Si hay un mapa, hay un camino

Jorge Sánchez-Lander *

“Contemplando el mapa, empiezo a ver un retrato de mí mismo. En el pergamino se muestra toda la diversidad  del mundo, lo mismo que esa diversidad se muestra dentro de mí…. El mapa y yo somos lo mismo”.

 James Cowan, El diario de un cartógrafo, Ed. Península, Barcelona,  1997.

El Proyecto Genoma Humano se encargó de descifrar el código genético, lo que significaba develar la información que el ADN guardaba secretamente en su doble hélice. Fue descubrir al mismo tiempo, para unos, parte del misterio de la creación y  para otros, la partitura de la evolución. Los genes, unidades estructurales de esa información, se abrían y se iniciaba el inmenso esfuerzo que significó traducir esa información, centrada especialmente en cómo se sintetizaba una determinada proteína. Como bien describe Murkherjee en el Emperador de todos los males: la proteína es un gen realizado, pero comprender una proteína no era suficiente, había que trazar el mapa y entender las señales derivadas de ese programa que permite que ella se sintetice de una forma única e invariable. El proyecto comienza su trabajo en 1990 inicialmente bajo la dirección de James Watson, quien junto a Francis Crick en 1953 publica, en la legendaria revista Nature,  el célebre trabajo sobre el descubrimiento de la estructura del ADN. El objetivo del proyecto fue descifrar qué nos querían decir los 30.000 pares de genes de nuestra estructura genética, para cuáles proteínas codificaban y cuál era la función específica  de las mismas. Cuando en abril de 1993, dos años antes de lo planeado  finaliza el proyecto, se tenían por fin las rutas que habrían de recorrerse en busca de las claves para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades hereditarias, degenerativas y neoplásicas.

 Gracias  a otro proyecto, The Cancer Genome Atlas, patrocinado por el National Cancer Institute,  se inicia un formidable  intento para penetrar en el programa genético del cáncer. Si se conocía el mapa de una célula normal, era posible identificar dónde estaba el defecto en la célula neoplásica. Si bien llegar a la lógica concepción de ver a la célula neoplásica como una célula que había sido normal y que había sufrido una mutación, no era de hecho nada nuevo;  entender dónde estaba el segmento alterado en la estructura genética era el primer gran paso. Pero las cosas no resultaron tan simples, para un mismo tipo de tumor se describieron decenas de mutaciones, con denominaciones parecidas a nombres de asteroides o de quásares. Entonces tocaba agrupar estas mutaciones, para así entender el lenguaje que llevaba a una expresión fenotípica única de la enfermedad hecho que nos permitía, no sólo saber el pronóstico, sino las eventuales formas de tratarla. El interesante, pero duro de leer, artículo Comprehensive molecular portraits of human breast cancer, publicado en Nature el 4 de octubre de 2012 (1), es  un breve informe que nos permite comprender que  los cuatro tipos genéticos de tumores malignos de la mama: Luminal A, Luminal B, HER2 y basal-like son verdaderamente muy distintos entre sí y a la vez dentro de cada uno de los tipos hay pequeñas diferencias que aun no se conocían con exactitud. El enorme esfuerzo de realizar el análisis genético de 510 tumores por medio de 5 tipos de ensayos, identificó 30.626 mutaciones en la célula maligna. El informe, luego de describir extensamente la metodología de trabajo, concluye con un resumen de cada uno de los tipos. En ellos se describen las distintas mutaciones y los objetivos farmacológicos (druggable targets). También se describen señales que pudieran constituir verdaderos biomarcadores para predecir la respuesta a una determinada terapia.

Uno de los aspectos más resaltantes de este informe es el descubrimiento de que el tipo basal-like de mama es genéticamente casi idéntico al carcinoma seroso papilar de ovario. Como bien se conocía antes de este informe, en pacientes con mutación BRCA 1, el 83% de los tumores de mama que se presentan son RE negativos y tras un análisis genético, una gran proporción de ellos serán del tipo basal-like. (2) Por su parte en estas mujeres, casi el 100% de los tumores de ovario que se observan, son carcinomas serosos papilares.

La lectura del informe nos permite sacar varias conclusiones de aplicabilidad clínica:

1)      Como bien se estimaba, el cáncer de mama, es una sola enfermedad con distintas formas de manifestarse, de comportarse y por ende de tratarse.

2)      Si bien aun no es posible, para la fecha,  reparar eficazmente una mutación, sí es posible  bloquear la acción o  la producción de una proteína errónea que ha sido codificada por un gen mutado, para diseñar una terapia individualizada gracias al desarrollo de fármacos tumor-específicos.

3)      También es posible comprender, a través del estudio genético del tumor, las misteriosas claves de la resistencia a fármacos antineoplásicos y a la terapia endocrina.

El conocimiento de los aspectos genéticos de un tumor y su cabal diferenciación, es probablemente la vía que nos llevará a tratar cada tumor de forma exacta. La “magic bullet” que formuló Paul Ehrlich a principios del siglo XX, ya parece haber encontrado algunas dianas adecuadas. La biopsia del ganglio centinela, la radioterapia conformada, la terapia endocrina y el uso de terapia antiangiogénica persiguen un tratamiento dirigido sólo y nada más que al tumor. Esto nos permite adelantar que concebir en las próximas décadas el tratamiento del cáncer bajo la premisa de “afectar un todo, para tratar una parte” será impensable. Golpear  letalmente sólo a la célula neoplásica y no a la célula sana, podrá alcanzarse únicamente logrando el objetivo más preciado de la oncología moderna: la precisión. Para esto habrá que,  no sólo conocer el mapa que afortunadamente empieza a dibujarse y nos muestra  que hay un camino, sino disponerse a recorrerlo.

* Instituto de Oncología Luis Razetti y Clínica Santa Sofìa, Caracas, Venezuela.

 Bibliografía:

 1) Comprehensive molecular portraits of human breast tumour .  The Cancer Genome Atlas Network.  Nature 2012; 490,61–70.

Bajar el artículo: Aspecto biomoleculares 2012 Atlas Genome Cancer.PDF

2) King MC y cols. JAMA 2001;286:2251-56.

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  1. #1 por main page el 3 de mayo de 2013 - 1:53 AM

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