Tamoxifeno: 50 años después…larga vida al rey

 Paula Cortiñas Sardi

Caracas, Venezuela.

“El tamoxifeno nació dentro de un mundo de indiferencia en los 60, cuando el foco de atención de la investigación era la anticoncepción. Creció en los 70, en un mundo donde la quimioterapia era la reina y las terapias hormonales no eran percibidas como terapia de primera línea en la búsqueda de la cura contra el cáncer”.

Craig Jordan.(1)

“… Era América, Isabella. Sé que no debo decir América, pero como son las dos de la mañana, puedo permitirme una premonición. Era América.”

José Ignacio Cabrujas. Acto Cultural. 1976.

English version: Tamoxifen 50 years later

“El patito feo” de Hans Christian Andersen, como todos seguramente recuerdan,  narra la historia de un joven y supuesto pato que era torpe y deslucido, comparado con sus hermanos. Al crecer, resultó que no era un pato, como se había pensado  sino un hermoso y vistoso cisne. ¿La causa?: el huevo que lo había albergado fue a parar por error al nido de una pata y empollado como un pato mas.  La historia del tamoxifeno ha sido similar, fue considerado inicialmente un fracaso como estrógeno para uso anticonceptivo, pero resultó inesperadamente toda una revelación como terapia hormonal del cáncer de mama.

El tamoxifeno es la droga más importante desarrollada en la historia del tratamiento del cáncer de mama.  El 13 de septiembre de 1962, hace hoy 50 años, se registró bajo el número ICI46479. Sintetizado por el biólogo Arthur Walpole y la químico Dora Richardson, en principio se diseñó para ser un potente estimulador estrogénico, pero tuvo el efecto contrario en muchos tejidos: era de hecho un antagonista estrogénico y fue considerada una droga totalmente  inútil. Sin embargo, a Walpole se le ocurrió que podía probarse en el cáncer de mama sensible a estrógeno y teniendo a la oncóloga Mary Cole como colaboradora en el Christie Hospital de Manchester, Reino Unido,  se inició la prueba con tamoxifeno en 46 mujeres con cáncer de mama metastásico en el verano de 1969; el resultado: en 10 pacientes (22%) la respuesta fue sorprendente con una reducción tangible del tumor y del volumen de las metástasis pulmonares, además asociado a una disminución del dolor óseo y de las adenopatías (ensayo ICI-46) . Es importante destacar que el tratamiento tenía una bajísima incidencia de efectos colaterales, comparado con la terapia endocrina estándar con andrógenos y progestágenos a altas dosis, muy usados para la época.

En 1973, Craig Jordan en Massachusetts, EEUU, demuestra que los tumores con receptores de estrógeno positivos eran los que respondían a este nuevo fármaco. Por primera vez en la historia del cáncer, una droga y su objetivo, la célula maligna, habían sido relacionadas basándose en una maravillosa lógica biomolecular. El tamoxifeno fue aprobado para el tratamiento de mujeres  menopáusicas con cáncer de mama metastásico en 1973 en el Reino Unido y en 1977 en EEUU.  La división ICI Pharmaceuticals recibió en 1978 el Premio de la Reina al logro tecnológico debido a que el tamoxifeno fue el primer antiestrógeno desarrollado para el tratamiento del cáncer de mama avanzado.

Walpole continuó la investigación de terapias contra el cáncer y sobre los mecanismos de acción que establecieron el concepto de que la terapia adyuvante a largo plazo podría beneficiar más a la paciente con cáncer de mama receptores de estrógeno positivos, que la terapia de corto plazo.  El estudio NATO (Nolvadex Adjuvant Trial Organisation), publicado en The Lancet en 1983, demostró que el tamoxifeno usado por dos años mejoraba la supervivencia y también reducía la incidencia de cáncer de mama contralateral.  Además, la acción antitumoral a largo plazo más interesante   persistía por más de 5 años después de suspender el tratamiento.  En 1998 el meta-análisis de EBCTCG provee evidencia indirecta de que sería más beneficioso el uso del tamoxifeno por 5 años que por periodos más cortos. Además, otros estudios no han demostrado, hasta la fecha, un beneficio adicional del uso de tamoxifeno por más de 5 años. Es a partir de entonces cuando se establece el tiempo de tratamiento con esta droga.

Los estudios realizados posteriormente en mujeres con cáncer de mama temprano indicaron que el tamoxifeno tiene un beneficio incuestionable en la disminución del riesgo de recurrencia y muerte en las mujeres con cáncer de mama receptores de estrógeno positivos, sin importar la edad, la menopausia y el estatus ganglionar.

Ahora, si el tamoxifeno disminuía la incidencia de cáncer de mama contralateral, ¿evitaría el desarrollo de cáncer de mama en pacientes sanas? En los años 80, cuando el uso del tamoxifeno se había extendido, Trevor Powles en el Hospital Royal Marsden de Londres, inicia un estudio piloto, aleatorizado con tamoxifeno vs placebo en pacientes sanas con alto riesgo de cáncer de mama, basado en los hallazgos de la reducida incidencia del cáncer de mama contralateral y la prevención del cáncer de mama en ratas con el uso de tamoxifeno.  En forma paralela, Craig Jordan, en la Universidad de Wisconsin, realizó investigaciones sobre las acciones específicas del tamoxifeno, que demostraron la acción estrogénica en algunos tejidos y antiestrogénica en otros, con lo que se determina que el tamoxifeno es un modulador selectivo de los receptores de estrógeno (SERM).  En 1998 el NSABP (3) completó el primer ensayo clínico prospectivo aleatorizado que demostró que el uso de tamoxifeno en pacientes con alto riesgo disminuía en 49% la incidencia de cáncer de mama invasor. El ensayo fue interrumpido por el comité de ética al evidenciar la indiscutible ventaja de las pacientes que tomaban este medicamento sobre el grupo placebo. Sin embargo, el estudio de Mardsen y un estudio italiano, no mostraron una ventaja tan clara, posiblemente debido a las características de las pacientes incluidas. A partir de este momento, se generaliza el uso de tamoxifeno en pacientes sanas con alto riesgo, para la prevención del cáncer de mama receptor de estrógeno positivo.

Si bien el tamoxifeno ha sido una droga bien tolerada, no está exenta de efectos secundarios, entre ellos, el desarrollo de cáncer de endometrio como el más temido con una elevación del  riesgo calculado en 2,53, con respecto al grupo placebo (3). Se han hecho varios estudios al respecto y la conclusión ha sido que “los beneficios del tamoxifeno salvando vidas exceden de forma contundente la incidencia de cáncer endometrial”, además, cuando se presenta este efecto adverso la mayoría de las veces se asocia con tumores de bajo grado y con estadios tempranos.

Un meta-análisis actualizado, publicado por EBCTCG en The Lancet en 2011 (4), reivindica los beneficios del tamoxifeno en pacientes con cáncer de mama con receptores positivos,  gracias a que reduciría la recurrencia de cáncer de mama hasta por 15 años, independientemente del tipo de quimioterapia utilizada.

El éxito del tamoxifeno como droga pionera, salvando muchas vidas de pacientes con cáncer de mama o con riesgo de desarrollarlo, ha abierto las puertas al desarrollo de nuevas terapias endocrinas, como son los potentes inhibidores de la aromatasa y el fulvestrant. La acción sobre los receptores hormonales sigue siendo la concepción fundamental en la enfermedad receptor de estrógeno positiva. Hoy en día,  ya se ha identificado la forma cómo a la larga se produce la temida resistencia del receptor hormonal a la acción farmacológica y se cuenta, desde la aprobación del everolimus,  con una forma de revertirla en el caso de mujeres con enfermedad metastásica.

 El tamoxifeno, más que un fármaco altamente eficaz, simboliza un modelo exitoso que ha mostrado el camino a los nuevos componentes. Esta droga ha pasado la prueba del tiempo y sigue siendo indiscutiblemente de gran utilidad en el manejo de esta neoplasia. Hoy hemos querido dedicarle este espacio, en su aniversario, y de esta forma recordar a los creadores de esta maravillosa droga que hace 50 años era sólo un rotundo fracaso, una especie de patito feo.

Referencias:
1. Jordan Craig. Tamoxifen: a personal retrospective. The Lancet Oncology 2000;1:43-49.

2. Clemons M et al. Tamoxifen (“Nolvadex”): a review.  Cancer Treatment Reviews 2002;28:165-180.

3. Fisher B et al. Journal of the National Cancer Institute 1998;90:1371-1388.

4. Early Breast Cancer Trialists` Collaborative Group (EBCTCG). The Lancet 2011;378 (9793):771-784.

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  1. #1 por Katiuska Rios el 23 de septiembre de 2012 - 12:55 PM

    En mi muy modesta opinión , creo es un muy buen y ameno artículo de revisión que nos resume, para quienes no somos unos expertos en la materia, la historia, aplicación y beneficios de esta droga. Gracias!

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