárica al culminar los cinco años de tratamiento con tamoxifeno, preferiblemente pacientes sin útero y sin patologías asociadas como diabetes, cardiopatías u otros factores de riesgo para EC o TEP, con buena tolerancia al tamoxifeno y sin deseos de fertilidad en los cinco años subsiguientes. Quizás el aspecto más resaltante en este subgrupo, y como está claramente especificado en los resultados, es que el beneficio más importante se obtiene durante la segunda década del diagnóstico, hecho que requiere un expectativa de vida de al menos diez años para disfrutar de este beneficio. Este grupo, por tener estas características, luce como el más idóneo. También se beneficiarían pacientes post-menopáusicas con contraindicación para recibir o para hacer el cambio a inhibidores de aromatasa (IA), como es el caso de la osteoporosis severa y/o  la intolerancia a los IA.  Dentro de este subgrupo, en las pacientes muy ancianas, es necesario estimar que el beneficio que se obtendría en la segunda década posterior al diagnóstico pudiera no registrarse en base a la expectativa de vida de la paciente.

Los resultados del estudio ATLAS si bien no cumplieron con las expectativas que se tenían, es indudable que han generado una opción interesante y beneficiosa en algunas pacientes.  La extensión del tratamiento con tamoxifeno  tiene sus limitaciones, que deben tomarse en cuenta, principalmente relacionadas con la tolerancia y el perfil de seguridad de la droga.    El tamoxifeno sigue mostrando una atractiva versatilidad y una sólida vigencia y, aun frente a los potentes y modernos IA, se mantiene campante, compartiendo con ellos, la primera línea de tratamiento adyuvante endocrino del cáncer de mama.

Paula Cortiñas Sardi, Inst. de Oncología Luis Razetti, Centro de Especilidades Salud Chacao y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela

Jorge Sánchez-Lander, Inst de Oncología Luis Razett y Clínica Santa Sofía, Caracas, Venezuela.

Referencias

1. Davies C et al. Long Term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS a randomised trial. The Lancet. Online December 5, 2012.

2. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. The Lancet 2011; 378 (9793):771-784.

Anuncios

, , , , , , ,

  1. Deja un comentario

Responder

Introduce tus datos o haz clic en un icono para iniciar sesión:

Logo de WordPress.com

Estás comentando usando tu cuenta de WordPress.com. Cerrar sesión / Cambiar )

Imagen de Twitter

Estás comentando usando tu cuenta de Twitter. Cerrar sesión / Cambiar )

Foto de Facebook

Estás comentando usando tu cuenta de Facebook. Cerrar sesión / Cambiar )

Google+ photo

Estás comentando usando tu cuenta de Google+. Cerrar sesión / Cambiar )

Conectando a %s

A %d blogueros les gusta esto: